超聲心動(dòng)圖評(píng)估乳腺癌患者化療相關(guān)右心室心臟毒性研究進(jìn)展

楊 瑞,鄧 燕,2△,張 碩,盧 蕊

(1.電子科技大學(xué),四川 成都 611731;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)研究所,超聲心臟電生理學(xué)與生物力學(xué)四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,四川 成都 610072;3.電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院·四川省腫瘤醫(yī)院,四川 成都 610041;4.西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院,四川 成都 610083)

據(jù)統(tǒng)計(jì),2020年全球大約有230萬(wàn)新發(fā)乳腺癌患者,目前已經(jīng)超過(guò)肺癌成為全球最常見(jiàn)的癌癥及第5大癌癥死亡原因[1]。蒽環(huán)類(lèi)藥物(阿霉素、柔紅霉素及表阿霉素等)及曲妥珠單抗是乳腺癌患者最常用的化療藥物,在減少乳腺癌復(fù)發(fā)方面發(fā)揮了重要作用,但均存在明確的心臟毒性作用。研究表明,若心臟保護(hù)性治療在出現(xiàn)心臟損傷6個(gè)月后才開(kāi)始,此時(shí)的治療效果幾乎為零,因此,對(duì)乳腺癌患者心臟功能早期動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)顯得十分重要[2]。有學(xué)者認(rèn)為右室壁較左室壁更薄,肌原纖維數(shù)量相對(duì)較少,導(dǎo)致右心室心肌更容易受到化學(xué)毒素的影響[3]。Grover 等[4]發(fā)現(xiàn)乳腺癌化療患者左心室功能在開(kāi)始化療第4個(gè)月后便保持穩(wěn)定,而右心室功能在開(kāi)始化療第12個(gè)月后仍繼續(xù)惡化。越來(lái)越多的研究也表明右心室的結(jié)構(gòu)和功能與心血管疾病患者預(yù)后有著較強(qiáng)的相關(guān)性,因此在評(píng)估左心室功能的同時(shí)也應(yīng)密切關(guān)注右心室功能變化[5]。

1 心臟毒性分類(lèi)

化療藥物所致心臟毒性根據(jù)其致病機(jī)制可分為兩大類(lèi):① I型心臟毒性——不可逆性心臟損傷,以心肌細(xì)胞壞死或凋亡為主,其中以蒽環(huán)類(lèi)藥物為代表;②II型心臟毒性——可逆性心臟損傷,以心肌細(xì)胞功能障礙為主,其中以曲妥珠單抗為代表[6]。

蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心臟毒性根據(jù)其臨床表現(xiàn)被分為三大類(lèi):①急性——初次輸注蒽環(huán)類(lèi)藥物后發(fā)生的可逆性心肌功能抑制,該類(lèi)型比較少見(jiàn);②早發(fā)性慢性進(jìn)行性——最常見(jiàn)的類(lèi)型,通常在接受蒽環(huán)類(lèi)藥物治療后1年內(nèi)出現(xiàn),最常見(jiàn)的表現(xiàn)是左心室功能進(jìn)行性下降,即使在停止蒽環(huán)類(lèi)藥物輸注后仍會(huì)持續(xù)存在或繼續(xù)發(fā)展;③遲發(fā)性慢性進(jìn)行性——指接受蒽環(huán)類(lèi)藥物治療后1年以上發(fā)生的不可逆性心臟損傷[7]。

2 主要化療藥物致病機(jī)制

盡管蒽環(huán)類(lèi)藥物已經(jīng)使用了60余年,但其所致心肌毒性的分子機(jī)制仍未被完全了解。目前公認(rèn)的機(jī)制有兩個(gè):①氧化應(yīng)激;②對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶 IIβ的抑制[7]。右雷佐生便是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制蒽環(huán)類(lèi)藥物與拓?fù)洚悩?gòu)酶 IIβ的結(jié)合,從而降低蒽環(huán)類(lèi)藥物引起的心肌毒性,達(dá)到保護(hù)心臟的目的[8]。

曲妥珠單抗通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞中的人表皮生長(zhǎng)因子受體2來(lái)發(fā)揮治療作用。該藥物心臟毒性致病機(jī)制主要包括: ①對(duì)心肌細(xì)胞中人表皮生長(zhǎng)因子受體2的直接抑制;②對(duì)心肌細(xì)胞中細(xì)胞能量調(diào)節(jié)器(AMP-activated protein kinase,AMPK)的抑制。有研究顯示激活或增強(qiáng)AMPK的表達(dá)可以減輕曲妥珠單抗所致心臟毒性的癥狀及增強(qiáng)心肌收縮能力,這表明AMPK可能成為治療曲妥珠單抗所致心臟毒性的治療靶點(diǎn)[9]。

【基金項(xiàng)目】四川省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào):23NSFSC0120)

△通訊作者

3 癌癥治療相關(guān)的心功能不全(cancer therapy-related cardiac dysfunction,CTRCD)

CTRCD是指南推薦描述癌癥治療相關(guān)心血管毒性的術(shù)語(yǔ),包括了抗腫瘤治療可能出現(xiàn)的廣泛心臟疾病癥狀以及涵蓋了與抗腫瘤治療相關(guān)的各種病因[10]。該指南根據(jù)有無(wú)心血管毒性臨床癥狀將其分為有癥狀CTRCD和無(wú)癥狀CTRCD,其中無(wú)癥狀CTRCD根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左室整體縱向應(yīng)變(left ventricular global longitudinal strain,LVGLS)及心臟生物標(biāo)志物的相對(duì)變化將其分為了輕、中、重三級(jí)。

4 超聲心動(dòng)圖評(píng)估化療相關(guān)右室CTRCD

目前,可用于早期監(jiān)測(cè)CTRCD的監(jiān)測(cè)手段包括有心肌酶譜、心肌肌鈣蛋白、心電圖、超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振(CMR)、核素心肌灌注及血池顯像、心內(nèi)膜心肌活檢等。超聲心動(dòng)圖因其經(jīng)濟(jì)、方便、無(wú)輻射、可重復(fù)實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察的優(yōu)勢(shì),成為當(dāng)前評(píng)估右室CTRCD的一線選擇,超聲心動(dòng)圖新技術(shù)如斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)(speckle tracking imaging,STI)、壓力應(yīng)變環(huán)技術(shù)(pressure strain loops,PSL)及血流向量成像技術(shù)(vector flow mapping, VFM)的發(fā)展也為更敏感準(zhǔn)確地評(píng)估右室CTRCD提供了多種新的參數(shù)。

4.1 常規(guī)超聲心動(dòng)圖利用常規(guī)超聲心動(dòng)圖技術(shù)現(xiàn)可獲得右心室結(jié)構(gòu)、收縮和舒張功能及血流動(dòng)力學(xué)信息,但目前國(guó)內(nèi)最新指南僅推薦了右心室收縮功能指標(biāo)來(lái)評(píng)估右室CTRCD,包括三尖瓣環(huán)收縮期位移(tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE)、三尖瓣外側(cè)瓣環(huán)收縮期峰值速度(tricuspid annulus systolic blood flow velocity of tissues,S′)、右心室面積變化率(right ventricular fractional area change,RVFAC)及三維超聲測(cè)量的右心室射血分?jǐn)?shù)(right ventricular ejection fraction,RVEF)[6]。

TAPSE與S′均是對(duì)于右心室縱向收縮功能進(jìn)行一維量化的指標(biāo),兩者最大的優(yōu)勢(shì)為即使在二維圖像不理想的情況下,也能簡(jiǎn)單的測(cè)得高度可用的數(shù)據(jù)。TAPSE利用M型超聲心動(dòng)圖技術(shù)來(lái)測(cè)量外側(cè)三尖瓣環(huán)從舒張末期到峰值收縮的縱向偏移,正常人群一般TAPSE ≥17 mm,具有良好的特異性,但敏感性較差;而S′則是基于組織多普勒技術(shù)對(duì)外側(cè)三尖瓣環(huán)進(jìn)行測(cè)量獲得,S′<10 cm/s被認(rèn)為有異常[11]。TAPSE與S′兩者局限性類(lèi)似,均以單個(gè)節(jié)段的位移或速度來(lái)代表有著復(fù)雜結(jié)構(gòu)的右心室功能,均未考慮室間隔和/或右室流出道對(duì)右心室功能的影響,均具有角度和負(fù)荷依賴(lài)性[12]。RVFAC則綜合反映了右心室縱向和徑向收縮功能,與角度無(wú)關(guān),正常人群RVFAC>35%。Abdar等[13]發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者在開(kāi)始化療第6個(gè)月后RVFAC(49.83% vs 43.59%)、TAPSE(18.8 vs 17.7 mm)及S′(12.59 vs 10.57 cm/s)均出現(xiàn)了顯著降低。在Shi等[14]的系統(tǒng)綜述中, 主要代表右心室縱向收縮功能的指標(biāo)TAPSE及S′在化療后的確是有減小的,但RVFAC在乳腺癌化療前后并沒(méi)有顯著差異,這可能是由于右心室縱向收縮功能受損后,徑向收縮功能代償性增強(qiáng)導(dǎo)致RVFAC整體并沒(méi)有明顯變化。但也有多項(xiàng)研究表明TAPSE、S′及RVFAC在化療前后并無(wú)明顯差異[15, 16]。

LVEF是評(píng)價(jià)左心室功能最常用的指標(biāo),但RVEF在評(píng)估右心室收縮功能時(shí)的作用較為有限。因右心室解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜及聲窗受限,在二維超聲下通過(guò)簡(jiǎn)單的幾何假設(shè)計(jì)算后得到的RVEF是明顯不可靠的,觀察者內(nèi)及觀察者間較大的變異性也不能夠滿足臨床需要[17]。而三維超聲心動(dòng)圖可對(duì)右心室進(jìn)行全容積成像,對(duì)于心腔容量大小的測(cè)量不需要幾何假設(shè),理論上更接近實(shí)際解剖大小,盡管可能會(huì)低估右心室體積,但三維超聲所測(cè)量的RVEF與“金標(biāo)準(zhǔn)”——CMR依然有著很強(qiáng)的相關(guān)性。由于RVEF有明確的后負(fù)荷依懶性,僅通過(guò)RVEF來(lái)估計(jì)右心室收縮功能依然較為困難[18],建議結(jié)合其它二維超聲參數(shù)綜合評(píng)估。盡管Grover等[4]的研究顯示CMR測(cè)量的RVEF在化療后有較為明顯的降低,但同時(shí)也有其它研究認(rèn)為RVEF在化療后并沒(méi)有明顯下降[19]。

目前右心室舒張功能指標(biāo)如E/A、E/e′等在國(guó)內(nèi)外的指南中均未得到明確推薦[6, 10],導(dǎo)致化療患者出現(xiàn)右心室舒張功能障礙的原因也暫未得到充分認(rèn)識(shí),可能是藥物對(duì)于右心室的直接影響,也有可能是化療藥物引起肺循環(huán)改變導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓[20]。在右室CTRCD相關(guān)研究中,右心室舒張功能也出現(xiàn)了相互矛盾的結(jié)果, Abdar等[13]發(fā)現(xiàn)右心室舒張功能參數(shù) e′/a′及e′在開(kāi)始化療第6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)了明顯降低。然而Xu等[21]測(cè)得的右心室舒張功能參數(shù)E/A及E/ e′在化療前后無(wú)明顯差異。

4.2 STI技術(shù)STI的出現(xiàn)顯著改變了評(píng)估心肌功能的方法,該技術(shù)無(wú)角度依賴(lài)性,且重復(fù)性較好,在大量的左心室相關(guān)研究中已經(jīng)被證實(shí)可以用于評(píng)估化療藥物所致亞臨床心臟毒性[22],當(dāng)前歐洲心臟病學(xué)會(huì)關(guān)于無(wú)癥狀CTRCD的區(qū)分便主要依據(jù)了STI中的LVGLS參數(shù)。在腫瘤患者中,使用STI獲得的右心室縱向應(yīng)變是唯一具有與LVGLS一致和同質(zhì)的收縮性能參數(shù)。右心室的縱向應(yīng)變主要指右心室整體縱向應(yīng)變(right ventricular global longitudinal strain,RVGLS)及右心室游離壁縱向應(yīng)變(right ventricular free wall longitudinal strain,RVFWLS),兩者主要區(qū)別在于RVGLS包含了左右心室共用的室間隔部分,但關(guān)于右心室應(yīng)變分析中是否應(yīng)包含室間隔尚存在爭(zhēng)議。

Laufer-Perl等[23]的研究結(jié)果表明在蒽環(huán)類(lèi)藥物治療結(jié)束時(shí),RVGLS及RVFWLS均發(fā)生了顯著減低。Shi等[14]系統(tǒng)綜述中同樣也認(rèn)為抗癌治療后的RVFWLS及 RVGLS與基線相比均有明顯差異。Chang等[3]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌化療患者在第3周期化療后所測(cè)量的LVGLS與RVFWLS相比于基線均顯著減低,且第1周期化療后RVFWLS的減低與呼吸困難的發(fā)生成正相關(guān)(r=0.53,P=0.02)。另有研究發(fā)現(xiàn)RVGLS與LVGLS遵循相似的時(shí)間趨勢(shì)且RVGLS預(yù)測(cè)心臟毒性的截?cái)嘀蹬c已建立的LVGLS截?cái)嘀迪嗨?使用RVGLS 相對(duì)降低 14.8% 的截?cái)嘀悼梢詸z測(cè)出 90%發(fā)生CTRCD的患者,且LVGLS及RVGLS的基線值越低,則化療后LVGLS及RVGLS下降幅度越大,發(fā)生CTRCD的可能性越高[24]。Mazzutti等[25]研究發(fā)現(xiàn)LVGLS變化明顯早于RVGLS,但具體機(jī)制尚不清楚。

三維斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)(3D-STI)結(jié)合了二維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖(2D-STI)及三維超聲心動(dòng)圖的優(yōu)點(diǎn),理論上能更準(zhǔn)確的評(píng)估整體和局部心臟結(jié)構(gòu)、運(yùn)動(dòng)及功能。兩者均可獲得縱向、徑向、周向應(yīng)變,3D-STI還另新增了一個(gè)應(yīng)變參數(shù),即面積應(yīng)變,該參數(shù)是對(duì)縱向及周向縮短運(yùn)動(dòng)引起的相對(duì)面積變化的反映[26]。目前將3D-STI應(yīng)用于評(píng)估乳腺癌化療患者右室CTRCD的研究較少。

Xu等[21]研究發(fā)現(xiàn)與基線相比,3D-STI測(cè)量得到的 RVGLS 和RVFWLS 在化療期間和化療結(jié)束后均有所下降,證實(shí)了3D-STI可以用于右室CTRCD的鑒別,該研究還發(fā)現(xiàn) RVFWLS是無(wú)癥狀CTRCD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,3D-STI模式下的RVFWLS診斷無(wú)癥狀CTRCD的最佳截?cái)嘀禐?17.5%,敏感性80.5%,特異性65.8%。有研究將乳腺癌患者隨機(jī)將其分為實(shí)驗(yàn)組(加右雷佐生)及對(duì)照組,并使用了3D-STI技術(shù)進(jìn)行隨訪,結(jié)果顯示在化療后實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的RVGLS及右心室整體面積應(yīng)變均顯著降低,且實(shí)驗(yàn)組下降幅度更小[16],證明了3D-STI測(cè)量的右室應(yīng)變參數(shù)甚至可以靈敏地檢測(cè)出右雷佐生對(duì)右心室的保護(hù)作用。

上述研究對(duì)STI技術(shù)均給出了肯定的評(píng)價(jià),證實(shí)了STI是目前較為理想的評(píng)價(jià)右室CTRCD的技術(shù),右心室縱向應(yīng)變參數(shù)——RVGLS 和RVFWLS是目前較為理想的參數(shù)。該技術(shù)主要局限性包括: ①圖像質(zhì)量要求高; ②幀數(shù)依賴(lài)性;③負(fù)荷依賴(lài)性;④不同供應(yīng)商之間的變異性[14]。因此并不是所有患者都能獲得可靠的右心室縱向應(yīng)變參數(shù),且CTRCD的檢查需要盡量滿足同一超聲診斷醫(yī)師且使用相同供應(yīng)商的超聲診斷儀。

4.3 PSL技術(shù)2D-STI存在著不可避免的負(fù)荷依賴(lài)性,因此Russell等在2D-STI(分層應(yīng)變技術(shù))的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)出了PSL。該技術(shù)負(fù)荷依賴(lài)性小,可量化分析心肌功能,圖像分析時(shí)需要輸入肱動(dòng)脈血壓數(shù)值,結(jié)合應(yīng)變參數(shù)后可自動(dòng)生成多種心肌做功參數(shù),如整體做功指數(shù)、整體有效功、整體無(wú)效功、整體做功效率等[27]。該技術(shù)目前已用于高血壓、心肌病及冠脈動(dòng)脈疾病等心臟疾病。崔瑞雪等[28, 29]將PSL應(yīng)用于接受蒽環(huán)類(lèi)藥物治療地乳腺癌患者中,結(jié)果均顯示LVGLS與左室整體做功指數(shù)、整體有效功均呈正相關(guān),證明了PSL可以應(yīng)用于早期發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀CTRCD。但目前尚無(wú)將PSL應(yīng)用于評(píng)估右室CTRCD的研究。

4.4 VFM技術(shù)STI的關(guān)注點(diǎn)在心肌(固體)上,VFM結(jié)合了常規(guī)彩色多普勒成像技術(shù)與STI技術(shù),可在二維彩色多普勒的基礎(chǔ)上對(duì)實(shí)時(shí)平面的多普勒頻移信息進(jìn)行追蹤,其關(guān)注點(diǎn)在心腔內(nèi)的血流(流體)上,理論上能夠可視化以及量化心腔內(nèi)血液流場(chǎng)狀態(tài)及血流動(dòng)力學(xué),如VFM現(xiàn)已能夠可視化定量評(píng)價(jià)左心室的能量損耗(energy loss, EL)和循環(huán)強(qiáng)度等。然而對(duì)于VFM的研究目前大多集中于左心室。有學(xué)者[30]利用VFM監(jiān)測(cè)乳腺癌患者化療前后左心室功能變化后認(rèn)為VFM相關(guān)指標(biāo)對(duì)于化療相關(guān)心臟毒性的評(píng)估有較高的診斷效能。Chen等[31]通過(guò)VFM測(cè)量了正常兒童右心室的EL參考值,發(fā)現(xiàn)EL值與年齡和RVGLS呈負(fù)相關(guān),證明了VFM可為定量評(píng)估右心室功能提供參考依據(jù)。張鍵等[32]應(yīng)用VFM技術(shù)評(píng)估了繼發(fā)孔型房間隔缺損患者右心室功能后認(rèn)為跡線和波前成像可用于分析右心室內(nèi)血流的流動(dòng)效率和運(yùn)動(dòng)速度,相對(duì)壓成像可以定量評(píng)估右心室收縮和舒張功能。以上研究均表明VFM可用于評(píng)估右心室功能,但尚需更多的研究驗(yàn)證其在右室CTRCD評(píng)估中的作用。

超聲心動(dòng)圖評(píng)估右心室功能的局限性主要來(lái)自于右心室復(fù)雜的三維形狀及其胸骨后位置導(dǎo)致有限的成像窗口,不能夠獲取清晰的右心室心內(nèi)膜面及在單個(gè)切面中獲取整個(gè)右心室圖像,且右心室負(fù)荷情況對(duì)于右心室的大小、幾何形狀及功能影響特別大,即便使用最新的實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖成像技術(shù),也會(huì)經(jīng)常出現(xiàn)右心室流出道和右心室游離壁的圖像缺失,獲取的圖像時(shí)間分辨率較低[12]。

5 小結(jié)與展望

由于右心室復(fù)雜的解剖及受限的聲窗,傳統(tǒng)的二維超聲技術(shù)在評(píng)估右室CTRCD時(shí)存在著諸多不足,研究者間出現(xiàn)了許多相互矛盾的結(jié)果;實(shí)時(shí)三維超聲可以提供比二維超聲更多的信息,但圖像丟失及操作較復(fù)雜等缺點(diǎn)同樣限制了其使用;新的技術(shù)如VFM及PSL技術(shù)的實(shí)用性問(wèn)題尚需更多的研究;幾乎所有研究都肯定了STI在評(píng)估右室CTRCD中的作用,部分研究也給出了相應(yīng)截?cái)嘀?RVGLS 與RVFWLS是目前較為理想的評(píng)估右室CTRCD的參數(shù)。人工智能技術(shù)現(xiàn)已成為當(dāng)前各行各業(yè)的研究熱點(diǎn), 其可參與超聲心動(dòng)圖的所有檢查環(huán)節(jié),包括圖像采集到最終的結(jié)果解釋環(huán)節(jié),重要的是,人工智能可識(shí)別到圖像中人眼所看不見(jiàn)的細(xì)微的差異,例如可將其應(yīng)用于心肌病的鑒別,可以期待,未來(lái)超聲心動(dòng)圖新技術(shù)結(jié)合AI后或許可以更加準(zhǔn)確敏感的評(píng)估右室CTRCD[33]。