外泌體在多發(fā)性骨髓瘤中的作用及其應(yīng)用前景

李 姣,黃曉兵,2△

(1.電子科技大學(xué),四川 成都 610041;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院血液內(nèi)科,四川 成都 610072)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)作為發(fā)病率高居第二位的血液系統(tǒng)惡性腫瘤,截止2020年全球發(fā)病率約2.1/10萬(wàn)(約160000例)[1],是一種起病隱匿、至今仍無(wú)法治愈的血液系統(tǒng)疾病,其特點(diǎn)是骨髓漿細(xì)胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈(M蛋白)過(guò)度生成,導(dǎo)致典型的CRAB癥狀,即高鈣血癥、腎功能不全、貧血、骨病,而絕大多數(shù)MM患者會(huì)進(jìn)展為嚴(yán)重的溶骨性骨病。MM發(fā)病的中位年齡為 69 歲,大約63% 的MM患者年齡超過(guò) 65 歲,隨著科技的不斷發(fā)展,治療MM的新型藥物不斷更新,但是大多數(shù)MM患者仍面臨成為難治性骨髓瘤或治療后復(fù)發(fā)的困境,全世界每年約有10萬(wàn)人死于多發(fā)性骨髓瘤[2]。外泌體作為細(xì)胞間信號(hào)傳遞的重要媒介,在MM的背景下,保證了MM細(xì)胞和骨髓環(huán)境細(xì)胞之間不斷的相互作用,目前已證明包含在外泌體中的各種成分,通過(guò)支持免疫抑制作用、血管生成、骨質(zhì)溶解和耐藥性來(lái)維持MM腫瘤發(fā)生發(fā)展,促進(jìn)MM漿細(xì)胞的生長(zhǎng)?，F(xiàn)階段MM的診斷及療效評(píng)估主要以骨髓檢查為主,對(duì)于高發(fā)病率、高死亡率的MM而言,骨髓檢查無(wú)法突破采樣異質(zhì)性的缺陷,在這種情況下,外泌體能檢測(cè)和監(jiān)測(cè)髓外病變的優(yōu)勢(shì)得到彰顯,監(jiān)測(cè)不同階段的外泌體可在一定程度上反映疾病過(guò)程,因而外泌體成為近來(lái)各大領(lǐng)域爭(zhēng)相研究的熱點(diǎn)。這篇綜述主要關(guān)注外泌體在MM發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)展,以及其作為生物標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)的應(yīng)用價(jià)值。

1 外泌體簡(jiǎn)介

細(xì)胞外囊泡(extracellular vesicles, EV)是細(xì)胞間進(jìn)行信息傳遞的重要介質(zhì),因大小和分泌途徑不同而分為外泌體、凋亡小體和微囊泡,而礙于提取技術(shù)的限制,國(guó)際細(xì)胞外囊泡學(xué)會(huì)(ISEV)基于細(xì)胞外囊泡研究的最小信息,建議使用小型細(xì)胞外囊泡和中大型細(xì)胞外囊泡代替外泌體和微囊泡,但根據(jù)慣例,許多實(shí)驗(yàn)室仍然習(xí)慣性繼續(xù)使用“外泌體”一詞,本文中提到的外泌體可互換為小型細(xì)胞外囊泡[3]。外泌體是多種正常細(xì)胞和惡性細(xì)胞分泌的大小30～200 nm的囊泡,其密度在1.13～1.19 g/ml,含有多種生物分子,如蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì),蛋白質(zhì)在外泌體表面含量豐富,包括共刺激分子(如CD86)、抗原提呈蛋白(如MHC-I和MHC-II)、膜融合蛋白、細(xì)胞間粘附分子1、整合素、四酯酶蛋白、多泡體形成蛋白(如Alix和Tsg10)以及跨膜分子[4]。從生物活性的角度來(lái)看,最重要的核酸分子包括mRNA、tRNA、微小RNA(miRNA)和其他非編碼RNA(如長(zhǎng)鏈非編碼RNA和環(huán)狀RNA)。外泌體分泌是一種組成性現(xiàn)象,參與機(jī)體主要的生理和病理過(guò)程,決定了外泌體表面分子和內(nèi)容物,所含生物分子因生理及病理?xiàng)l件、原始細(xì)胞類型、起源細(xì)胞的不同而有所差異,從而使外泌體具有特異性。由于外泌體具有來(lái)源細(xì)胞特異性,故其可反應(yīng)來(lái)源細(xì)胞的信息,監(jiān)測(cè)外泌體的變化可有助于評(píng)估疾病狀態(tài)及所處疾病階段。

細(xì)胞通過(guò)胞吐作用產(chǎn)生外泌體,其被靶細(xì)胞攝取,通過(guò)在膜上呈遞分子或通過(guò)內(nèi)化后釋放其載物,在局部或遠(yuǎn)處的細(xì)胞間實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)的轉(zhuǎn)移,進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)多種生物信號(hào)的傳遞。外泌體是細(xì)胞間信息傳遞的關(guān)鍵介質(zhì),癌細(xì)胞較正常細(xì)胞外泌體的釋放率和含量明顯增加[5]。若腫瘤細(xì)胞數(shù)量增多、長(zhǎng)勢(shì)良好,則腫瘤來(lái)源外泌體釋放量將增多,反之亦然,那么監(jiān)測(cè)外泌體量的變化可反應(yīng)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)趨勢(shì)和侵襲性,在一定程度上體現(xiàn)病情的變化。另外,腫瘤來(lái)源的外泌體能夠支持腫瘤生長(zhǎng)并破壞組織細(xì)胞間的體內(nèi)平衡,細(xì)胞外囊泡在驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移前腫瘤生態(tài)位的形成中起重要作用,細(xì)胞外囊泡能夠通過(guò)其物質(zhì)轉(zhuǎn)移刺激腫瘤進(jìn)展,腫瘤來(lái)源外泌體還會(huì)影響腫瘤微環(huán)境中的周圍細(xì)胞,導(dǎo)致非腫瘤細(xì)胞通過(guò)釋放外泌體來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[6],例如慢性粒細(xì)胞性白血病細(xì)胞釋放的外泌體可以刺激骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生支持白血病生長(zhǎng)的細(xì)胞因子[7];急性髓系白血病細(xì)胞系和原代急性髓系白血病母細(xì)胞分泌的外泌體進(jìn)入基質(zhì)細(xì)胞并改變其功能以促進(jìn)白血病生長(zhǎng)[8]。因外泌體所涉及的細(xì)胞因子、信號(hào)途徑、代謝通路等具有廣泛性和多樣性,故目前為止,其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中所起的作用及具體機(jī)制仍未完全清楚,故針對(duì)外泌體的研究在腫瘤領(lǐng)域備受青睞。

2 外泌體在MM中的作用

包裹在外泌體中的各種成分可以促進(jìn) MM 漿細(xì)胞的生長(zhǎng):主要是非編碼遺傳物質(zhì),例如miRNA,可作為抑癌基因或致癌基因發(fā)揮作用,從而改變 BM 環(huán)境,改變細(xì)胞因子間平衡,可能有利于骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。PIWI相互作用RNA(piRNA)是一種非編碼單鏈RNA,對(duì)基因組表達(dá)具有至關(guān)重要的作用,RNA-004800 (piR-004800) 在源自 MM 受試者的 BM 上清液和培養(yǎng)的 MM 細(xì)胞的外泌體中均表達(dá)增強(qiáng),piR-004800 的表達(dá)通過(guò)鞘氨醇-1-磷酸受體(S1PR)作用PI3K/Akt/mTOR通路調(diào)控,在MM細(xì)胞生長(zhǎng)中起重要作用。除此之外,外泌體中包含的其他非編碼遺傳物質(zhì)長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long noncoding RNAs, lncRNAs),如LINC00461,在MM中大量產(chǎn)生,而間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells, MSCs)來(lái)源的外泌體通過(guò)控制LINC00461表達(dá)刺激MM細(xì)胞的生長(zhǎng)。另一種不同類型的非編碼遺傳物質(zhì)是廣泛分布在人體組織中的內(nèi)源性非編碼RNA—環(huán)狀RNA(cirRNA), 其過(guò)表達(dá)可促進(jìn)MM細(xì)胞生長(zhǎng),如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow stromal cell, BMSCs)釋放的外泌體通過(guò)過(guò)表達(dá)circ_0007841,改變MM細(xì)胞的細(xì)胞周期,并減少了程序性細(xì)胞死亡而促進(jìn)MM細(xì)胞的生長(zhǎng)[9～12]。

血液腫瘤和骨髓環(huán)境之間的細(xì)胞間相互作用,是通過(guò)可溶性成分和細(xì)胞間連接完成的,外泌體作為作用于生物通訊和生物反應(yīng)的細(xì)胞間可溶性成分,在MM疾病情況下,包含在外泌體中的各種成分保證了MM細(xì)胞和骨髓環(huán)境細(xì)胞之間不斷的相互作用,并通過(guò)支持免疫抑制作用、血管生成、骨質(zhì)溶解和耐藥性來(lái)維持MM腫瘤發(fā)生發(fā)展,促進(jìn)MM漿細(xì)胞的生長(zhǎng)。

2.1 外泌體促進(jìn)MM骨質(zhì)溶解MM起病緩慢、早期無(wú)明顯癥狀,以至于在MM診斷時(shí)大約60% 的患者已存在骨病, 骨病帶來(lái)的疼痛、病理性骨折將嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和預(yù)后,骨病的發(fā)生主要為成骨和破骨失衡所致,而外泌體在打破這一平衡中起到舉足輕重的作用。表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth gactor receptor, EGFR)系統(tǒng)可以調(diào)節(jié)不同的生長(zhǎng)和分化過(guò)程,IL8則是MM骨病中骨損傷的重要刺激物,存在于MM外泌體中的雙調(diào)蛋白,能與破骨細(xì)胞前體和MSCs中的雙調(diào)蛋白結(jié)合,從而激活破骨作用并阻止干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化,同時(shí),源自MM富含雙調(diào)蛋白的外泌體進(jìn)入MSCs能增強(qiáng)MM細(xì)胞粘附和IL8的傳遞,參與富含雙調(diào)蛋白的破骨細(xì)胞生成,使MM外泌體通過(guò)雙調(diào)蛋白影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞在骨代謝中發(fā)揮作用[13]。致癌性NOTCH受體是MM細(xì)胞外囊泡傳遞物的一部分,并在細(xì)胞外囊泡的致癌能力中起關(guān)鍵作用,Giannandrea等[14]證明MM細(xì)胞外囊泡的刺激以NOTCH2依賴性方式增加破骨細(xì)胞的分化,干擾NOTCH2在MM細(xì)胞中的表達(dá),會(huì)減少NOTCH2在骨髓瘤來(lái)源細(xì)胞外囊泡中的數(shù)量,并影響破骨細(xì)胞生成潛力。那么阻斷NOTCH激活則可阻礙破骨細(xì)胞分化,這表明靶向NOTCH途徑可能是治療MM一個(gè)有效的策略,以此用于阻斷細(xì)胞外囊泡在MM中的致癌作用。外泌體在MM細(xì)胞激活破骨細(xì)胞和抑制成骨細(xì)胞來(lái)觸發(fā)骨溶解中起作用,其可激活pAkt通路來(lái)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的形成和活性,由MM細(xì)胞分泌于外泌體中的IL-32,在骨髓瘤骨髓缺氧環(huán)境下表達(dá)增加,在體內(nèi)和體外均有促進(jìn)破骨細(xì)胞活化的作用[15]。

Raimondi等[16]證明MM細(xì)胞外囊泡在小鼠巨噬細(xì)胞中通過(guò)S724磷酸化誘導(dǎo)未折疊蛋白反應(yīng)信號(hào)分子IRE1α活化,使活化T細(xì)胞核因子c1(NFATc1)的轉(zhuǎn)錄被激活,觸發(fā)破骨細(xì)胞分化。Wei等[17]證明氨基酰-tRNA合成酶相互作用多功能蛋白1(AIMP1)在體外通過(guò)激活NFATc1來(lái)促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化,然而AIMP1的外泌體包裹的小干擾RNA在體外和體內(nèi)有效地抑制了破骨細(xì)胞分化。人骨髓瘤細(xì)胞系衍生的外泌體中的長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA) RUNX2-AS1,能夠與RUNX2前mRNA在重疊區(qū)域形成RNA雙鏈,負(fù)調(diào)節(jié)RUNX2的表達(dá)抑制MSCs向成骨細(xì)胞分化,導(dǎo)致MSCs的成骨潛力下降[18],外泌體的RUNX2-AS1可作為MM骨病變的潛在治療靶標(biāo)。MM外泌體還通過(guò)激活A(yù)pe1/NF-kB通路觸發(fā)BMSCs分泌IL-6,從而阻斷BMSCs向成骨細(xì)胞分化,抑制成骨作用[19]。Faict S等[20]通過(guò)5TGM1小鼠模型試驗(yàn)證實(shí)了MM外泌體通過(guò)誘導(dǎo)DKK-1表達(dá),使Runx2、Osterix 和膠原蛋白1A1表達(dá)減少,在增加破骨細(xì)胞的形成和活性的同時(shí)阻斷成骨細(xì)胞分化。與冒煙型多發(fā)性骨髓瘤(state of smoldering MM, SMM)外泌體相比,MM外泌體中表達(dá)上調(diào)的miR-129-5p轉(zhuǎn)移到MSCs,可抑制轉(zhuǎn)錄因子Sp1及其靶點(diǎn)堿性磷酸酶,從而阻斷成骨細(xì)胞分化、抑制成骨[21]。然而新近研究卻發(fā)現(xiàn)[22],樹(shù)突狀細(xì)胞來(lái)源外泌體(尤其是其亞型免疫調(diào)節(jié)型外泌體),能夠抑制受體樹(shù)突細(xì)胞的成熟和Th17效應(yīng)物的誘導(dǎo),促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的招募,抑制骨吸收性細(xì)胞因子,減少破骨性骨質(zhì)流失。由上可知,MM來(lái)源外泌體通過(guò)雙調(diào)蛋白、pAkt通路、Ape1/NF-kB通路、IL-32、c-Met信號(hào)傳導(dǎo)、S724磷酸化等途徑,激活破骨并抑制成骨作用,促進(jìn)MM骨病發(fā)生發(fā)展,然而處于免疫應(yīng)答中心環(huán)節(jié)的樹(shù)突狀細(xì)胞,其來(lái)源外泌體具有抑制破骨作用,如在后續(xù)骨髓瘤骨病的治療研究中靶向MM患者樹(shù)突狀細(xì)胞,使其分泌更多外泌體而減少破骨作用,這勢(shì)必將給更多的骨病患者帶來(lái)福音。

2.2 外泌體促進(jìn)MM血管生成MM負(fù)擔(dān)增加了骨髓的自然缺氧,骨髓缺氧環(huán)境可增加外泌體的生成,從而引發(fā)血管生成,血管生成被認(rèn)為是MM進(jìn)展的一個(gè)不變特征,對(duì)MM發(fā)病和發(fā)展至關(guān)重要。源自MM的外泌體含有高水平的miR-135b,當(dāng)其轉(zhuǎn)移到內(nèi)皮細(xì)胞中,會(huì)抑制內(nèi)皮細(xì)胞靶標(biāo)缺氧誘導(dǎo)因子 (HIF)-1α,促進(jìn)血管生成[23]。另外,作為MM外泌體貨物蛋白的血管生成素、bFGF和VEGF等多種血管生成因子,可通過(guò)Stat3磷酸化誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管形成。MM來(lái)源的細(xì)胞外囊泡含有的piRNA-823轉(zhuǎn)移到內(nèi)皮細(xì)胞,通過(guò)增強(qiáng) VEGF、IL-6 和 ICAM-1 的表達(dá)促進(jìn)腫瘤增殖、侵襲和血管形成,當(dāng)在異種移植模型中與MM細(xì)胞共同接種時(shí),piRNA-823轉(zhuǎn)染的內(nèi)皮細(xì)胞可增強(qiáng)腫瘤生長(zhǎng)[24]。

與未確定意義的單克隆丙種球蛋白病(monoclonal gammopathy of undetermined signifi-cance, MGUS)患者外泌體相比,MM患者血清的外泌體能改變細(xì)胞內(nèi)c-Src分布和促進(jìn)NF-kB通路的激活,在內(nèi)皮細(xì)胞中誘導(dǎo)更多的增殖[25]。用C6神經(jīng)酰胺處理MM 細(xì)胞獲得高水平的外泌體 miR-29b,可阻斷內(nèi)皮細(xì)胞中的PI3K-Akt通路來(lái)阻斷血管形成[26]。用硼替佐米治療的MM也出現(xiàn)了MM細(xì)胞外囊泡成分的改變,具有更多的促炎細(xì)胞因子和更少的促血管生成細(xì)胞因子,可抑制 NF-KB信號(hào)傳導(dǎo),導(dǎo)致增殖、遷移和血管形成的減少[27]。Giannandrea等[14]不僅證明MM來(lái)源細(xì)胞外囊泡對(duì)NOTCH2途徑的刺激與破骨細(xì)胞的分化相關(guān),還證實(shí)NOTCH2途徑在刺激內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成發(fā)揮效應(yīng)。那么在臨床治療中如果能靶向干擾NOTCH2途徑,則可阻礙MM的血管生成潛力,以達(dá)到延緩MM進(jìn)展的目的。另外,通過(guò)上述針對(duì)外泌體的研究可知,在骨髓瘤的不同疾病狀態(tài)外泌體在量及內(nèi)容物上的區(qū)別可為其作為預(yù)測(cè)指標(biāo)奠定基礎(chǔ)。

2.3 外泌體與MM其他組織器官損害腎臟是MM最易受累的器官之一,在一項(xiàng)針對(duì)MM合并腎損傷受試者的研究中發(fā)現(xiàn),受試者外泌體中miRNA-140-3p、miRNA-185-5p、miRNA-425-5p、let-7c-5p和let-7d-5p含量明顯偏低,且外泌體中miRNA的數(shù)量與臨床特征相關(guān)標(biāo)志物(如血肌酐、IL-6、β2-微球蛋白和b-CTX)的濃度相關(guān)[28],由此可知,外泌體在骨髓瘤腎損害中也具有相關(guān)性,鑒于目前這方面的研究較少,外泌體在骨髓瘤腎損害發(fā)生發(fā)展中的具體作用形式及機(jī)制需待更深入的研究。

MM所致心臟病變主要為繼發(fā)于心臟淀粉樣變性或貧血的嚴(yán)重心肌病和心力衰竭,部分為MM治療藥物對(duì)心臟功能的損傷,多項(xiàng)研究證明,高達(dá)50%的MM受試者出現(xiàn)心臟損傷。研究也證明增強(qiáng)的外泌體來(lái)源的circRNA可能導(dǎo)致 MM 相關(guān)的心肌改變,此外,聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)發(fā)現(xiàn)存在于MM 受試者血清外泌體中的circ-G042080的表達(dá)量與MM相關(guān)的心力衰竭具有相關(guān)性[29],外泌體circRNA可能是MM 相關(guān)心臟損傷診斷的新型生物標(biāo)志物,并且可能是相關(guān)治療靶點(diǎn)。

異基因造血干細(xì)胞移植經(jīng)過(guò)半個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展,已成為治愈惡性血液病的重要手段。MM患者使用造血干細(xì)胞治療后,也同其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤移植一樣,面臨感染、復(fù)發(fā)、移植物抗宿主病這三大影響生存率的主要問(wèn)題。 Lia等[30]對(duì)41例接受異基因造血干細(xì)胞移植的MM患者進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明,CD146 (MCAM-1)與急性移植物抗宿主病(Acute Graft Versus Host Disease, aGVHD)風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān),而CD31和CD140-α(PECAM-1和PDGFR-α)與aGVHD風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān)。除此之外,他們近期一項(xiàng)納入32例患者的研究也證明抗原表達(dá)譜(如CD146、CD31、CD140a、CD120a、CD26、CD144和CD30),與aGVHD發(fā)病時(shí)的外泌體miRNA載體之間存在顯著相關(guān)性[31],這表明外泌體抗原可作為MM骨髓移植治療后aGVHD的可能標(biāo)志物,在監(jiān)測(cè)和預(yù)防aGVHD中起作用,而外泌體是否在慢性移植物抗宿主病中同樣發(fā)揮作用還需待進(jìn)一步研究。

3 外泌體作為MM生物標(biāo)記物

目前沒(méi)有任何手段可以預(yù)測(cè)MM的進(jìn)展,骨髓檢查作為血液系統(tǒng)腫瘤診斷、療效評(píng)估及預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn),對(duì)患者而言骨髓穿刺較外周血采集困難大、疼痛重、耗時(shí)長(zhǎng)、費(fèi)用貴,且單一部位骨髓檢查不能反映MM的空間異質(zhì)性,因此找尋更為簡(jiǎn)單、便捷、痛苦小、經(jīng)濟(jì)適用的MM診斷及治療后監(jiān)測(cè)手段成為亟待解決的問(wèn)題。這時(shí),一種針對(duì)體液中循環(huán)腫瘤生物標(biāo)志物進(jìn)行分析的新方法—“液體活檢”映入研究者的眼簾,在各種循環(huán)腫瘤生物標(biāo)志物中,外泌體因其在早期階段高效診斷癌癥的能力而備受關(guān)注。鑒于外泌體具有細(xì)胞類型特異性、穩(wěn)定性和可從體液中獲得性,外泌體可能為癌癥診斷提供有前景的生物標(biāo)記物,并可能代表癌癥治療的新靶點(diǎn)。MM的病因迄今尚未完全明確,而近年來(lái)外泌體作為一種新的通信方式備受關(guān)注。目前產(chǎn)生的影響MM細(xì)胞的最新分子是單克隆抗體(monoclonal antibodies, mAb),包括抗 CD38 mAb、抗CD138 mAb、抗BCMA mAb和抗 SLAMF7 mAb,它們已用于MM患者的靶向治療[32～34]。今后可以將不同的骨髓瘤靶向分子(例如抗CD138或抗BCMA mAb)設(shè)計(jì)到外泌體中,以將它們特異性地引導(dǎo)至MM細(xì)胞,以達(dá)到殺傷MM細(xì)胞抑制骨髓瘤發(fā)展的作用。

MM之前通常是無(wú)癥狀階段的MGUS,15% 的MGUS患者將發(fā)展為 MM,有或沒(méi)有SMM的中間狀態(tài)。目前,骨髓惡性漿細(xì)胞百分比用于對(duì)MM患者進(jìn)行分層,其中惡性漿細(xì)胞定義為 CD138+/CD38+,然而,CD138可以從膜上脫落,因而需要新的生物標(biāo)志物來(lái)指導(dǎo)MM診斷和治療后監(jiān)測(cè),而外泌體作為細(xì)胞間信息傳遞的中間環(huán)節(jié),有明確的可能性被用作免疫球蛋白病進(jìn)展的初步預(yù)測(cè)標(biāo)志物[35, 36]。一項(xiàng)研究表明,血清外泌體來(lái)源的miRNA-20a-5p、miRNA-103a-3p 和 miRNA-4505的量,在MM患者、SMM和對(duì)照受試者中存在很大差異,外周血中CD138+骨髓瘤來(lái)源細(xì)胞外囊泡的水平也與MM骨病變的數(shù)量呈正相關(guān),此外,與MGUS和SMM患者相比,MM患者的骨髓血清中更多的存在CD38+骨髓瘤來(lái)源細(xì)胞外囊泡[37]。Yu等[38]發(fā)現(xiàn)MM患者的外泌體circATP10A具有預(yù)測(cè)預(yù)后潛力,并與血管生成因子受體蛋白水平相關(guān),表明其參與血管生成。起源于MYC基因的circRNA circMYC可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),與正常對(duì)照組相比,MM受試者的血清外泌體circ-MYC的量明顯增加,且circMYC 表達(dá)增加的MM受試者的總生存率和無(wú)進(jìn)展生存期低于circMYC 水平降低的 MM 受試者[39]。外泌體 circMYC 濃度高是MM受試者預(yù)后不良的獨(dú)立標(biāo)志,外泌體circMYC水平較高的患者復(fù)發(fā)率較高,死亡率較高。這些已經(jīng)被證明的或即將被證明的外泌體來(lái)源的RNA,可能是預(yù)測(cè)MM進(jìn)展的可能新標(biāo)志物,并且也可能是新治療方法的目標(biāo)。

4 總結(jié)與展望

總體而言,對(duì)外泌體的研究可增加我們對(duì)MM發(fā)病機(jī)制的了解,并為MM患者提供一種新的、有效的診治思路。目前大多數(shù)外泌體在惡性血液病中的研究都是基于體外實(shí)驗(yàn),對(duì)外泌體分泌途徑的了解不足,MM衍生的外泌體對(duì)MM發(fā)生的直接作用仍有待在體內(nèi)充分闡明。骨髓瘤外泌體可通過(guò)外周血獲得,為MM治療后療效評(píng)估和復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)使用外泌體提供便捷,在患者樣本中發(fā)現(xiàn)腫瘤衍生的外泌體可以在尚未出現(xiàn)癥狀的早期診斷癌癥,并顯著提高治療的成功率。隨著對(duì)外泌體的關(guān)注,MM 來(lái)源外泌體相關(guān)研究的數(shù)量明顯增加,尤其是評(píng)估小RNA,然而,目前對(duì)于哪種MM來(lái)源外泌體可作為的生物標(biāo)志物,還沒(méi)有在學(xué)術(shù)界到達(dá)共識(shí)。想要利用外泌體作為生物標(biāo)志物、藥物載體和疫苗,并對(duì)其進(jìn)行合理的修飾,以進(jìn)行治療干預(yù),對(duì)外泌體的進(jìn)一步研究將探索其在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中的潛力,為建立有效的臨床診斷和治療策略提供新的途徑,這些將會(huì)是今后研究的方向。