膿毒癥心肌病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

丁宣尹,雷 遷

(1.成都醫(yī)學(xué)院,四川 成都 610500;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院,四川 成都 610072)

膿毒癥是創(chuàng)傷、感染、休克等臨床危急重癥的常見嚴(yán)重并發(fā)癥,是因機(jī)體對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)而引起的危及生命的器官功能障礙的綜合征[1],其90天病死率可達(dá)35.5%[2],而膿毒癥心肌病(sepsis-induced cardiomyopathy, SIC)是繼發(fā)于膿毒癥的嚴(yán)重心臟并發(fā)癥,是引起膿毒癥患者死亡的重要原因之一,研究顯示,膿毒癥合并心肌病患者的死亡率高達(dá)80%左右[3]。目前SIC的發(fā)病機(jī)制尚不明確,現(xiàn)就SIC發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 異常的鈣信號(hào)

1.1 Ca2+在心臟舒縮中的作用Ca2+是細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使,細(xì)胞許多的功能都依賴于細(xì)胞內(nèi)外Ca2+的濃度差維持,如果細(xì)胞內(nèi)外的濃度差破壞,則細(xì)胞功能會(huì)受到損傷,甚至細(xì)胞死亡。Ca2+是心肌細(xì)胞舒張收縮的主要觸發(fā)因子,興奮刺激引起動(dòng)作電位,動(dòng)作電位引起細(xì)胞膜上的L-型鈣通道開放,發(fā)動(dòng)Ca2+的流動(dòng),細(xì)胞外的Ca2+內(nèi)流,激活肌質(zhì)網(wǎng)上的RyR受體,肌質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+大量釋放[4],Ca2+與肌鈣蛋白C復(fù)合物相互結(jié)合,促使原肌球蛋白構(gòu)象發(fā)生改變,暴露出肌球蛋白上的橫橋結(jié)合位點(diǎn),促進(jìn)肌動(dòng)蛋白釋放并與肌球蛋白結(jié)合,產(chǎn)生肌絲滑動(dòng),導(dǎo)致心肌纖維收縮[5]。然后心肌細(xì)胞膜上的鈉鈣交換體將胞質(zhì)Ca2+泵到胞外、肌質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵等將胞質(zhì)中的Ca2+泵入肌質(zhì)網(wǎng)[4],進(jìn)而胞質(zhì)鈣離子濃度下降,心肌纖維舒張。

1.2 鈣穩(wěn)態(tài)失衡目前有較多研究指出SIC是由于心肌鈣穩(wěn)態(tài)失衡所引起。通過腹膜腔注射細(xì)菌脂多糖或盲腸結(jié)扎和穿孔兩種方式造模的膿毒癥實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分離的心肌細(xì)胞總是表現(xiàn)出收縮幅度降低,考慮心肌收縮力降低主要是細(xì)胞內(nèi)瞬變鈣上升幅度降低引起的,心肌舒張功能障礙主要是肌漿網(wǎng)鈣泵受到抑制引起的[6]。膿毒癥引起L型鈣通道減少,Ca2+內(nèi)流減少,同時(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的蘭尼定受體減少及活性降低,進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度下降,心肌細(xì)胞收縮力下降。Hobai等[7]將大鼠的心肌細(xì)胞暴露于脂多糖(LPS)及腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等細(xì)胞因子中1 min后,發(fā)現(xiàn)L-型鈣通道的鈣離子內(nèi)流減少,心肌收縮力降低。并在進(jìn)一步的研究中[8]發(fā)現(xiàn)在膿毒癥動(dòng)物模型中,心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶和Na+-Ca2+泵表達(dá)減少且活性降低,胞質(zhì)內(nèi)鈣離子失穩(wěn)態(tài),導(dǎo)致心肌舒張功能受損。另有研究[9]表明膿毒癥時(shí),毒素作用導(dǎo)致肌漿網(wǎng)大量的鈣離子泄露,以致大量鈣離子通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載,激活鈣依賴性蛋白引起心肌細(xì)胞死亡,細(xì)胞內(nèi)鈣超載還可引起線粒體膜通透性改變,導(dǎo)致線粒體腫脹、凋亡等。研究指出,膿毒癥患者的免疫細(xì)胞內(nèi)鈣離子增多,介導(dǎo)炎癥因子釋放,炎癥反應(yīng)加重,血管通透性增加、滲漏增加,導(dǎo)致心肌損傷、功能障礙[10]。細(xì)胞內(nèi)鈣超載是引起細(xì)胞功能障礙的重要原因,明確維持心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的機(jī)制是治療膿毒癥心肌功能障礙的重要節(jié)點(diǎn)。

2 線粒體功能障礙

線粒體功能障礙主要表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)氧傳遞和利用障礙[11],可以導(dǎo)致細(xì)胞器能量利用失調(diào)引起心肌細(xì)胞缺氧、降低細(xì)胞的應(yīng)激能力[12]。同時(shí)膿毒癥也可以破壞線粒體膜的完整性,降低抗氧化能力,增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng),加速心肌細(xì)胞凋亡[13]。有研究表明[14],在SIC的動(dòng)物模型的心肌細(xì)胞中可以看到腫脹的線粒體、線粒體膜的完整性缺失、電子密度降低、線粒體基質(zhì)的凝聚、基質(zhì)內(nèi)形成囊泡、線粒體嵴的縮短、缺失、破壞等現(xiàn)象。Zhu等[10]研究發(fā)現(xiàn)了膿毒癥是通過酪氨酸信號(hào)通路導(dǎo)致心臟線粒體損傷、功能障礙,增加氧化應(yīng)激導(dǎo)致心肌損傷。國(guó)外有報(bào)道將美洲大蠊的提取物用于改善脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥動(dòng)物模型的心肌損傷程度,同時(shí)檢測(cè)到炎癥因子及心肌損傷標(biāo)志物的表達(dá)減少,該研究指出是通過pink1/parkin通路來調(diào)控線粒體的吞噬進(jìn)而引起前述的一系列變化[15]。由此可以考慮pink1/parkin通路可能是SIC的發(fā)病機(jī)制之一,為SIC的治療提供了一條新方向。同時(shí),線粒體鈣超載可引起結(jié)構(gòu)和功能受損,ATP合成減少,進(jìn)而影響Ca2+-ATP酶的功能,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+再攝取和排出受阻,由此引發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣超載和線粒體損傷的惡性循環(huán)。線粒體發(fā)生功能障礙導(dǎo)致心肌舒張收縮功能障礙,針對(duì)線粒體功能障礙的治療可能是SIC治療的一種可行方案。

3 心肌細(xì)胞炎癥損傷

3.1 細(xì)胞因子膿毒癥患者約半數(shù)合并有不同程度的心肌損傷,常伴隨著心肌的收縮舒張功能障礙。有研究報(bào)道[16],在膿毒癥動(dòng)物模型中多個(gè)器官的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)增加,過氧化氫酶以及超氧化物歧化酶活性是降低的。也有報(bào)道[17,18]指出,在膿毒癥患者中,檢測(cè)到腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、IL-6、白細(xì)胞介素8(IL-8)等炎癥因子表達(dá)增加,介導(dǎo)炎癥反應(yīng),導(dǎo)致心肌損傷及心肌功能障礙。

3.2 Toll樣受體TOll樣受體失調(diào)在SIC的發(fā)生發(fā)展過程中可能發(fā)揮作用[19],特別是Toll樣受體4(TLR4)通過復(fù)雜的信號(hào)通路引起NF-κB激活,從而引起活化的巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子、及TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、β-干擾素等的表達(dá),增強(qiáng)炎癥反應(yīng)[20]。有研究[21]顯示,敲除Toll樣受體3(TLR-3)、TLR-4基因,膿毒癥動(dòng)物模型心臟功能得到保護(hù)。TOII樣受體促進(jìn)高遷移率族蛋白B1(HMGB1)乙酰化[22],HMGB1通過TLR4和細(xì)胞活性氧(ROS)介導(dǎo)肌質(zhì)網(wǎng)釋放鈣離子,以致心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放增加,進(jìn)一步引起肌漿網(wǎng)鈣離子滲漏,肌漿網(wǎng)鈣離子含量下降,影響心肌興奮收縮偶聯(lián),心肌收縮力下降。HMGB1引起細(xì)胞內(nèi)ROS增多,增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng),引起心肌功能障礙[23]。

另有研究[24]發(fā)現(xiàn)除了Toll樣受體外還有其他物質(zhì)介導(dǎo)了SIC的發(fā)生發(fā)展,內(nèi)皮素-1也可激活NF-kB,促進(jìn)TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子的表達(dá),加重心肌炎癥損傷。目前大部分研究認(rèn)為TLR4/JNK信號(hào)通路參與了SIC的發(fā)病過程[25],同時(shí)有研究認(rèn)為PI3K/AKT、MAPK等信號(hào)通路也是SIC的發(fā)病機(jī)制[26,27]。

4 血流動(dòng)力學(xué)改變

膿毒癥患者通常存在血流動(dòng)力學(xué)的改變,炎癥因子以及鈣離子穩(wěn)態(tài)失調(diào)導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加,以及毛細(xì)血管擴(kuò)張,血管張力下降,導(dǎo)致血管容量降低,出現(xiàn)全身性的低血壓[28]。低血壓引起冠狀動(dòng)脈灌注壓降低,冠脈灌注不足引起心肌細(xì)胞缺血,合并心動(dòng)過速時(shí),舒張期縮短,冠脈灌注期縮短,易導(dǎo)致心肌缺血。有研究[29]報(bào)道,膿毒癥時(shí)內(nèi)毒素作用,導(dǎo)致全身靜脈系統(tǒng)血容量增多,靜脈血瘀滯,回心血量減少,前負(fù)荷降低,以致心臟功能受到影響。心肌血流變化可能導(dǎo)致心肌灌注不足、缺血、壞死,進(jìn)而影響心肌舒張收縮功能[30]。目前臨床上常采取對(duì)膿毒癥患者實(shí)行積極補(bǔ)液治療,糾正循環(huán)血容量不足,改善心肌灌注。

5 氧化應(yīng)激

SIC心肌細(xì)胞中氧化應(yīng)激反應(yīng)過度激活,細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧物質(zhì)(ROS)導(dǎo)致心肌細(xì)胞的凋亡和死亡[31]。

5.1 ROS的產(chǎn)生細(xì)胞利用氧氣后產(chǎn)生的含氧活性物質(zhì)稱為ROS,包括超氧化物、過氧化氫、羥基自由基、過氧基、烷氧基、過氧亞硝酸鹽和臭氧等[32]。ROS是不同還原狀態(tài)的氧分子和氧與氫、氮形成的化合物。氧被還原成超氧化物,然后被超氧化物歧化酶歧化為過氧化氫[33]。研究表明心肌細(xì)胞中ROS有多種不同來源,包括線粒體和NAD(P)H氧化酶可以還原氧分子,產(chǎn)生超氧陰離子。其中NAD(P)H氧化酶是主要的ROS來源[34],但在急性缺氧時(shí),線粒體可能是產(chǎn)生ROS的主要來源[35]。

5.2 大量ROS引發(fā)細(xì)胞功能障礙ROS與細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)和離子通道功能有關(guān),細(xì)胞內(nèi)過量的ROS可以激活NF-kB,同時(shí)誘導(dǎo)ROS釋放,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS堆積,引發(fā)細(xì)胞凋亡、死亡[36]。ROS可以通過cAMP/PKA信號(hào)途徑引起線粒體凋亡過程被破壞,代謝途徑受影響,血管內(nèi)皮受損傷[37]。炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激均會(huì)產(chǎn)生大量的ROS,細(xì)胞膜和肌質(zhì)網(wǎng)膜通透性增加,Ca2+內(nèi)流和釋放增加,細(xì)胞內(nèi)大量的Ca2+堆積,導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙[31]。膿毒癥通過減少心肌細(xì)胞ATP、產(chǎn)生大量ROS,使心肌細(xì)胞的離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和離子通道失活,從而導(dǎo)致心肌收縮功能障礙。由此可以認(rèn)為,防治氧化應(yīng)激反應(yīng)有利于改善膿毒癥患者的心肌功能。

綜上所述,SIC的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣,據(jù)目前相關(guān)研究指出,異常的鈣信號(hào)、線粒體功能障礙、心肌細(xì)胞的炎癥損傷、氧化應(yīng)激、能量代謝異常等均可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活,引發(fā)細(xì)胞凋亡,心肌細(xì)胞損傷,導(dǎo)致心肌功能障礙,心肌功能障礙與膿毒癥患者不良預(yù)后有關(guān),也是膿毒癥患者死亡的重要原因之一。目前關(guān)于SIC的發(fā)病機(jī)制尚不明確,諸多研究指出細(xì)胞內(nèi)鈣超載和線粒體損傷是導(dǎo)致膿毒癥心肌功能損傷的主要原因,ROS通路的影響也值得重點(diǎn)關(guān)注。期待更多的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步明確SIC的發(fā)病機(jī)制,為SIC患者提供可靠的治療方案,改善患者預(yù)后。