胸腺類癌致異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征手術(shù)復(fù)發(fā)后經(jīng)米非司酮治療緩解一例

闞成霞 曲俊生 侯寧寧 惠宗光 孫曉東

患者，女，55歲，工人，因“乏力2個(gè)月，加重1天”于2016年3月13日就診于我科?；颊?個(gè)月前出現(xiàn)乏力，無(wú)頭暈、胸悶、多尿、口干、多飲，外院查血鉀<2.00 mmol/L(3.50～5.30 mmol/L，括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍,以下相同)，診斷為“低鉀血癥”，經(jīng)補(bǔ)鉀對(duì)癥處理后乏力減輕。1天前，患者再次出現(xiàn)四肢乏力，于我院查血鉀2.09 mmol/L(3.50～5.50 mmol/L)，以“低鉀血癥原因待查”收住院。自發(fā)病以來(lái)，患者飲食、睡眠可，大小便無(wú)明顯異常，近2個(gè)月體重較前增加5 kg。既往史：高血壓病2年，血壓最高達(dá)180/110 mmHg，規(guī)律服用卡托普利、硝苯地平緩釋片治療，血壓控制在140/90 mmHg，無(wú)重金屬、四環(huán)素接觸史，無(wú)長(zhǎng)期服用棉籽油史，無(wú)外源性激素使用史，無(wú)類似低鉀血癥家族史。體格檢查：T 36.4 ℃，P 95次/分，R 17次/分，Bp 174/121 mmHg，BMI 27.2 kg/m2。發(fā)育正常，滿月臉，心率95次/分，律齊，雙下肢凹陷性水腫，其余體格檢查未見異常。輔助檢查：2016年3月13日血鉀 2.09 mmol/L，血鈉152.0 mmol/L(137.0～147.0 mmol/L)，氯96.3 mmol/L(99.0～110.0 mmol/L)，血皮質(zhì)醇>1 750 nmol/L(171～576 nmol/L)。2016年3月14日血鉀2.18 mmol/L，血鈉148.7 mmol/L，HCO3-37.9 mmol/L(20.5～28.5 mmol/L)?？崭寡?.86 mmol/L(3.90～6.10 mmol/L)。血皮質(zhì)醇節(jié)律：2 578.0 nmol/L(0 am，55.0～138.0 nmol/L)，2 964.0 nmol/L(8 am,171.0～576.0 nmol/L)，>1 750.0 nmol/L(4 pm，55.0～248.0 nmol/L)；促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH，8 am)：368.2 pg/ml(7.2～63.3 pg/ml)。臥位血清腎素活性、血漿醛固酮及醛固酮腎素比值均正常。睪酮3.65 μg/L(0.06～0.82 μg/L)。2016年3月15日兩次復(fù)查血鉀分別為2.21 mmol/L和3.50 mmol/L，血鈉分別為147 mmol/L和150 mmol/L。垂體增強(qiáng)MRI檢查示：垂體左下方局部隆起，形成0.3 cm×0.3 cm不規(guī)則腫塊影，垂體柄向左輕度偏移，靜脈注射二乙烯三胺五乙酸(Gd-DTPA)20 ml后垂體左下方腫塊影呈輕度不均勻強(qiáng)化影，垂體柄明顯強(qiáng)化，符合垂體微腺瘤表現(xiàn)。2016年3月16日兩次復(fù)查血鉀分別為2.31 mmol/L和3.55 mmol/L，血鈉均為148.0 mmol/L。同步24 h尿鉀126.8 mmol(25.0～100.0 mmol)，24h尿鈉604 mmol(130～260 mmol)，24 h尿氯625.5 mmol(280.0～420.0 mmol)。尿游離皮質(zhì)醇：57 945 nmol/L(100～379 nmol/L)。雙肺CT平掃檢查示：主動(dòng)脈弓旁占位，雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)。2016年3月17日兩次復(fù)查血鉀分別為2.80 mmol/L和3.43 mmol/L，血鈉分別為144 mmol/L和147 mmol/L。腫瘤標(biāo)志物：細(xì)胞角蛋白19片段6.2 ng/ml(0～3.3 ng/ml)，糖類抗原199 60.8 U/ml (0～27.0 U/ml)，鐵蛋白368.8 ng/ml(13.0～150.0 ng/ml)。胸腹部CT平掃+增強(qiáng)檢查示：主動(dòng)脈弓旁腫瘤，考慮胸腺瘤可能性大，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，肝內(nèi)多發(fā)小囊腫，雙側(cè)腎上腺增生。2016年3月18日～28日血鉀為2.48～3.01 mmol/L。2016年3月29日病理診斷：(胸腺周圍)脂肪組織未見腫瘤成分。免疫組化結(jié)果：ACTH+，CD117+，CgA+，Syn+，CD56+，TTF-1部分+，CK7-，CD5-，P63-，CK5/6+，Ki67陽(yáng)性細(xì)胞占2%，CD34血管+，血管內(nèi)見癌栓。初步診斷：1.異位ACTH綜合征(EAS)原因待查；2.繼發(fā)性高血壓病；3.繼發(fā)性糖尿病。給予降糖、降壓、糾正電解質(zhì)紊亂治療，每日補(bǔ)鉀12～18 g，血鉀波動(dòng)于2.09～3.55 mmol/L。2016年3月28日于我院行縱隔胸腺腫瘤切除術(shù)，術(shù)后免疫組化結(jié)果證實(shí)為胸腺類癌，EAS。術(shù)后第2天復(fù)查血鉀及ACTH均正常，血皮質(zhì)醇844.4 nmol/L，處于正常水平，但較前明顯減低，為滿足機(jī)體代謝需要，預(yù)防腎上腺危象，給予靜脈滴注氫化可的松維持治療。2016年4月10日患者出院，出院后應(yīng)用氯化鉀、依那普利治療，門診定期復(fù)查結(jié)果見表1?；颊哂?017年11月4日再次因“乏力1年余，加重2天”就診于我科。體格檢查：T 36.6 ℃，P 92次/分，R 17次/分，Bp 174/113 mmHg，BMI 23.2 kg/m2。發(fā)育正常，滿月臉，左側(cè)胸部第4肋間腋下可見長(zhǎng)約8 cm手術(shù)瘢痕。心率92次/分，律齊，其余體格檢查未見異常。輔助檢查：2017年11月4日多次復(fù)查血鉀為2.10～4.40 mmol/L，血鈉為150.0 mmol/L左右，HCO3-30.0～36.0 mmo/L；空腹血糖9.78 mmol/L；睪酮2.34 μg/L。2017年11月6日多次復(fù)查血鉀為2.30～2.70 mmol/L，血鈉為146.0～152.0 mmol/L。血皮質(zhì)醇節(jié)律：>1 750.0 nmol/L(0 am)，2 419.0 nmol/L(8 am)，2 190.3 nmol/L(4 pm)；ACTH節(jié)律：276.7 pg/ml(0 am，5.0～20.0 pg/ml)，377.5 pg/ml(8 am)，333.3 pg/ml(4 pm，5.0～40.0 pg/ml)。垂體MRI檢查示：垂體左下方結(jié)節(jié)性病變，較前輕度縮小，符合垂體微腺瘤表現(xiàn)。腎上腺CT檢查示：雙側(cè)腎上腺改變，考慮腎上腺增生。2017年11月7日經(jīng)典大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)示：試驗(yàn)前后血皮質(zhì)醇分別為2 419.0 nmol/L和326.8 nmo/L，ACTH分別為377.5 pg/ml和469.4 pg/ml。胸腹部CT檢查示：1.雙肺結(jié)節(jié)較前略增大，數(shù)量增多，縱隔內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)較前變化不大；2.肝臟多發(fā)低密度灶，符合多發(fā)囊腫表現(xiàn)；3.雙側(cè)腎上腺增生。2017年11月10日全身正電子發(fā)射斷層顯像(PET)/CT檢查示：1.胸腺類癌術(shù)后改變；2.雙側(cè)腎上腺增粗并高代謝，考慮腎上腺轉(zhuǎn)移；3.雙肺多發(fā)略高代謝小結(jié)節(jié)，考慮肺轉(zhuǎn)移；4.左側(cè)頸部多發(fā)略高代謝腫大淋巴結(jié)，考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大；5.左鎖骨上淋巴結(jié)鈣化，右肺纖維灶，肝臟多發(fā)囊腫，左腎結(jié)石，椎體骨質(zhì)增生。2017年11月11日～22日血鉀波動(dòng)于2.60～3.62 mmol/L。患者入院后血鉀極低，給予外周靜脈及口服補(bǔ)鉀后，多次復(fù)查血鉀仍偏低，同時(shí)患者存在高鈉血癥，外周靜脈大量補(bǔ)充液體存在危險(xiǎn)，遂予中心靜脈置管補(bǔ)鉀治療，每日補(bǔ)鉀15～18 g，但血鉀糾正困難。結(jié)合患者全身PET/CT結(jié)果，考慮患者病情復(fù)發(fā)，類癌轉(zhuǎn)移可能性大?；颊叽嬖诟咂べ|(zhì)醇血癥，表現(xiàn)為高血壓、高血糖、低鉀血癥，屬于感染高風(fēng)險(xiǎn)人群，且拒絕行腎上腺次全切除，于2017年11月26日開始應(yīng)用米非司酮25 mg每日2次口服治療。11月28日調(diào)整米非司酮?jiǎng)┝繛?50 mg每日2次，口服氯化鉀12 g每日1次。12月6日患者復(fù)查血鉀4.20 mmol/L，乏力較前明顯減輕，遂予以出院，出院繼續(xù)予米非司酮150 mg每日2次、氯化鉀12 g每日1次口服治療，門診定期復(fù)查結(jié)果見表2。

表1 患者第1次出院后門診復(fù)查結(jié)果

表2 患者第2次出院后門診復(fù)查結(jié)果

討 論

EAS是由于非垂體腫瘤分泌過(guò)多ACTH，刺激雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生，使皮質(zhì)醇分泌增多，臨床上可出現(xiàn)向心性肥胖、高血壓、糖代謝異常、低鉀血癥和骨質(zhì)疏松等一系列癥狀。EAS發(fā)病率低，約占庫(kù)欣綜合征(CS)的5%～10%。大多數(shù)EAS由惡性腫瘤引起，包括小細(xì)胞肺癌、胸腺類癌、胰島細(xì)胞腫瘤、甲狀腺髓樣癌和支氣管腺瘤[1]，其中胸腺類癌約占病因的20%。與庫(kù)欣病(CD)相比，EAS通常與快速進(jìn)展的臨床特征相關(guān)，包括更嚴(yán)重的低鉀血癥、更高的ACTH和皮質(zhì)醇水平。Miao等[2]回顧88例EAS和262例CD患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，88例EAS患者中，38例(43.2%)為肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，54例(33%)為胸腺/縱隔腫瘤，EAS和CD患者血鉀、ACTH和血皮質(zhì)醇平均水平分別為2.80 mmol/L比3.86 mmol/L(正常參考值范圍3.50～5.50 mmol/L)、161.0 pg/ml比63.2 pg/ml(正常值<46.0 pg/ml)，38.75 μg/dl比26.80 μg/dl(4.00 μg/dl<正常值<22.00 μg/dl)。

EAS主要表現(xiàn)為全身無(wú)力、滿月臉、多血質(zhì)面容，血清皮質(zhì)醇和ACTH水平升高，正常生理節(jié)律消失，高皮質(zhì)醇血癥可引起電解質(zhì)紊亂，干擾葡萄糖代謝。實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)通常不被抑制，CT和MRI是發(fā)現(xiàn)異位ACTH腫瘤及決定可否手術(shù)治療的關(guān)鍵。臨床中，CD與EAS可有重疊，EAS檢查可發(fā)現(xiàn)無(wú)功能垂體微腺瘤[3]，因此，即使垂體MRI發(fā)現(xiàn)垂體微腺瘤，大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)及其他部位的影像學(xué)檢查也必不可少。本例患者首次以全身乏力、雙下肢水腫入院，既往有高血壓病史，檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)血鉀極度降低，血糖升高，血皮質(zhì)醇和ACTH水平異常升高，正常生理節(jié)律消失，考慮CS可能性大。給予補(bǔ)鉀治療后血鉀升高不明顯，患者病情不穩(wěn)定，大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)存在極大風(fēng)險(xiǎn)，因此行垂體增強(qiáng)MRI，發(fā)現(xiàn)垂體左下方微腺瘤?；颊逜CTH異常升高，為排除EAS，完善胸腹部CT檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胸腺腫瘤，遂轉(zhuǎn)入外科行手術(shù)治療，免疫組化結(jié)果提示胸腺類癌。一般認(rèn)為類癌屬低度惡性腫瘤，但胸腺類癌較特殊，手術(shù)后約半數(shù)患者發(fā)生轉(zhuǎn)移[4]。根治性手術(shù)是治療早期EAS的主要方式，若能確定異位腫瘤的位置，手術(shù)預(yù)后良好，然而，即使在完全切除腫瘤的情況下，局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均較常見。對(duì)于腫瘤定位不明確、無(wú)手術(shù)時(shí)機(jī)者，可考慮藥物、放化療或雙側(cè)腎上腺次全切除術(shù)[5]。

本例患者出院1年半后再次出現(xiàn)全身乏力，雙下肢水腫，查血鉀水平較低，ACTH及血皮質(zhì)醇水平較高，行PCT/CT檢查提示胸腺類癌多部位轉(zhuǎn)移，大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)被抑制，查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，有20% EAS患者可出現(xiàn)大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)被抑制[6]。回顧此例患者，首次住院時(shí)胸部CT檢查提示雙肺小結(jié)節(jié)，雖然術(shù)后ACTH較前下降，但未降至正常，因此我們考慮第2次復(fù)發(fā)原因如下：患者首次住院未行PEC/CT檢查，未完全查明病灶來(lái)源；患者首次住院免疫組化提示血管內(nèi)見癌栓，不排除EAS病灶轉(zhuǎn)移可能。根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道，ACTH轉(zhuǎn)移瘤可行雙側(cè)腎上腺次全切除或藥物治療[7]。Wannachalee等[8]發(fā)現(xiàn)EAS患者應(yīng)用米非司酮治療2年以上的生存率與雙側(cè)腎上腺切除術(shù)患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本例患者拒絕手術(shù)治療，遂予米非司酮25 mg每日2次起始治療，過(guò)程中無(wú)皮疹、頭痛、惡心等不良反應(yīng)，血鉀維持在正常低限水平，逐漸增加米非司酮?jiǎng)┝恐?50 mg每日2次，聯(lián)合口服氯化鉀治療，多次復(fù)查血鉀均位于正常范圍。米非司酮為糖尿病激素受體拮抗劑，對(duì)于異位ACTH腫瘤分泌的皮質(zhì)醇具有抑制作用，該藥于2012年2月獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于CS，《中國(guó)庫(kù)欣病診治專家共識(shí)(2015)》也推薦其可應(yīng)用于CS患者[9]。但因米非司酮獲取途徑困難且價(jià)格昂貴，因此治療EAS的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。袁佳等[10]通過(guò)回顧3例病灶未明或無(wú)法耐受手術(shù)的EAS患者，應(yīng)用米非司酮后可明顯改善高皮質(zhì)醇血癥所致臨床癥狀，且無(wú)低血鉀發(fā)生。同樣，既往回顧性研究結(jié)果顯示，使用米非司酮治療的20例CS患者中，15例得到緩解(米非司酮?jiǎng)┝繛?00～800 mg/d)[11]。因米非司酮屬于糖尿病激素受體拮抗劑，主要作用機(jī)制是抑制過(guò)高的皮質(zhì)醇發(fā)揮作用，因此，血皮質(zhì)醇水平在這部分患者中不作為評(píng)價(jià)預(yù)后指標(biāo)。本例患者應(yīng)用米非司酮后未見明顯不良反應(yīng)，血鉀位于正常范圍，提示治療有效。

米托坦是另一種抑制多種膽固醇合成酶而發(fā)揮作用的藥物。米托坦半衰期長(zhǎng)，作用緩慢，在體內(nèi)維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)1年之久，主要不良反應(yīng)呈現(xiàn)劑量依賴性，大劑量應(yīng)用可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、眩暈、共濟(jì)失調(diào)等。

EAS由分泌ATCH的垂體外腫瘤引起，臨床表現(xiàn)多樣化，早期需結(jié)合影像學(xué)檢查明確病灶來(lái)源，原發(fā)腫瘤切除可取得良好治療效果。對(duì)于病情復(fù)發(fā)或不愿行雙側(cè)腎上腺切除的患者可通過(guò)藥物控制高皮質(zhì)醇血癥，減少并發(fā)癥，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命。EAS的預(yù)后主要取決于病理類型及是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，顯性腫瘤因其惡性程度高、生長(zhǎng)速度快、易早期轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，對(duì)于此類患者應(yīng)及早交代病情，囑定期復(fù)查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情變化。

回顧本例患者，首次住院血皮質(zhì)醇和ACTH異常升高，結(jié)合胸腹部CT檢查結(jié)果，高度懷疑胸腺類癌，行腫瘤切除術(shù)1年半后病情復(fù)發(fā)，追溯患者病史，首次住院胸部CT檢查提示肺結(jié)節(jié)，未行PET/CT檢查，不排除原發(fā)病灶轉(zhuǎn)移，提示臨床醫(yī)師在接診此類患者時(shí)應(yīng)完善相關(guān)輔助檢查，正確的診斷對(duì)于患者治療方案的選擇及預(yù)后至關(guān)重要。