視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病靶向治療前沿

郭 愛,田德財

(北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心,北京 100070)

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD)是一種罕見的主要累及視神經(jīng)及脊髓的自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病,具有高復(fù)發(fā)高致殘的特點[1]。臨床表現(xiàn)主要有視力下降,運動障礙,感覺障礙,二便障礙,頑固性呃逆等。我國NMOSD發(fā)病率約為0.278/(10萬人·年),兒童為0.075/(10萬人·年),成人為0.347/(10萬人·年),發(fā)病平均年齡約為40歲,男女比例4.71∶1[2]。2004年Lennon等發(fā)現(xiàn)并證實了水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)抗體在NMOSD發(fā)病中的作用,從而與多發(fā)性硬化在發(fā)病機制上進行鑒別[2]。40%～60%的NMOSD患者1年內(nèi)會有復(fù)發(fā),90%的患者在3年內(nèi)會有復(fù)發(fā)[3]。NMOSD患者急性期主要治療方式包括糖皮質(zhì)激素沖擊治療,丙種球蛋白治療及血漿吸附;緩解期主要口服硫唑嘌呤、他克莫司、糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑預(yù)防復(fù)發(fā)。

1 NMOSD發(fā)病機制

70%～80%NMOSD患者AQP4抗體陽性,且AQP4抗體預(yù)示未來復(fù)發(fā)的可能[4]。B細胞來源于骨髓的多功能干細胞,并通過血液循環(huán)在脾臟中完成發(fā)育,被抗原激活后,發(fā)育成熟為記憶B細胞和漿母細胞,進入脾臟和淋巴結(jié)中,進一步分化生成漿細胞,在IL-6的作用下產(chǎn)生致病性的AQP4抗體。致病性AQP4抗體通過受損的血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng),并與星形細胞足板的AQP4結(jié)合。一方面通過誘導(dǎo)補體依賴性細胞毒性(complement dependent cytotoxicity, CDC),激活補體經(jīng)典途徑,裂解C5蛋白形成膜攻擊復(fù)合物,裂解星形膠質(zhì)細胞;另一方面誘導(dǎo)抗體依賴的細胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC),抗體與效應(yīng)細胞結(jié)合攻擊星形膠質(zhì)細胞。最終導(dǎo)致星形膠質(zhì)細胞溶解破壞、募集炎性細胞,介導(dǎo)并進一步放大神經(jīng)炎癥過程[5]。因此,干預(yù)漿細胞、IL-6、補體對NMOSD的治療至關(guān)重要。

2 靶向藥物

2.1 B細胞耗竭劑CD20主要在前B細胞,成熟B細胞和記憶B細胞表達[1]。利妥昔單抗(rituximab, RTX)是人鼠嵌合的抗CD20單克隆抗體,開始時被用于非霍奇金淋巴瘤,慢性淋巴細胞性白血病,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療。RTX刪除B細胞的機制包括CDC和ADCC[6]。RIN-1(rituximab in neuromyelitis optica spectrum disorders)是一項多中心隨機對照雙盲研究,納入了38例血清AQP4抗體陽性且臨床擴展致殘量表評分(kurtzke expanded disability status scale,EDSS)≤7分的患者,所有患者正在接受口服激素5～30 mg/天。試驗組前四周每周按照375 mg/m2接受RTX治療,在第24周和第48周時再次接受1000 mgRTX治療。經(jīng)過72周的觀察,安慰劑組7/19患者復(fù)發(fā),而接受利妥昔單抗治療組無患者復(fù)發(fā)[7]。RTX的治療劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),我們團隊既往研究中使用低劑量的RTX靜脈注射,開始時每周予100 mgRTX靜脈注射(相當(dāng)于50～59 mg/m2),連續(xù)3周,后期檢測外周血B細胞數(shù)量,當(dāng)B細胞>1%時再次予RTX 100 mg輸注,1年隨訪時無患者復(fù)發(fā),且患者癥狀無進展甚至有部分好轉(zhuǎn)[8]。一項薈萃分析匯總了接受RTX治療的安全性數(shù)據(jù),192例受試者中有23例患者患者出現(xiàn)了不良事件(11.9%),不良事件有36例,包括輸液相關(guān)反應(yīng),淋巴細胞減少,白細胞減少,低丙種球蛋白血癥,中性粒細胞減少等,總體安全性良好[9]。多項研究證實RTX可減少NMOSD復(fù)發(fā),延緩殘疾進展,在我國指南中為A級推薦證據(jù)[3]。

伊奈利珠單抗(inebilizumab)是糖基化修飾Fc區(qū)域的人源化抗CD19單克隆抗體。與CD20相比,CD19在B細胞中的表達更廣泛,漿母細胞、漿細胞表達CD19,不表達CD20,而AQP4抗體主要由漿細胞產(chǎn)生,因此理論上靶向CD19的B細胞刪除治療更加有效[1]。N-Momentum(inebilizumab for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder)是一項多中心的雙盲隨機安慰劑對照2/3期研究。從2015年1月6日到2018年9月24日,該研究招募了230例EDSS≤8分的成年NMOSD患者,這些患者在篩選前1年內(nèi)有過至少1次復(fù)發(fā)或2年內(nèi)有過至少2次復(fù)發(fā),且均需要挽救治療。230位患者按照3∶1隨機分配到伊奈利珠治療組和對照組。結(jié)果顯示197天時21/174(12%)接受伊奈利珠單抗的患者有復(fù)發(fā),22/56(39%)接受安慰劑的患者有復(fù)發(fā)。因此,與安慰劑相比,伊奈利珠能有效降低NMOSD患者復(fù)發(fā)[10]。伊奈利珠亦可預(yù)防殘疾進展,減少NMOSD相關(guān)的住院次數(shù)和MRI病灶數(shù),且長期治療的安全性和有效性也得到了驗證[11,12]。伊奈利珠最常見的副作用為泌尿系感染和關(guān)節(jié)痛[13]?；贜-Momentum研究結(jié)果,2020年6月伊奈利珠被美國FDA批準(zhǔn)用于AQP4抗體陽性的NMOSD患者的治療[14]。

2.2 IL-6受體阻斷劑托珠單抗(tocilizumab)是第一個人源化的抗IL-6受體單克隆抗體,用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的治療[15]。TANGO(tocilizumab versus azathioprine in highly relapsing neuromyelitis optica spectrum disorder)是一項多中心的開放標(biāo)簽的隨機對照臨床試驗。從2017年11月至2018年8月,從我國6家醫(yī)院共招募了118例NMOSD患者,這些患者需滿足入組前1年有2次臨床復(fù)發(fā),或者入組前2年有3次復(fù)發(fā)且1次復(fù)發(fā)為近1年內(nèi);EDSS≤7.5分。118名患者按照1∶1比例隨機分為兩組,一組每4周按照8 mg/kg接受托珠單抗靜脈輸注,另一組每天接受硫唑嘌呤2～3 mg/kg口服治療。觀察周期為60周。試驗結(jié)果示托珠單抗組首次復(fù)發(fā)中位時間為78.9周[(58.3～90.6)周],硫唑嘌呤組為56.7周[(32.9～81.7)周];60周時托珠單抗組14%(8/59)患者復(fù)發(fā),硫唑嘌呤組47%(28/59)患者復(fù)發(fā)。因此,與硫唑嘌呤相比,托珠單抗可降低NMOSD患者復(fù)發(fā)風(fēng)險,延長了從隨機化開始到疾病復(fù)發(fā)的時間間隔[16]。另外一項研究中7例患者經(jīng)過1年托珠單抗治療,年復(fù)發(fā)率從(2.9±1.1)%下降到(0.4±0.8)%,EDSS評分、神經(jīng)痛、疲勞程度也得到了改善[17]。對于頻繁復(fù)發(fā)且利妥昔單抗治療無效的NMOSD患者,托珠單抗在減少年復(fù)發(fā)率方面安全且有效[18]。

薩特利珠單抗(satralizumab)是人源化的IL-6受體拮抗劑,利用再循環(huán)抗體技術(shù)延長了半衰期[15,19]。目前有兩項薩特利珠治療NMOSD的多中心隨機雙盲安慰劑對照的3期臨床試驗:SAkuraSky和SAkuraStar研究[20,21]。SAkuraSky納入了83例12～74周歲的NMOSD患者,且入組前2年至少有2次復(fù)發(fā),至少1次復(fù)發(fā)不超過1年,EDSS評分≤6.5分?；颊甙凑?∶1比例分為兩組,一組接受薩特利珠皮下注射,開始為0、2、4周注射一次,后每4周注射1次。另一組接受安慰劑治療。兩組均維持基線免疫治療。96周后結(jié)果示接受薩特利珠治療組8例(20%)患者復(fù)發(fā),安慰劑組18例(43%)患者復(fù)發(fā),兩組疼痛和疲勞評分無差異[20]。SAkuraStar招募了95例18～74周歲EDSS≤6.5分的NMOSD患者,且要求12月內(nèi)至少復(fù)發(fā)1次。63例患者接受薩特利珠單抗治療,32例患者接受安慰劑治療,兩組均無基礎(chǔ)免疫治療。19例(30%)接受薩特利珠治療的患者復(fù)發(fā),16例(50%)接受安慰劑治療的患者復(fù)發(fā)。兩組不良事件的發(fā)生率無顯著差別[21]。兩項臨床試驗均提示薩特利珠可有效降低NMOSD復(fù)發(fā)率。薩特利珠被我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于12周歲以上AQP4抗體陽性的NMOSD患者[3]。

2.3 補體抑制劑依庫珠單抗(eculizumab)是抑制終端補體C5裂解為C5a和C5b的人源性單克隆抗體[22]。PREVENT (prevention of relapses in neuromyelitis optical)是隨機雙盲安慰劑對照的3期臨床試驗。納入了18個國家的143例AQP4抗體陽性的成年NMOSD患者,入組標(biāo)準(zhǔn)包括EDSS評分≤7分,入組前1年至少復(fù)發(fā)2次或者入組前2年至少復(fù)發(fā)3次且至少1次為近1年內(nèi)發(fā)生。96例患者接受依庫珠單抗治療,47例患者接受安慰劑治療,76%的患者繼續(xù)原有的免疫抑制治療。觀察91周,3例(3%)接受依庫珠單抗治療的患者復(fù)發(fā),20例(43%)接受安慰劑治療的患者復(fù)發(fā),兩組殘疾進展無顯著差異,上呼吸道感染和頭痛是依庫珠單抗治療組常見的不良反應(yīng)[23]。PREVENT試驗開放標(biāo)簽擴展期的數(shù)據(jù)證實了依庫珠單抗長期治療NMOSD的安全性和有效性[24]。因此,依庫珠單抗可以有效降低AQP4抗體陽性的NMOSD患者復(fù)發(fā)風(fēng)險。但是依庫珠單抗可能會增加感染風(fēng)險,因此建議接受依庫珠單抗單抗治療前需接種腦膜炎球菌疫苗[22]。目前該藥尚未在我國上市。

3 急性期靶向治療藥物進展

目前NMOSD急性發(fā)作治療包括大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊、血漿置換、免疫吸附等。NMOSD是一種與致病性IgG高度相關(guān)的疾病,提示直接快速消除致病性抗體治療可能是NMOSD急性發(fā)作的有效干預(yù)方式。針對FcRn特異性而對IgG水平進行下調(diào)的FcRn抑制劑可潛在為患者帶來臨床獲益。在研的FcRn抑制劑有巴托利單抗、艾加莫德、洛利昔珠單抗和尼波卡利單抗,然而這些藥物對NMOSD急性期治療效果尚無定論[25]。巴托利單抗可以阻斷IgG和Fc結(jié)合,加速IgG的降解,顯著降低血液中IgG總量。巴托利單抗治療急性期NMOSD的試驗在我國進行(NCT04227470),結(jié)果尚未公布[26]。此外,一種非致病性、高親和力的人AQP4單克隆IgG aquaporumab可以阻斷AQP4 IgG與AQP4的結(jié)合,在脊髓切片模型的大鼠中顯示出有效,因此可能被用于NMOSD急性期的治療。粒細胞抑制劑是另一種有前途的治療急性NMOSD的方法。約60%未經(jīng)治療的患者在復(fù)發(fā)期間腦脊液中性粒細胞計數(shù)升高,在緩解期患者中這一比例僅為20%。這一觀察結(jié)果表明,中性粒細胞可能在NMO相關(guān)炎癥中發(fā)揮重要作用,日本曾進行西維司他(第二代中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑)治療急性期NMOSD的臨床試驗[27]。影響AQP4正交排列結(jié)構(gòu)形成、B/T細胞活化、AQP4-IgG及大量促炎因子的產(chǎn)生、抗原抗體結(jié)合、CDC、ADCC的激活和血-腦脊液屏障破壞等研究可能有助于開發(fā)新的診斷、預(yù)后和治療策略[27]。

4 早用靶向藥物高危人群特征

高加索血統(tǒng)、女性、育齡期、妊娠、長節(jié)段脊髓受累、腦部MRI增強、近期急性感染或發(fā)作、AQP4抗體陽性和血清中高IL-6和GFAP水平可能提示未來復(fù)發(fā)風(fēng)險較高。遲發(fā)性NMOSD(50歲以上起病)、既往嚴重發(fā)作、脊髓炎和一年內(nèi)發(fā)作兩次以上提示NMOSD復(fù)發(fā)更嚴重和預(yù)后更差[27]。一項AQP4-ab陽性NMOSD患者復(fù)發(fā)危險因素與預(yù)測研究提示:女性、血清AQP4-ab滴度較高(≥1∶100)、既往相同治療下有過發(fā)作、治療起始時EDSS評分較低(<2.5分)、未使用維持治療或口服激素時間小于6個月是預(yù)測特定治療下反復(fù)復(fù)發(fā)的危險因素[28]。復(fù)發(fā)預(yù)測模型為患者后續(xù)復(fù)發(fā)風(fēng)險的判斷提供有效參考。多項臨床試驗提示,與傳統(tǒng)免疫抑制藥物相比,靶向藥物在預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)方面有一定的優(yōu)越性;NMOSD高危人群盡早使用靶向藥物獲益情況需更多的數(shù)據(jù)支持。

5 小結(jié)

目前B細胞耗竭劑、IL-6受體阻斷劑、補體抑制劑可以有效減少NMOSD的復(fù)發(fā)已得到大型臨床試驗的驗證,這些不同靶點的靶向藥物已經(jīng)逐步進入臨床實踐當(dāng)中。然而目前NMOSD急性期的治療仍有其局限性,許多患者不能從現(xiàn)有急性期治療方案中獲益。更多更有效的針對NMOSD急性期靶向治療的隨機對照試驗亟需開展,為NMOSD的治療提供更多的可能。