結(jié)核性腦膜炎的偽裝者:自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星型細(xì)胞病

張佳源,譚 杰,黃啟鏵,陳子軒,汪玉盈,林沛豪,龍友明

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院,廣東 廣州 510260)

自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星型細(xì)胞病(autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy ,A-GFAP-A)是一種近年發(fā)現(xiàn)的自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病[1],該病臨床表現(xiàn)包括腦膜腦脊髓炎、運(yùn)動(dòng)障礙、視力模糊、癲癇等[2]。關(guān)于其診斷及治療方法尚未有明確共識(shí)[3],一般以腦脊液GFAP抗體陽性,結(jié)合相關(guān)臨床表現(xiàn)以及特征性的影像學(xué)表現(xiàn)—腦室周圍呈線性放射狀的血管樣釓增強(qiáng)等特征進(jìn)行診斷,臨床上對(duì)于A-GFAP-A患者通常進(jìn)行常規(guī)的免疫治療如:早期向患者給予PLEX和利妥昔單抗[4]、急性期進(jìn)行糖皮質(zhì)激素沖擊療法或與血漿置換聯(lián)合療法[2]等。

1 國(guó)內(nèi)外多地報(bào)道A-GFAP-A誤診為結(jié)核性腦膜炎

在PubMed、知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)等數(shù)據(jù)庫中搜索關(guān)于自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星型細(xì)胞病與結(jié)核性腦膜炎兩者識(shí)別與鑒別的文章。檢索詞為“自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細(xì)胞病(A-GFAP-A)”和“結(jié)核性腦膜炎(tuberculosis meningitis,TBM)”,使用標(biāo)題和摘要聯(lián)合檢索策略,如標(biāo)題或摘要顯示了可能的關(guān)聯(lián),則再對(duì)全文進(jìn)行檢索。對(duì)符合條件的9篇文獻(xiàn)共20個(gè)病例進(jìn)行分析[2～10]。其中19個(gè)病例發(fā)熱,15個(gè)有頭痛,18個(gè)接受過抗結(jié)核治療,20個(gè)有腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高和腦脊液蛋白水平升高,14個(gè)有腦脊液葡萄糖水平降低,2個(gè)腦脊液腺苷脫氨酶(adenosine deaminase,ADA)水平升高,4個(gè)存在腦室周圍的放射狀血管樣釓增強(qiáng)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病是一種由原發(fā)感染肺部的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)血流播散到達(dá)腦和脊髓實(shí)質(zhì)等中樞神經(jīng)組織引起的結(jié)合病,在結(jié)核病患者中的發(fā)生率為1%。TBM作為一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病,治療主要有抗結(jié)核、抗炎及宿主導(dǎo)向治療、并發(fā)癥管理等[11]。根據(jù)目前的指南,由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核患者延遲抗結(jié)核治療會(huì)顯著增加死亡和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的風(fēng)險(xiǎn),因此當(dāng)懷疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核時(shí),通常需要經(jīng)驗(yàn)性治療[12]。由于兩種疾病的治療方式截然不同,錯(cuò)誤治療或延誤治療都會(huì)嚴(yán)重影響患者預(yù)后,因此尋找鑒別兩種疾病的方法迫在眉睫。

2 A-GFAP-A為何容易誤診為TBM

A-GFAP-A與TBM患者在診斷時(shí)呈現(xiàn)出多種相似的臨床特點(diǎn),主要涵蓋了A-GFAP-A患者的臨床癥狀、顱內(nèi)影像學(xué)改變以及腦脊液異常。根據(jù)以往的研究,兩者誤診率在4.5%～35.7%[13, 14]。

A-GFAP-A和TBM具有相似的臨床表現(xiàn)。腦膜刺激癥是A-GFAP-A和TBM的常見表現(xiàn)。既往研究顯示,A-GFAP-A患者中頭痛和發(fā)熱的發(fā)生率分別為63.2%和52.6%[15],而TBM患者也通常以頭痛、發(fā)熱等非特異性癥狀起病。A-GFAP-A患者可能出現(xiàn)肢體運(yùn)動(dòng)障礙,包括震顫、肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)和癲癇等,而TBM患者也可能出現(xiàn)癲癇等局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。此外,低鈉血癥作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病常見的并發(fā)癥之一,在A-GFAP-A患者中也有報(bào)道[14]。在影像學(xué)表現(xiàn)上,TBM和A-GFAP-A患者均可觀察到彌漫性軟腦膜增強(qiáng)的現(xiàn)象。TBM的一個(gè)主要影像學(xué)特征是顱底腦膜強(qiáng)化,尤其是基底節(jié)區(qū)域,在增強(qiáng)序列中更為明顯[16]。在A-GFAP-A患者中,也存在基底節(jié)區(qū)域的腦膜強(qiáng)化的現(xiàn)象[5]。

腦脊液中淋巴細(xì)胞增多及蛋白質(zhì)水平升高是A-GFAP-A和TBM兩種疾病的共同特征[12, 17]。臨床上難以通過患者腦脊液淋巴細(xì)胞和蛋白質(zhì)水平鑒別這種疾病。腦脊液ADA是一種非特異性生物標(biāo)志物,在TBM中可升高。然而,在自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病中,腦脊液ADA水平升高是常見現(xiàn)象。在日本的一項(xiàng)病例研究中,大多數(shù)自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病患者在發(fā)病后第一個(gè)月內(nèi)會(huì)表現(xiàn)出腦脊液ADA水平的短暫升高[14]。因此,部分自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病患者最初可能會(huì)被誤診為TBM。目前尚不清楚該病早期ADA水平短暫升高的具體原因。ADA在淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化過程中發(fā)揮著重要作用[18, 19]。因此現(xiàn)階段的研究認(rèn)為,在自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病的早期階段,ADA水平的升高可能與免疫病理學(xué)有關(guān)[14]。

腦脊液低糖在TBM中是常見的并發(fā)癥,原因可能是腦內(nèi)結(jié)核菌引起的腦脊液糖異常或結(jié)核菌本身消耗葡萄糖。然而,A-GFAP-A作為一種自身免疫性疾病,也有腦脊液低糖的病例報(bào)道[7],其腦脊液低糖表現(xiàn)的機(jī)制和臨床意義仍需進(jìn)一步研究。在我們納入分析的病例中,有1例出現(xiàn)了腦脊液葡萄糖與氯化物降低[9],作為一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病,這種腦脊液的改變與結(jié)核性腦膜炎相類似,給兩者的鑒別診斷帶來了困難。此外,在Liang等病例報(bào)道中,所報(bào)道的5例誤診病例均出現(xiàn)腦脊液/血糖比值均<0.5,其中2例患者腦脊液葡萄糖<2.2 mmol/L。患者表現(xiàn)為腦脊液葡萄糖降低,但血清葡萄糖正常,這在自身免疫性疾病中很少見到[2]。研究表明,而腦脊液葡萄糖降低在TBM中更為普遍:根據(jù)Solomons等報(bào)道,腦脊液葡萄糖濃度<2.2 mmol/L標(biāo)準(zhǔn)診斷TBM的敏感性為68%,特異性為96%。腦脊液對(duì)血清葡萄糖比<0.5的敏感性為90%[20]。在Jipa等的研究中,90.3%的TBM患者腦脊液/血糖比值<0.5[21]。根據(jù)既往報(bào)道:A-GFP-A患者腦脊液葡萄糖下降僅為15%～18%,但依然導(dǎo)致臨床工作者在診療時(shí)易混淆這兩種疾病[22]。此外,A-GFAP-A患者可能對(duì)聯(lián)合抗結(jié)核治療和類固醇治療有反應(yīng),從而導(dǎo)致誤將其診斷為TBM。短期內(nèi),這兩種疾病在對(duì)藥物的反應(yīng)上可能存在相似性[5]。

3 如何鑒別A-GFAP-A與TBM

我們認(rèn)為在根本上鑒別兩種疾病必須專注于識(shí)別腦脊液中的抗體和結(jié)核病感染的直接證據(jù)。雖然檢測(cè)腦脊液或血清中的抗GFAP抗體是診斷自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病的主要方法,但由于抗體檢測(cè)成本高和醫(yī)療保險(xiǎn)的限制,抗體檢測(cè)尚未在臨床環(huán)境中廣泛采用。此外,TBM的診斷需要病因?qū)W診斷,但在腦脊液中發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌或通過PCR識(shí)別結(jié)核分枝桿菌DNA困難較大,靈敏度低。目前中外學(xué)者對(duì)于診斷A-GFAP-A,還提出了其他不同的鑒別要點(diǎn)。

A-GFAP-A患者的血液特征和炎癥指標(biāo)與TBM患者不同,盡管A-GFAP-A和TBM都有嚴(yán)重發(fā)熱和頭痛的癥狀,但在A-GFAP-A患者在PCT、ESR、CRP檢測(cè)中均顯示陰性[7]。因此觀察血液特征、炎癥指標(biāo)指標(biāo)可能是有效的鑒別手段。研究提示:在TBM流行的地區(qū),當(dāng)患者的臨床癥狀和腦脊液常規(guī)生化檢查與TBM相似,但其他與結(jié)核病相關(guān)的檢查呈陰性且影像學(xué)檢查有非特異性變化時(shí),有必要考慮A-GFP-A的可能性[10]。

TBM和A-GFAP-A患者的腦脊液中淋巴細(xì)胞和蛋白升高現(xiàn)象不同。腦脊液中淋巴細(xì)胞和蛋白的升高在TBM中較為常見,目前在臨床診斷中,腦脊液蛋白水平的升高超過1.0 g/L被視為提示TBM的重要指標(biāo)[10]。研究表明,在TBM患者中,腦脊液里面的淋巴細(xì)胞和蛋白都顯著升高。但是在GFAP-A患者中,腦脊液里面的蛋白和淋巴細(xì)胞水平升高呈現(xiàn)另一種臨床現(xiàn)象,即淋巴細(xì)胞輕度升高而蛋白顯著升高[2]。這種現(xiàn)象可與TBM患者形成對(duì)比。這給鑒別兩種疾病提供了一個(gè)方向。

通常情況下,腦脊液ADA水平的升高被視為TBM的特征,尤其當(dāng)ADA水平超過8 U/L時(shí),更進(jìn)一步提示TBM的可能性[23]。但僅僅依靠腦脊液ADA水平的升高并不能有效區(qū)分TBM與A-GFAP-A或其他疾病[6]。在Kimura等研究中[14],發(fā)現(xiàn)71.4%的A-GFAP-A患者在發(fā)病后的第一個(gè)月內(nèi)腦脊液ADA水平短暫升高,且認(rèn)為這是早期A-GFAP-A患者腦脊液的獨(dú)特特征。而TBM患者的腦脊液ADA水平升高僅在經(jīng)過抗結(jié)核治療后才會(huì)恢復(fù)正常。這兩種不同的變化特點(diǎn)在腦脊液ADA水平方面成為臨床工作者進(jìn)行鑒別診斷的重要依據(jù)之一。

此外,研究發(fā)現(xiàn)A-GFAP-A患者腦脊液中嗜酸性粒細(xì)胞升高[24],由于嗜酸性粒細(xì)胞增多是抗體驅(qū)動(dòng)性疾病的典型特征,目前研究認(rèn)為腦脊液中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加可能與鞘內(nèi)免疫激活有關(guān)[7]。因此可以作為懷疑不明原因的腦膜炎患者為自身免疫性疾病的證據(jù)之一。需要注意的是,嗜酸性粒細(xì)胞作為鑒別指標(biāo)是非特異性的,因?yàn)樵S多因素如過敏、寄生蟲感染或腫瘤等,也可能導(dǎo)致腦脊液中嗜酸性粒細(xì)胞水平升高[25]。因此,在使用嗜酸性粒細(xì)胞作為A-GFAP-A的診斷依據(jù)時(shí),應(yīng)綜合考慮其他臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),以確保準(zhǔn)確的診斷。

在頭顱磁共振成像(MRI)上,TBM和A-GFAP-A患者病變涉及的部位和表現(xiàn)都有其獨(dú)特的表現(xiàn),自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病患者的病變可以涉及到多個(gè)區(qū)域,包括小腦、基底神經(jīng)節(jié)、下丘腦、腦室周圍白質(zhì)和腦膜。其中,在影像學(xué)上最為特異的表現(xiàn)是頭部MRI增強(qiáng)過程中腦室周圍呈線性放射狀的血管樣釓增強(qiáng),約有一半的患者可呈現(xiàn)此特征[26]。相比之下,TBM在影像學(xué)上的表現(xiàn)則包括腦積水、腦膜增強(qiáng)、結(jié)核瘤、梗死和基底神經(jīng)節(jié)鈣化。這些不同的特異性影像學(xué)特點(diǎn)可以幫助臨床工作者區(qū)分這兩種不同的疾病[10]。

初步診斷為TBM患者在最初的抗結(jié)核治療反應(yīng)后,伴隨著激素的逐漸減量疾病復(fù)發(fā),或在患者在使用抗生素治療后腦脊液細(xì)胞仍持續(xù)增多,這些情況都與TBM的診斷相悖,應(yīng)該引起對(duì)自身免疫GFAP星形膠質(zhì)細(xì)胞病變的考慮[5]。由于自身免疫GFAP星形膠質(zhì)細(xì)胞病變對(duì)免疫抑制劑有良好的反應(yīng),所以在具有非典型特征的疑似TBM患者中,應(yīng)該考慮早期評(píng)估腦脊液中GFAP-IgG的情況[3]。

綜上,通過文獻(xiàn)分析,我們總結(jié)了A-GFAP-A和TBM的相似點(diǎn)與可能的鑒別要點(diǎn),以期加強(qiáng)臨床工作者在診療中對(duì)兩類疾病的認(rèn)識(shí),推進(jìn)鑒別兩類疾病的研究,降低誤診率。