重癥肌無力與2型糖尿病關(guān)系的研究進(jìn)展

劉煜東,段瑞生

(山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,山東 濟南 250000)

重癥肌無力(myasthenia gravis, MG)是一種T細(xì)胞依賴、抗神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor, AchR)抗體介導(dǎo)、補體參與的獲得性自身免疫性疾病。在抗AchR抗體陰性的MG病人血清中也可能檢測到針對突觸后膜其他組分的抗體,包括抗肌肉特異性酪氨酸激酶(muscle-specific receptor tyrosine kinase, MUSK)抗體或抗脂蛋白相關(guān)蛋白-4(lipoprotein-related protein 4, LRP4)抗體等。眼外肌、咽喉肌、頸項肌、呼吸肌和四肢近端骨骼肌病態(tài)疲勞或/和無力為重癥肌無力的臨床特征。根據(jù)臨床表現(xiàn)、抗體表達(dá)以及是否合并胸腺瘤,臨床上MG可分為眼肌型、早發(fā)型(early onset myasthenia gravis, EOMG,<50歲)、晚發(fā)型(late onset myasthenia gravis, LOMG, ≥50歲)、胸腺瘤型、MUSK相關(guān)型、LRP4相關(guān)型和血清陰性的重癥肌無力臨床亞型[1]。隨著世界人口老齡化,MG發(fā)病年齡分布發(fā)生顯著變化,LOMG發(fā)病率日益升高[2],且MG 患者發(fā)病年齡呈逐漸增高的趨勢。臨床上MG的藥物治療主要以膽堿酯酶抑制劑和免疫抑制劑為主。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為,MG和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)之間的相關(guān)性與皮質(zhì)類固醇的不良反應(yīng)有關(guān)。隨著研究的深入,人們對兩者的關(guān)系有了新的認(rèn)識。本文將與大家分享MG和T2DM關(guān)系的最新研究進(jìn)展。

1 LOMG的臨床特點及免疫學(xué)機制

1991年Somnier等指出:根據(jù)流行病學(xué)資料,EOMG與LOMG的最佳年齡分界線為50歲[3]。這一分界標(biāo)準(zhǔn)也被大部分研究者認(rèn)可。LOMG作為一種獨立的臨床亞型,具有不同于EOMG的臨床特點和免疫機制。對于LOMG患者,男性發(fā)病略高于女性,胸腺萎縮多見,單純眼肌型向全身型轉(zhuǎn)化的風(fēng)險更高[4]。相較于EOMG,LOMG患者中抗AchR抗體的滴度較低。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示,中國MG高發(fā)年齡為70～74歲[5]。近年來LOMG的發(fā)病率有所增加,尤其是年齡≥65歲的人群。一些研究將65歲以后出現(xiàn)癥狀的患者定義為超晚發(fā)型MG[6]。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院一項研究表明:中國超晚發(fā)型MG患者具有AChR抗體陽性率更高、全身型MG占比更高、胸腺瘤發(fā)生率低的特點[7]。美國基金會患者登記處數(shù)據(jù)顯示,超晚發(fā)性MG患者在疾病特異性生活質(zhì)量和疾病嚴(yán)重程度指標(biāo)上得分高于年輕人,提示這部分患者的預(yù)后可能更好[8]。

LOMG患者還有一個非常顯著的特點,即合并癥更多、更常見。中國流行病學(xué)資料顯示:LOMG患者同時患有糖尿病、高血壓、其他自身免疫性疾病的比例明顯增加。但是MG與這些疾病的關(guān)系尚無定論。LOMG引起了越來越多研究者的關(guān)注。目前,對于LOMG的免疫學(xué)機制尚無定論。LOMG的發(fā)病可能與免疫衰老有關(guān)。免疫衰老是一個隨年齡增長免疫系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能不斷惡化的過程,涉及免疫細(xì)胞的生成、轉(zhuǎn)移、增值、分化和活化等各個階段,這種惡化導(dǎo)致了固有免疫和獲得性免疫的雙重?fù)p傷,引起免疫耐受的中斷,表現(xiàn)為免疫反應(yīng)減弱、炎癥和氧化應(yīng)激增加以及自身抗體的生成[9], 最終使老年人患自身免疫病和癌癥的風(fēng)險增加。T細(xì)胞衰老在自身免疫疾病中的作用業(yè)已受到重視。其主要表現(xiàn)為胸腺退化、初始T細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)增殖受損以及T細(xì)胞衰竭。隨著年齡增長,人體淋巴器官胸腺發(fā)生退行性改變,包括胸腺上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂、體積萎縮、功能退化,進(jìn)一步導(dǎo)致胸腺細(xì)胞數(shù)量減少[10]。這些改變可能與LOMG的發(fā)病有關(guān)。

2 T2DM的免疫學(xué)改變

T2DM是一種常見的慢性疾病,以血糖升高和胰島素抵抗為主要特征。近幾十年來,T2DM的發(fā)病率迅速上升。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會2017年發(fā)布的第八版糖尿病圖譜及最新的中國糖尿病流行病學(xué)調(diào)查,中國糖尿病(20～79歲)患病率為10.9%[11],尤以老年人高發(fā)。T2DM作為典型的代謝性疾病,存在著復(fù)雜深刻的代謝和免疫相互作用,其結(jié)果是通過各種機制損害機體先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。

不良飲食、肥胖等危險因素影響人體糖代謝過程,導(dǎo)致免疫微環(huán)境受損,進(jìn)而破壞機體免疫功能。長期高糖高脂飲食可導(dǎo)致腸道微生物失調(diào),改變腸道固有層免疫細(xì)胞亞群比例,造成腸道免疫穩(wěn)態(tài)失衡。這一過程還會引起人體各組織發(fā)生慢性炎癥。慢性炎癥可以導(dǎo)致肝臟纖維化,破壞肝細(xì)胞的正常糖代謝,造成外周高血糖及代償性高胰島素血癥[12]。促炎因子及相關(guān)炎癥通路可以降低胰島素依賴性葡萄糖攝取并阻斷下游胰島素信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)[13]。脂肪組織慢性炎癥還可以造成脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖功能下降,導(dǎo)致外周胰島素釋放增多、敏感性下降。同時,肥胖與糖尿病有著十分密切的關(guān)系。脂肪組織是人體重要的免疫器官,脂肪因子增多與天然免疫系統(tǒng)激活、低度炎癥和胰島素抵抗有關(guān)[14]。肥胖還可促使外分泌胰腺內(nèi)脂肪浸潤,游離脂肪酸大量釋放而造成腺泡細(xì)胞的損傷。受損的腺泡細(xì)胞則會通過激活核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)等轉(zhuǎn)錄因子釋放大量的細(xì)胞因子及其他炎性介質(zhì)。這一過程導(dǎo)致胰腺中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞大量募集,炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重,胰蛋白酶原激活造成大量胰酶的釋放[15]。

糖尿病對機體適應(yīng)性免疫(包括體液免疫和細(xì)胞免疫)造成影響,糖尿病可能與自身免疫性疾病的發(fā)病率增加有關(guān)。有研究表明糖尿病與骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化的發(fā)病率升高有關(guān)[16, 17]。高血糖可以引起糖尿病患者適應(yīng)性免疫功能失調(diào)。高糖環(huán)境也可以影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell, Treg) 的免疫抑制功能。Zhang 等研究結(jié)果顯示,高糖通過上調(diào) T細(xì)胞內(nèi)的活性氧水平,激活潛伏的轉(zhuǎn)化生長因子-β,從而特異性地誘導(dǎo)輔助性T 細(xì)胞17(T helper cell 17, Th17)分化,加重了結(jié)腸炎和實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型中的自身免疫反應(yīng)[18]。大量研究證據(jù)表明,持續(xù)高血糖及糖代謝異常產(chǎn)生大量的甲基乙二醛,引起體內(nèi)多種蛋白質(zhì)非酶糖基化,由此形成的晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end-products,AGEs)在糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)病機制中起重要作用。AGEs可以刺激炎癥信號放大,產(chǎn)生多種細(xì)胞因子、生長因子,增強CD4(+)CD28(-) T細(xì)胞的增殖反應(yīng)[19]。低表達(dá)CD28的T細(xì)胞可以促進(jìn)炎癥產(chǎn)生、產(chǎn)生大量干擾素γ并發(fā)揮細(xì)胞毒性作用,在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病中均發(fā)揮了作用[20]。

3 T2DM和MG的相關(guān)研究進(jìn)展

傳統(tǒng)觀點認(rèn)為:MG和T2DM的關(guān)系與糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用脫不開干系[21]。T2DM是長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的常見不良反應(yīng)。然而研究證實,很多MG患者在使用糖皮質(zhì)激素治療前即檢出糖脂代謝異常,尤其是LOMG患者。

我們研究團隊的一項病例對照研究表明:T2DM和MG之間存在明顯的年齡和性別特異性相關(guān),T2DM患者罹患MG,尤其是女性LOMG的風(fēng)險更高。這一結(jié)果在與不同人群(普通人群、住院人群,除外MG的其他自身免疫性疾病患者)的比較中均得到證實,且大部分合并T2DM的MG患者糖尿病的發(fā)病時間早于MG發(fā)病,提示T2DM可能是LOMG發(fā)病的危險因素[22]?；A(chǔ)試驗進(jìn)一步證明:患T2DM的MG患者外周循環(huán)中cTfh細(xì)胞比例升高,尤其是高表達(dá)誘導(dǎo)性T細(xì)胞共刺激因子的cTfh細(xì)胞,其與漿母細(xì)胞的比例呈正相關(guān)。高血糖可能通過激活哺乳動物雷帕霉素靶點信號通路促進(jìn)了Tfh細(xì)胞的分化和活化,進(jìn)而促進(jìn)漿母細(xì)胞分化和抗體分泌增多。這些研究結(jié)果提示糖尿病可通過促進(jìn)Tfh細(xì)胞的分化和活化,加重MG患者的體液免疫異常[23]。動物實驗也支持糖尿病可促進(jìn)實驗性自身免疫性MG動物模型(experimental autoimmune myasthenia gravis, EAMG)的適應(yīng)性免疫和先天免疫,加重EAMG大鼠的臨床癥狀[24]。

AGEs - RAGE通路可能在這一類MG患者發(fā)病中也發(fā)揮了重要作用。業(yè)已發(fā)現(xiàn),多種自身免疫性疾病,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及多發(fā)性硬化癥等患者血清 AGEs 水平升高[25, 26],提示AGEs在自身免疫疾病的發(fā)生發(fā)展中起一定作用。晚期糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advancedglycation end product, RAGE)作為AGEs的主要受體,是細(xì)胞表面Ig超家族中的多配體受體成員,可通過與配體結(jié)合激活細(xì)胞內(nèi)多種信號通路,主要作用于促炎細(xì)胞反應(yīng),破壞自我耐受機制,在MG發(fā)病中也發(fā)揮了重要作用。與健康對照組相比,MG患者血清中胞外新發(fā)現(xiàn)的晚期糖基化終產(chǎn)物結(jié)合蛋白受體(extracellular newly identified receptor for advanced glycation end-products binding protein,EN-RAGE)也顯著升高[27]。研究證實:TAMG發(fā)病時,胸腺組織RAGE高表達(dá)的MG患者可檢測到更高水平的AChR-Ab[28]。在EAMG大鼠中,RAGE及其配體S100鈣結(jié)合蛋白B(S100 calcium-binding protein B, S100B)表達(dá)的增加增強了T細(xì)胞促炎反應(yīng),破壞Th1/Th2/Th17/Treg細(xì)胞平衡,并促使AChR特異性T細(xì)胞增殖[29]。S100B-RAGE相互作用促進(jìn)了EAMG脾臟中抗AchR抗體的產(chǎn)生[30]。AGEs - RAGE信號通路在糖尿病型MG病理生理學(xué)中的臨床重要性應(yīng)得到重視,其可能是潛在的治療MG的新靶點。

綜上,臨床研究強烈提示T2DM可能是LOMG的危險因素,相關(guān)分子機制研究也支持這一論點。我們推測糖尿病型MG亞型可能存在于 LOMG患者中。針對糖尿病型MG的研究、診斷、治療和管理應(yīng)該提上日程,受到高度關(guān)注。