孕產(chǎn)婦感染新型冠狀病毒Omicron變異株的研究進展

梁結(jié)明,劉國成

(1.廣州醫(yī)科大學(xué),廣州 510000;2.廣東省婦幼保健院產(chǎn)科,廣州 510000)

Omicron最早于2021年11月9日在非洲南部的博茨瓦特檢出,11月24日上報給世界衛(wèi)生組織。Omicron具有極強的傳播性,發(fā)現(xiàn)后迅速蔓延至世界多個國家,感染病例急劇增加,開啟COVID-19大流行的新篇章。2022年1月19日,Omicron代替Delta變異株成為SARS-CoV-2的主要流行株。Omicron的分支異常多,造成過主流行的變異株包括BA.1、BA.2、BA.5系列和BQ.1、重組體XXB等。目前,我國本土病例中XXB系列變異株仍維持極低水平,但未形成傳播優(yōu)勢。孕產(chǎn)婦是COVID-19疫情下的高危人群,妊娠期間機體處于特殊的免疫耐受狀態(tài),加上心肺負(fù)荷加重,呼吸道更易遭到病原體的侵襲進而引起細(xì)胞因子風(fēng)暴和肺部炎癥。細(xì)胞因子風(fēng)暴是指過度的炎癥反應(yīng),妊娠期間感染SARS-CoV-2可能會引起促炎因子上調(diào)及抗病毒抗體減少,對孕產(chǎn)婦及新生兒都有潛在的風(fēng)險。盡管Omicron致病性不及Delta變異株和其它變異株,但不良妊娠結(jié)局或孕期并發(fā)癥發(fā)生率較正常孕產(chǎn)婦明顯提高。并且Omicron感染的妊娠結(jié)局、遠(yuǎn)期結(jié)局、是否存在母嬰垂直傳播以及二次感染仍未有明確的定論,需大量臨床研究進一步探討。本文將從Omicron的特性及其致病機理、妊娠合并Omicron感染的臨床特點、Omicron母嬰垂直傳播這3方面對近些年孕產(chǎn)婦感染新型冠狀病毒Omicron變異株的研究進展進行綜述。

1 新型冠狀病毒病毒Omicron變異株的特性及其致病機理

相比于其他SARS-CoV-2變異株,Omicron的基因組有明顯差別。Omicron有超過30個突變位于刺突蛋白,15個位于刺突蛋白的受體結(jié)合域(receptor-binding domain,RBD),是突變最多的SARS-CoV-2變異株。刺突蛋白末端的RBD與宿主細(xì)胞的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(Angiotensin converting enzyme 2,ACE2)結(jié)合后,宿主細(xì)胞的跨膜蛋白酶絲氨酸2或組織蛋白酶L對刺突蛋白上的S2亞基內(nèi)部的額外位點S2'位點進行切割,釋放融合肽,形成利于病毒進入細(xì)胞的融合孔,當(dāng)融合孔擴張時,與細(xì)胞膜融合的病毒基因組便能進入宿主細(xì)胞質(zhì)中[1]。有報道稱,Omicron可不通過跨膜蛋白酶絲氨酸2的切割作用而直接與ACE2結(jié)合形成囊泡,通過內(nèi)吞的方式進入細(xì)胞,即Omicron可不依賴跨膜蛋白酶絲氨酸2感染更多細(xì)胞[2]。而且,Omicron刺突蛋白上的大量突變使其能逃逸宿主抗體,特別是那些能與病毒表面刺突蛋白結(jié)合并阻斷其侵入細(xì)胞的中和抗體,導(dǎo)致其傳染性增強[3]。另外,Omicron傳染性增強還可能與其自身刺突蛋白RBD與ACE2的結(jié)合力有關(guān)。Omicron刺突蛋白的RBD在熱力學(xué)上不穩(wěn)定,RBD相互作用形成RBD二聚體,使刺突蛋白持續(xù)處于穩(wěn)定開放構(gòu)象,導(dǎo)致RBD與ACE2受體的結(jié)合力顯著提升,比原始毒株提高了約10倍[4]。

雖然Omicron的傳染性更強,但致病力似乎有所降低。Alpha、Beta、Gamma和Delta變異株感染患者的住院率及死亡的風(fēng)險較高,尤其是Beta和Delta[5]。Beta對人體的攻擊性非常強,有著較高的致死率;Delta感染后患者體內(nèi)病毒載量高,治療時間長,需氧量增加。相比之下,Omicron多感染上呼吸道,并在上呼吸道建立局部感染,較少引起嚴(yán)重的肺部疾病,住院率及死亡風(fēng)險較低。Halfmann等[6]利用Omicron及其它變異株感染倉鼠和小鼠發(fā)現(xiàn),Omicron感染的動物肺部病毒水平比其它變異株感染的水平至少低了10倍。Suryawanshi等[7]用原始毒株WA1、Delta和Omicron變異株對動物進行感染,結(jié)果顯示Omicron在受感染動物的肺和大腦中復(fù)制水平較低,癥狀較輕微。Omicron在肺組織中傳播的減弱可能是其致病性較其它變異株低的重要原因。

2 妊娠合并Omicron感染的臨床特點

2.1 臨床表現(xiàn) 妊娠合并Omicron的臨床表現(xiàn)大多數(shù)為輕癥,包括發(fā)熱、咳嗽、頭痛、鼻塞、咽喉痛、疲勞、味覺或嗅覺喪失、胃腸道癥狀等等。在Omicron大流行期間,Seasely等[8]進行了大型回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn),感染Omicron的孕產(chǎn)婦接受藥物治療、呼吸支持或插管、發(fā)生靜脈血栓栓塞等的可能性較低,認(rèn)為感染Omicron孕產(chǎn)婦的妊娠結(jié)局好于感染Delta的孕產(chǎn)婦。另一納入18項研究,涉及133058例妊娠期間感染SARS-CoV-2的meta分析表明,Omicron孕產(chǎn)婦多表現(xiàn)為無癥狀或輕癥,只有2.63%的孕產(chǎn)婦需呼吸支持及1.11%的孕產(chǎn)婦發(fā)展為重癥。早產(chǎn)和死產(chǎn)的合并患病率分別為10.63%和1.13%,低于感染Delta的患者[9]。這兩項研究表明,與Delta相比,感染Omicron孕產(chǎn)婦入住重癥監(jiān)護室的風(fēng)險低、機械通氣率低、臨床癥狀輕,有更好的妊娠結(jié)局和生存率。這可能與Omicron致病力較低有關(guān),包括病毒引起的病變更多局限在上呼吸道及刺突蛋白的融合性降低減少組織損傷。然而,另一項來自土耳其的研究團隊對2386例在前Delta(2020年4月1日至2021年7月31日)、Delta(2021年8月1日至2021年12月27日)和Omicron(2021年12月27日之后)流行期間未接種新型冠狀病毒疫苗的孕產(chǎn)婦進行了回顧性研究,結(jié)果顯示雖然Delta流行期間呼吸支持的需求是增加的,但Omicron流行期間孕產(chǎn)婦妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率及疾病的嚴(yán)重程度與前Delta流行期間的差別不大,認(rèn)為妊娠期感染Omicron的風(fēng)險未降低[10]?？紤]到這項研究的研究對象是未接種疫苗的孕產(chǎn)婦,因此不能排除接種了疫苗的孕產(chǎn)婦感染Omicron臨床風(fēng)險較低的可能。同時,這項研究也提示了孕產(chǎn)婦接種疫苗的重要性。

2.2 對母胎的影響 為了適應(yīng)妊娠期間的生理變化,母體的心血管和呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生了相應(yīng)變化,包括心率增加、每搏輸出量增加、耗氧量增加及肺活量減少等,這些變化使母體能耐受抗原性獨特的胎兒,但同時增加了孕產(chǎn)婦患嚴(yán)重呼吸道疾病的風(fēng)險。與未感染SARS-CoV-2的孕產(chǎn)婦相比,感染的孕產(chǎn)婦顯著增加了早產(chǎn)(OR=1.48,95%CI為1.22～1.8)、子癇前期(OR=1.6,95%CI為1.2～2.1)、死產(chǎn)(OR=2.36,95%CI為1.24～4.46)、新生兒死亡(OR=3.35,95%CI為1.07～10.5)和孕產(chǎn)婦死亡(OR=3.08,95%CI為1.5～6.3)的風(fēng)險[11]。但隨著SARS-CoV-2持續(xù)變異和人群免疫力的增強,感染Omicron的孕產(chǎn)婦重癥率和死亡率大幅降低。Mndala等[12]比較了Omicron流行期間與Beta和Delta流行期間感染SARS-CoV-2的孕產(chǎn)婦和新生兒結(jié)局,發(fā)現(xiàn)Omicron占主導(dǎo)地位期間孕產(chǎn)婦和新生兒結(jié)局較Beta和Delta流行期間好。Adhikari等[13]對2641例妊娠期間感染SARS-CoV-2的孕產(chǎn)婦進行前瞻性研究發(fā)現(xiàn),Omicron感染與前Delta感染的孕產(chǎn)婦相比,發(fā)生嚴(yán)重或危重妊娠期并發(fā)癥的風(fēng)險降低。這些結(jié)果表明妊娠合并Omicron感染可能極少導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡、死產(chǎn)、嚴(yán)重或危重疾病的發(fā)生,但感染Omicron增加了妊娠的風(fēng)險。Omicron感染的孕產(chǎn)婦平均住院時間為3.75d,86%的孕產(chǎn)婦出現(xiàn)分娩加快的情況,其中陰道自然分娩占64%,緊急剖宮產(chǎn)占16%,選擇性剖宮產(chǎn)占11%,非選擇性剖宮產(chǎn)占9%,新生兒平均出生體重為3403g[14]。可以認(rèn)為,妊娠期間感染Omicron加速了分娩的進程,增加剖宮產(chǎn)率。

2.3 對新生兒的影響 新生兒免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不成熟,因此新生兒感染SARS-CoV-2受到極大的關(guān)注。目前,產(chǎn)后通過直接或間接接觸感染者的呼吸道分泌物或飛沫是新生兒感染的主要途徑。上海復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院2022年3月1日至5月31日收治16例感染Omicron新生兒,最常見的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱(11例),其余表現(xiàn)為鼻塞(3例)、流涕(2例)、納差(2例)、咳嗽(2例)、呼吸急促(1例)、嘔吐(1例)?；純和庵苎Ｒ?guī)檢測值均在正常范圍,1例C反應(yīng)蛋白輕度增高,2例胸部影像學(xué)檢查顯示輕度局灶性滲出性改變[15]。同樣,另一項7例社區(qū)獲得性O(shè)micron感染新生兒的回顧研究結(jié)果顯示,新生兒癥狀以上呼吸道感染為主:發(fā)熱(6例)、鼻塞(6例)、咳嗽(5例)、納差(2例)、流涕(2例)、腹瀉(1例)。入院時血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)正?；驕p少,C反應(yīng)蛋白未見異常,1例血清淀粉樣蛋白A升高,胸部X線片也未見明顯異常。出院后4～6周隨訪,未見明顯不適表現(xiàn)[16]。這些結(jié)果提示新生兒Omicron感染可能通常表現(xiàn)為輕型或無癥狀型,臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果無特異性,近期預(yù)后較好?？紤]這是SARS-CoV-2不斷變異和進化的一個結(jié)果,Omicron在人群中傳播能力變強的同時,也降低了單個感染者的病毒載量,病毒致病性減弱,減少對個體的損害。但由于研究例數(shù)較少,結(jié)果有待考究。同時,目前與新生兒感染Omicron遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)報道較少,尚不清楚Omicron感染的新生兒是否出現(xiàn)遠(yuǎn)期不良結(jié)局。

2.4 Omicron變異株感染相關(guān)后遺癥 隨著病毒致病性的降低和疫苗的保護作用,感染Omicron的重癥率和死亡率大幅降低,大眾所關(guān)注更多的是感染的后遺癥問題,也被稱為“后新型冠狀病毒綜合征”或“長新型冠狀病毒”問題,如精神疲勞、味覺或嗅覺喪失、失眠、焦慮、抑郁、認(rèn)知障礙等,這些癥狀在SARS-CoV-2感染后可持續(xù)數(shù)月。研究調(diào)查顯示,幾乎每8例感染SARS-CoV-2的患者中有1例在患病后幾個月內(nèi),出現(xiàn)了嗅覺喪失、脫發(fā)或性欲減退等“后新型冠狀病毒綜合征”,甚至包括輕癥患者。對524例Omicron感染患者進行長期隨訪,結(jié)果顯示“后新型冠狀病毒綜合征”的總體患病率高達8.2%[17]。另外,Antonelli等[18]對比了Omicron流行期間56003例患者和Delta流行期間41361例患者后遺癥的發(fā)生幾率,發(fā)現(xiàn)在Omicron病例中,4.5%患者出現(xiàn)了“后新型冠狀病毒綜合征”;在Delta病例中,10.8%患者出現(xiàn)了“后新型冠狀病毒綜合征”。與Delta相比,感染Omicron出現(xiàn)后遺癥的幾率降低了24%～50%。但Magnusson等[19]進行更大規(guī)模的評估時發(fā)現(xiàn),Omicron和Delta感染患者在恢復(fù)后3個月出現(xiàn)“后新型冠狀病毒綜合征”的風(fēng)險幾乎相同。為了應(yīng)對“長新型冠狀病毒”問題,全球多地已建立了“長新型冠狀病毒”門診。低估Omicron的致病性很可能將自己置于數(shù)月甚至數(shù)年的“長新型冠狀病毒”風(fēng)險中。因此,為了能更好地了解Omicron感染是否對孕產(chǎn)婦和胎兒健康造成長期不后果,對妊娠期感染Omicron的母親及其新生兒進行長期隨訪具有重大意義。

3 新型冠狀病毒病毒的母嬰垂直傳播

SARS-CoV-2的傳播主要通過直接或間接接觸受感染的呼吸道分泌物或飛沫發(fā)生的。迄今為止,母嬰垂直傳播存在爭議。母嬰垂直傳播主要通過胎盤傳播,已有研究表明,TROCH組病原體可導(dǎo)致胎盤感染并將病原體傳播給胎兒,使胎兒器官發(fā)生病理變化,導(dǎo)致早產(chǎn)、流產(chǎn)、畸胎、死胎或新生兒死亡。造成這種不良妊娠結(jié)局的機制通常為病原體長期潛伏在孕產(chǎn)婦體內(nèi)或在母體內(nèi)形成病毒血癥,通過母嬰垂直傳播感染胎盤及未出生的胎兒。但這似乎與冠狀病毒的特性不相符,既往對嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV或SARS-CoV-1)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)以及其他RNA呼吸道病毒的研究表明,病毒經(jīng)胎盤傳播并感染胎兒極其罕見[20]。對1015例剛出生的嬰兒進行SARS-CoV-2檢測,僅32例(3.1%)為SARS-CoV-2陽性(13例在前Delta時期,8例在Delta時期,11例在Omicron時期),均無患嚴(yán)重疾病[13]。分析158例母親確診Omicron的母嬰資料,結(jié)果顯示新生兒出生后7d鼻咽拭子核酸檢測均陰性,僅母親有癥狀組的嬰兒末梢血白細(xì)胞計數(shù)高于無癥狀組[21]。然而,這種產(chǎn)后通過核酸檢測評估的方法并不能證明胎兒在子宮內(nèi)發(fā)生了感染,因SARS-CoV-2可能在出生后通過水平傳播感染嬰兒。

為了評估母嬰垂直傳播的可能性,研究團隊對羊水、臍帶血、胎盤組織、母乳、新生兒血清等生物樣本及新生兒咽試紙進行檢測。64例死胎和4例新生兒死亡的胎盤和尸檢病理學(xué)結(jié)果分析顯示,這些死胎和新生兒死亡的胎盤病毒檢測結(jié)果均為陽性,2例證實存在母嬰垂直傳播。研究表明,胎兒死亡并不是由于SARS-CoV-2感染胎盤或經(jīng)胎盤傳播直接引起胎兒臟器損傷所致,而是病毒感染導(dǎo)致胎盤出現(xiàn)一系列破壞性病變引起的,如滋養(yǎng)層壞死、慢性組織細(xì)胞絨毛間炎、絨毛周圍纖維蛋白沉積,這些破壞性病變可導(dǎo)致胎盤功能異常、胎盤灌注不足、胎盤缺血和壞死,最終引發(fā)不良結(jié)局[22]。另有報道1例妊娠35周分娩的產(chǎn)婦,其胎盤、羊水及新生兒血液樣本中檢測到病毒RNA,認(rèn)為該案例發(fā)生了母嬰垂直傳播[23]。但這種罕見的病例報道不足以成為支持母嬰垂直傳播的證據(jù)。同時,胎盤、羊水等來自母親的生物樣本病毒核酸檢測陽性也不能直接等同于胎兒感染,因為這些樣本可能受到母體或周圍環(huán)境的影響,而并非來自胎兒本身。絕大多數(shù)研究認(rèn)為,母嬰垂直傳播的可能性極低。一項早期回顧性研究分析了武漢大學(xué)中南醫(yī)院住院的9例確診SARS-CoV-2感染孕婦的臨床記錄、胸部CT和實驗室檢查結(jié)果,并檢測了羊水、臍帶血、母乳等樣本和新生兒咽試紙,未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良結(jié)局,收集到所有樣本的病毒檢測結(jié)果均為陰性[24]。對5例SARS-CoV-2感染孕產(chǎn)婦的胎盤進行病理學(xué)分析發(fā)現(xiàn),其組織學(xué)均表現(xiàn)為局灶性無血管絨毛和較大胎盤血管血栓,胎盤血管灌注不良,但病毒RNA和刺突蛋白染色呈陰性,認(rèn)為胎盤未發(fā)生直接病毒感染[25]。相比于Alpha和Delta變異株流行期間,Omicron流行期間母嬰垂直傳播傳播的報道更為少見。檢測Omicron感染孕產(chǎn)婦的生物樣本,所有結(jié)果均為陰性[26-27]。綜合來看,SARS-CoV-2發(fā)生垂直傳播的可能性極低,胎盤的病理改變可能與病毒感染引起母體的相關(guān)癥狀和細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān),而非病毒本身。如SARS-CoV-2可能引起孕產(chǎn)婦出現(xiàn)呼吸急促、缺氧,體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)血流分布改變,胎盤血液供應(yīng)下降及促炎癥因子上調(diào),進而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。因此,不能輕視SARS-CoV-2對孕產(chǎn)婦及胎兒的影響。

4 總結(jié)與展望

SARS-CoV-2在全球廣泛流行,具有極強的傳播性、適應(yīng)性和變異性。Omicron的致病性較其它SARS-CoV-2變異株輕,母嬰垂直傳播的可能性低,感染Omicron孕產(chǎn)婦的臨床表現(xiàn)和治療結(jié)局相對較好。但由于目前的研究有限,這種看似輕微的感染表現(xiàn)不應(yīng)被簡單看作一過性的孕期病毒感染,如寨卡病毒已被證明能導(dǎo)致長期的不良結(jié)果。Omicron的傳播速度快、受害人群廣,伴隨長期的后遺癥問題,仍可能造成嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題,需要對孕產(chǎn)婦和新生兒實行嚴(yán)格的監(jiān)測及隔離措施。孕產(chǎn)婦在孕期應(yīng)加強自我防護、自我健康檢測。確診感染Omicron經(jīng)對癥處理后如仍未緩解應(yīng)及時就診,避免病情加重影響胎兒發(fā)育或發(fā)生胎兒窘迫,減少剖宮產(chǎn)率。同時應(yīng)在定點醫(yī)院進行產(chǎn)檢及分娩,隔離病房由多學(xué)科團隊成員管理,包括產(chǎn)科、新生兒科、感染科、呼吸內(nèi)科、重癥醫(yī)學(xué)科、麻醉科醫(yī)生及護士等。產(chǎn)婦應(yīng)在負(fù)壓手術(shù)室分娩,產(chǎn)婦和醫(yī)生最好都穿戴三級防護裝備(N95口罩、面罩、護目鏡、手套、手術(shù)服、鞋套、手術(shù)帽),避免互相感染。對于分娩時處于Omicron感染急性期的孕婦,分娩時盡早斷臍,及時清理羊水。產(chǎn)后新生兒及時送往負(fù)壓隔離室或裝有高效顆?？諝膺^濾器的單間進行隔離。在此期間,還應(yīng)定期采集鼻咽、口咽拭子及血清等,用來對新生兒進行病毒檢測。建議停止新生兒監(jiān)護人探視,并用配方奶粉喂養(yǎng)新生兒,減少母嬰感染的幾率。產(chǎn)后還需對產(chǎn)婦及新生兒進行長期隨訪,包括定期的健康監(jiān)測、實驗室檢查及影像學(xué)檢查,新生兒還包括其各個系統(tǒng)的發(fā)育情況,以確保母嬰的健康狀況良好。

病毒變異是自然現(xiàn)象,新的SARS-CoV-2變異株極大可能繼續(xù)出現(xiàn)。充分了解Omicron感染對孕產(chǎn)婦及其子代的近期和遠(yuǎn)期影響有助于提高產(chǎn)科醫(yī)生的診治能力,制定更完善的產(chǎn)科管理,降低感染和重癥的風(fēng)險。同時,能更好地了解病毒的特性,優(yōu)化公共衛(wèi)生政策,開發(fā)更有效的疫苗和治療方案,以應(yīng)對新變異株的傳播。