依達拉奉右莰醇聯(lián)合溶栓治療對急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能保護作用及機制研究

陳小妮，譚會會，陳蕊

西安市第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710021

急性缺血性腦卒中是神經(jīng)內(nèi)科中比較為常見的疾病，其可直接損傷腦組織和神經(jīng)功能，給患者的生活質(zhì)量以及生命安全等均帶來嚴重的威脅[1-2]。目前對于急性缺血性腦卒中患者最有效的治療方式是溶栓治療，其能夠早期促進血管再通、促進神經(jīng)功能恢復(fù)[3]，而溶栓治療后的神經(jīng)保護治療也占據(jù)著重要地位。依達拉奉是急性缺血性腦卒中患者溶栓后的常用藥物，具有清除自由基、保護腦卒中等作用，但總體的療效尚有待提升[4]。依達拉奉右莰醇是我國新上市的Ⅰ類創(chuàng)新藥物，主要成分不僅包括依達拉奉，還添加了右莰醇結(jié)構(gòu)。有研究認為，與單方面的依達拉奉相比，依達拉奉右莰醇的神經(jīng)保護作用更加明顯，有著較好的臨床應(yīng)用前景[5]。本研究旨在觀察依達拉奉右莰醇聯(lián)合溶栓治療急性缺血性腦卒中的效果，并分析其神經(jīng)保護的作用機制。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年12月至2022年1月西安市第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的90 例急性缺血性腦卒中患者作為研究對象。納入標準：(1)通過頭顱CT、MRI 等影像學(xué)手段檢查確診為缺血性腦卒中[6]；(2)發(fā)病至入院時間＜6 h，具有溶栓治療適應(yīng)證；(3)初次接受治療；(4)年齡18～75歲。排除標準：(1)血液系統(tǒng)功能異常、凝血功能障礙等，或有出血傾向；(2)同時合并其余血管類疾?。?3)因外傷等因素所致的腦卒中；(4)伴有其余重要組織器官功能障礙者；(5)既往接受過顱腦手術(shù)者；(6)合并全身感染者；(7)伴有惡性腫瘤者；(8)對研究藥物有已知過敏史；(9)處于妊娠期、哺乳期者；(10)精神功能異常者；(11)有溶栓禁忌證者。按隨機數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組，每組45例。兩組患者的一般資料情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者及家屬均知情并簽署同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[,n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[,n(%)]

1.2 治療方法 兩組患者入院后進行常規(guī)治療，包括營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、控制血糖血壓等；使用阿替普酶(廠家：德國勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，國藥準字S20110052)進行靜脈溶栓，使用劑量0.9 mg/kg。對照組患者在溶栓治療后，使用依達拉奉注射液(規(guī)格30 mg，廠家：南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20050280)治療，靜脈滴注，30 mg/次，2次/d。觀察組患者在溶栓治療后使用依達拉奉右莰醇注射用濃溶液(規(guī)格5 mL：10 mg：2.5 mg，廠家：南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20200007)治療，靜脈滴注，30 mg/次，2次/d。兩組患者均連續(xù)治療兩周。

1.3 觀察指標與評價方法 (1)臨床療效：治療兩周后比較兩組患者臨床療效。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分[7]的變化評價，NIHSS評分改善率=(治療后NIHSS 評分-治療前NIHSS 評分)/治療前NIHSS評分×100%。治愈：NIHSS評分的改善率≥90%，顯效：NIHSS 評分的改善率≥45%且＜90%；有效：NIHSS 評分的改善率≥18%且＜45%；無效：NIHSS評分的改善率不足18%，或增加；總有效率=治愈+顯效+有效。(2)NIHSS評分、巴氏量表(Barthel指數(shù))：比較兩組患者治療前及治療兩周后NIHSS 評分、Barthel指數(shù)。其中NIHSS 評分評估患者的神經(jīng)功能，滿分42 分，結(jié)果越高則表示神經(jīng)功能越差。Barthel指數(shù)主要評價患者的日常生活能力，滿分100分，結(jié)果越高則表示效果越好[8]。(3)氧化應(yīng)激、炎癥因子：采集兩組患者治療前及治療兩周后空腹靜脈血共計7 mL，常規(guī)離心處理(轉(zhuǎn)速3 000 r/min，時間10 min)，提取血清備檢；氧化應(yīng)激檢測指標為：谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)(比色法)、超氧化物歧化酶(SOD)(比色法)、丙二醛(MDA)(黃嘌呤氧化法)，試劑盒均由上海一研生物科技有限公司提供；炎癥因子檢測指標為：腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)，均使用酶聯(lián)免疫法(南京建成生物工程研究所)測定。(4)不良反應(yīng)：比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS26.0 軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標準差()表示，組間比較采用t 檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的臨床治療總有效率為91.11%，明顯高于對照組的73.33%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.865，P=0.027＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups(n)

2.2 兩組患者治療前后的NIHSS 評分、Barthel指數(shù)比較 治療前，兩組患者的NIHSS 評分、Barthel指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。與治療前比較，兩組患者治療后的NIHSS 評分均降低、Barthel 指數(shù)顯著升高，且觀察組患者的NIHSS評分明顯低于對照，Barthel 指數(shù)明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的NIHSS評分、Barthel指數(shù)比較(，分)Table 3 Comparison of NIHSS score and Barthel index before and after treatment between the two groups(,points)

表3 兩組患者治療前后的NIHSS評分、Barthel指數(shù)比較(，分)Table 3 Comparison of NIHSS score and Barthel index before and after treatment between the two groups(,points)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with the value in the same group before treatment,aP＜0.05.

2.3 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激指標比較 治療前，兩組患者的GSH-Px、SOD比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，兩組患者的GSH-Px、SOD 較治療前均升高，MDA均降低，且觀察組患者治療后的GSH-Px、SOD 明顯高于對照組，MDA 明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激指標比較()Table 4 Comparison of oxidative stress indexes before and after treatment between the two groups()

表4 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激指標比較()Table 4 Comparison of oxidative stress indexes before and after treatment between the two groups()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with the value in the same group before treatment,aP＜0.05.

2.4 兩組患者治療前后的炎癥因子指標比較 治療前，兩組患者的TNF-α、IL-1β水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，兩組患者的TNF-α、IL-1β較治療前均明顯降低，且觀察組患者治療后的TNF-α、IL-1β明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的炎癥因子指標比較()Table 5 Comparison of inflammatory factor indexes before and after treatment between the two groups()

表5 兩組患者治療前后的炎癥因子指標比較()Table 5 Comparison of inflammatory factor indexes before and after treatment between the two groups()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with the value in the same group before treatment,aP＜0.05.

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較 治療期間，兩組患者均無明顯不良反應(yīng)出現(xiàn)。

3 討論

急性缺血性腦卒中近年來在臨床上的發(fā)病率也越來越高，如何有效的救治患者已成為全球醫(yī)學(xué)界的重點難題。在有效的時間窗內(nèi)開展靜脈溶栓是急性缺血性腦卒中的重要治療方案，能有效改善患者神經(jīng)功能、提高預(yù)后[9-10]。

目前較多研究認為，氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥因子大量釋放是急性缺血性腦卒中患者病情進展的重要環(huán)節(jié)，與患者的預(yù)后密切相關(guān)[11-12]。然而溶栓治療具有一定的刺激性，會加重機體的氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥程度，不利于病情的早期恢復(fù)。在氧化應(yīng)激指標中，GSH-Px 主要分泌來自于線粒體、細胞質(zhì)，有著強大的清除自由基效果；SOD是自由基清除過程中的抗氧化活性酶；MDA 則是一種機體脂質(zhì)過氧化反應(yīng)過程中的產(chǎn)物。炎癥因子中，TNF-α對巨噬細胞可產(chǎn)生激活作用，從而加劇機體炎癥反應(yīng)程度；在急性缺血性腦卒中腦組織損傷后，IL-1β可加重組織炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。因此，積極緩解急性缺血性腦卒中患者溶栓治療后的氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)顯得十分重要。

依達拉奉屬于一類自由基清除劑，對羥自由基、過氧亞硝酸根離子、一氧化氮自由基等物質(zhì)均能產(chǎn)生清除作用，可緩解氧化應(yīng)激損傷，保護患者的神經(jīng)功能[13]。但依達拉奉的抗炎效果稍有不足。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進步，依達拉奉右莰醇的研發(fā)也為急性缺血性腦卒中患者的治療提供了新思路，該藥物主要成分包括依達拉奉、右莰醇，配比組成4∶1，不僅具有依達拉奉的自由基清除效果，還添加了右莰醇的抗炎效果。有試驗在急性前循環(huán)腦梗死血管開通良好的患者中分別使用依達拉奉、依達拉奉右莰醇治療，結(jié)果顯示依達拉奉右莰醇的療效更好，其機制和氧自由基清除效果更優(yōu)異相關(guān)[14]。也有報道發(fā)現(xiàn)，依達拉奉右莰醇在治療腦梗死合并糖尿病患者中的效果明顯，主要作用和改善腦組織血流動力學(xué)、緩解氧化應(yīng)激程度、降低炎癥因子等相關(guān)[15]。

本研究結(jié)果顯示，使用依達拉奉右莰醇治療的患者血清GSH-Px、SOD、MDA、TNF-α、IL-1β的改善程度更明顯，且NIHSS評分結(jié)果更低、Barthel指數(shù)更高，臨床療效總有效率也高于使用依達拉奉的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。經(jīng)分析，依達拉奉右莰醇有著強效的自由基清除效果，可抑制神經(jīng)細胞、血管內(nèi)皮細胞等中的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)程度，能緩解氧化應(yīng)激對相關(guān)組織細胞的刺激，從而減輕腦損傷。右莰醇作為一種雙環(huán)單萜類物質(zhì)，對炎癥因子例如白細胞介素(IL)等具有抑制作用，有助于緩解腦組織的炎癥反應(yīng)，同時其能夠激活γ-氨基丁酸A型受體，對血-腦脊液屏障產(chǎn)生保護作用，幫助患者神經(jīng)功能的早期恢復(fù)。有動物研究也顯示，依達拉奉右莰醇可對核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)信號通路具有抑制作用，可降低下游炎癥因子TNF-α、IL-1β的表達，保護血腦屏障，修復(fù)神經(jīng)元損傷[16]。依達拉奉右莰醇的兩種有效成分通過多靶點的作用機制，相互協(xié)同、相互促進，進一步阻礙氧自由基、炎癥因子之間的相互結(jié)合，提高對腦組織的保護效果，積極促進神經(jīng)功能恢復(fù)，提高療效。此外，在不良反應(yīng)方面，依達拉奉右莰醇的不良反應(yīng)也未明顯增加，顯示出較好的應(yīng)用安全性。然而本研究也有不足，例如未從血管內(nèi)皮因子、神經(jīng)血管因子等方面分析依達拉奉右莰醇的作用機制等，且礙于時間影響，未能觀察對患者更遠期生活質(zhì)量、神經(jīng)功能的影響，今后將持續(xù)性地開展更高質(zhì)量的研究。

綜上所述，依達拉奉右莰醇聯(lián)合溶栓治療急性缺血性腦卒中患者的效果顯著，其可有效促進患者神經(jīng)功能恢復(fù)，其機制可能與緩解氧化應(yīng)激損傷、抑制炎癥反應(yīng)等相關(guān)。