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    新型降糖藥物貝格列凈的臨床研究進(jìn)展

    2023-02-23 20:49:06楊燕王珍王德峰
    實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 2023年22期
    關(guān)鍵詞:劑量

    楊燕 王珍 王德峰

    1河北工程大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院(河北邯鄲 056000);2河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科(河北邯鄲 056000)

    2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM)是一種常見的慢性代謝性疾病,T2DM 特征為外周胰島素抵抗和胰島素分泌受損,預(yù)計(jì)到2045 年將影響高達(dá)7.83億人[1]。雖然有多種非藥物和藥物治療方法用于治療T2DM,但中國僅有49.2%的T2DM患者達(dá)到糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)< 7.0%的控制目標(biāo)[2],T2DM 患者長期血糖控制未達(dá)標(biāo)會(huì)導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[3],包括微血管事件、腎功能衰竭、中風(fēng)和肢體截肢,影響患者的生活質(zhì)量,因此開發(fā)新藥物刻不容緩。

    鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2(Sodium-glucose transporter 2 inhibitor, SGLT2)抑制劑是一類新型的口服降糖藥物,常用于T2DM 的治療。這類藥物作用于腎臟,在腎近曲小管中阻斷鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2的功能,使其無法將葡萄糖從尿液中重吸收回體內(nèi)[4]。通過減少腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收,SGLT2抑制劑能夠增加尿液中的葡萄糖排泄量,從而降低血糖水平[4]。這類藥物可降低HbA1c水平,減輕體質(zhì)量和血壓,其中一些成員還顯示對(duì)心血管和腎臟疾病有改善作用[5-6]。貝格列凈(Bexagliflozin)是一種具有高效性和高選擇性的SGLT2 抑制劑,對(duì)SGLT2 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有較高的選擇性。2023 年01 月20 日FDA 批準(zhǔn)貝格列凈上市,作為飲食和運(yùn)動(dòng)外的輔助療法,以改善T2D 成人的血糖水平[7]。多項(xiàng)臨床研究已驗(yàn)證貝格列凈用于T2DM 的有效性和安全性,同時(shí)在肥胖癥、心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)疾病、糖尿病腎病等疾病治療方面也具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。本文主要對(duì)貝格列凈的作用機(jī)制、臨床研究、有效性和安全性進(jìn)行綜述,以期為后期臨床使用提供指導(dǎo)。

    1 藥物基本信息及藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

    1.1 基本信息貝格列凈是一種強(qiáng)效的SGLT-2抑制劑,對(duì)SGLT2 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有高效力和高選擇性[8]。貝格列凈的分子式為C24H29ClO7,分子量為464.9。其用于治療2 型糖尿病和原發(fā)性高血壓。在健康人和T2DM 患者中,單次和多次使用貝格列凈都能劑量依賴性地增加尿液中的葡萄糖排泄量,同時(shí)也增加尿液的排泄量。20 mg 的劑量可以達(dá)到近乎最大的葡萄糖排泄量,而且多次使用后尿液中的葡萄糖排泄量仍然保持增加[9]。貝格列凈禁忌包括透析患者、1 型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus,T1DM)患者(可能增加發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn))和估計(jì)腎小球?yàn)V過率(eGFR)< 30 mL/(min·1.73 m2)的患者中使用[7]。

    1.2 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)貝格列凈在健康人和T2DM患者的藥代動(dòng)力學(xué)相似。雖然食物對(duì)其影響較小,但如果在飯后給予貝格列凈,最大血漿濃度(Cmax)可能會(huì)延遲出現(xiàn)。在單劑量3 ~ 90 mg(推薦劑量的0.15 ~ 4.5 倍)范圍內(nèi),貝格列凈的血漿Cmax 和濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)呈劑量成比例增加。口服給藥后,Cmax 在用藥后2 ~ 4 h 達(dá)到。多劑量使用后,貝格列凈在血漿中累積約20%,大約93%與血漿蛋白結(jié)合,無論腎功能還是肝功能損害,都不會(huì)明顯改變蛋白結(jié)合情況。

    貝格列凈在體內(nèi)主要經(jīng)由UGT1A9(葡萄糖醛酸化途徑的酶)代謝,次要經(jīng)由細(xì)胞色素P450(cytochrome P450 enzyme system, CYP450)3A 代謝,形成其主要代謝物3'-O-葡萄糖醛酸酯;貝格列凈的主要和次要代謝物不會(huì)具有臨床上相關(guān)的藥理效應(yīng)[10]。在給健康個(gè)體口服50 mg貝格列凈后,藥物的51.1%通過糞便排出(主要為原始藥物),40.5%通過尿液排出(主要為主要代謝物)[10]。貝格列凈的消除半衰期約為12 h。根據(jù)人群藥代動(dòng)力學(xué)分析,年齡、性別、種族和體質(zhì)量對(duì)貝格列凈的藥代動(dòng)力學(xué)沒有臨床相關(guān)影響。中度肝損害(Child-Pugh B 級(jí))患者貝格列凈Cmax 和AUC 值的升高不認(rèn)為沒有臨床意義;目前無嚴(yán)重肝損害(Child-Pugh C 級(jí))患者的臨床數(shù)據(jù)。與T2DM 患者并且具有正常腎功能的患者相比,患有輕度[eGFR 60 ~ 89 mL/(min·1.73 m2)]、中度[eGFR 30~ 59 mL/(min·1.73 m2)]和重度[eGFR < 30 mL/(min·1.73 m2)]腎功能損害的T2D 患者在貝格列凈的治療下的血糖降低藥效動(dòng)力學(xué)反應(yīng)(通過24 h尿液中葡萄糖排泄量測量)有所下降(分別下降了17%,60%和83%)。血液透析對(duì)貝格列凈暴露的效果尚不清楚。

    體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,貝格列凈不能抑制或誘導(dǎo)多種CYP 酶,包括1A2、2C19 和3A4,也不能抑制多種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體[11]。然而,它是p-糖蛋白的底物。在體內(nèi),當(dāng)藥物與艾塞那肽、格列美脲、二甲雙胍、西格列汀或維拉帕米聯(lián)合給藥時(shí),貝格列凈的暴露水平與臨床治療效果之間沒有明顯的關(guān)聯(lián)。此外,貝格列凈對(duì)地高辛、格列美脲、二甲雙胍和西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)的影響均無臨床意義[11]。

    2 作用機(jī)制

    在T2DM 患者中,腎葡萄糖重吸收和糖異生增加,同時(shí)SGLT-2 蛋白的表達(dá)水平也上調(diào),該蛋白負(fù)責(zé)約90%的腎近端腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收[12]。抑制SGLT-2 可以減少腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收,降低腎葡萄糖閾值,從而增加尿液中葡萄糖的排泄。因此,SGLT-2 抑制劑被廣泛用于T2DM 的治療[12]。SGLT-2抑制劑不僅可以降低血糖水平,還與體重減輕和降壓益處相關(guān)[13]。相較于胰島素和磺酰脲類藥物,SGLT-2 抑制劑具有更低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)[14]。此外,SGLT-2 抑制劑的作用機(jī)制獨(dú)立于β 細(xì)胞功能和胰島素分泌,因此對(duì)長期患有T2DM的患者有益??偨Y(jié)來說,SGLT-2 抑制劑通過抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收,提高尿液中葡萄糖的排泄,從而在降血糖的同時(shí),帶來體質(zhì)量減輕和降壓等額外益處[12-13]。

    3 臨床療效

    3.1 單一療法在一項(xiàng)為期96 周、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多國的研究中[15],評(píng)估了貝格列凈作為T2DM 單一療法的安全性和有效性,結(jié)果顯示,相較于安慰劑組,使用貝格列凈治療的患者HbA1c持續(xù)下降,達(dá)到了有臨床意義的改善,此外貝格列凈組患者在體質(zhì)量、舒張壓和收縮壓方面均有顯著下降。并且貝格列凈組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較低,僅為2.8%,而安慰劑組為8.5%。另外,貝格列凈治療組尿路感染的發(fā)生率也較低,為14.5%,相對(duì)于安慰劑組的20.6%。因此,貝格列凈作為T2DM的單一療法不僅改善了血糖控制,還顯著降低了體質(zhì)量和血壓,同時(shí)嚴(yán)重不良事件和尿路感染發(fā)生率也較低。

    一項(xiàng)為期12 周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估不同劑量(5、10、20 mg)貝格列凈作為單藥治療T2DM患者的安全性和療效[9]。研究對(duì)象包括沒有用藥經(jīng)驗(yàn)的患者以及之前使用口服降血糖藥物并進(jìn)行6 周停藥的患者,HbA1c值在7.0% ~ 8.5%之間。研究結(jié)果顯示,從基線到第12 周不同劑量的貝格列凈5、10 mg 和20 mg 組HbA1c百分比顯著降低,分別對(duì)應(yīng)為-0.55%(95%CI:-0.76%,-0.34%,P< 0.000 1)、-0.68%(95%CI:-0.89%,-0.47%,P< 0.000 1)和-0.80%(95%CI:-1.01%,-0.59%,P< 0.000 1)。各治療組的不良事件發(fā)生率(42.3%)與安慰劑的參與者的發(fā)生率(40.3%)相似??傮w而言,貝格列凈作為單藥治療T2DM 患者是安全有效的,使用不同劑量的貝格列凈治療可以顯著改善血糖控制,降低HbA1c百分比,并且劑量越高,療效越顯著。

    3.2 聯(lián)合治療一項(xiàng)96 周的隨機(jī)、雙盲、多中心的研究(NCT02769481)[16],該研究涉及血糖控制欠佳的T2DM 患者,且他們目前只接受二甲雙胍單一治療(每天劑量≥ 1 500 mg)。貝格列凈加二甲雙胍組(n= 213)與格列美脲加二甲雙胍組(n=213)在基線時(shí)的HbA1c和空腹血糖水平相似,分別為8.0%和9.6 mmol/L。研究結(jié)果顯示,在基線到第60 周的研究中,貝格列凈與格列美脲在HbA1c百分比上的組間差異被確定為-0.55 mmol/mol(95%CI:-2.30,1.20];-0.05%(-0.21,0.11)],事先設(shè)定的值為3.83 mmol/mol [0.35%],并且貝格列凈組(35%)和格列美脲組(33%)的患者達(dá)到了HbA1c< 7%的目標(biāo),在第96 周時(shí),兩組間的差異為2.30 mmol/mol(95%CI:-4.37,-0.22);[0.21%(-0.40,-0.02)],貝格列凈優(yōu)于格列美脲;基線到第60 周貝格列凈與格列美脲的體質(zhì)量差異為-4.31 kg(95%CI:-5.10,-3.52;P< 0.000 1)、收縮壓差異為-6.53 mm Hg(95%CI:-10.56,-2.51;P= 0.000 8)、貝格列凈組的空腹血糖差異為0.39 mmol/L(95%CI:0.76,0.02;P= 0.020 2)以及兩組eGFR 的均值差異為6.05 mL/min·1.73 m2)(95%CI:3.24,8.87;P<0.000 1)。綜上所述,貝格列凈的治療效果不劣于格列美脲。并且貝格列凈在降低體質(zhì)量和收縮壓方面更為有效,且低血糖事件發(fā)生率較低,重要的是貝格列凈還對(duì)eGFR 產(chǎn)生有利影響。

    一項(xiàng)評(píng)估貝格列凈作為二甲雙胍輔助治療T2DM 的安全性和有效性的研究[17]。研究者發(fā)現(xiàn)貝格列凈組的HbA1c平均變化為-1.09%,而安慰劑組為-0.56%,兩組之間的差異為-0.53%,差異具有臨床意義(P< 0.000 1)。此外,貝格列凈組在收縮壓(SBP)、空腹血糖(FPG)和體質(zhì)量方面也表現(xiàn)出顯著的改善。與安慰劑組相比,貝格列凈組的SBP 降低了7.07 mmHg,F(xiàn)PG 降低了1.35 mmol/L,體質(zhì)量減輕了2.51 kg(P< 0.000 1)。貝格列凈組的不良事件發(fā)生率為42.4%,略低于安慰劑組的47.2%,嚴(yán)重不良事件發(fā)生率也較低。綜合研究結(jié)果,貝格列凈作為二甲雙胍的輔助治療在改善糖尿病患者的血糖控制、eGFR 和SBP 方面表現(xiàn)出臨床上顯著的效果。

    一項(xiàng)比較貝格列凈和西格列汀作為二甲雙胍輔助治療T2DM 患者的相對(duì)安全性和有效性研究[18]。研究結(jié)果顯示,從基線到第24 周,貝格列凈組的HbA1c平均變化為-0.74,而西格列汀組為-0.82,證明了貝格列凈的非劣效性。此外,貝格列凈組在FPG 和體質(zhì)量方面的改善優(yōu)于西格列汀組。從基線到第24 周,貝格列凈組的FPG 變化為-1.82 mmol/L,體質(zhì)量變化為-3.35 kg,而西格列汀組的FPG 變化為-1.45 mmol/L,體質(zhì)量變化為-0.81 kg。然而,在SBP 方面,兩組之間的差異并不顯著。在安全性方面,貝格列凈組和西格列汀組的不良事件發(fā)生率相似,分別為47.1%和56.0%。嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率在貝格列凈組為3.7%,在西格列汀組為2.1%。總的來說,這項(xiàng)研究表明貝格列凈與西格列汀在治療T2DM 患者方面具有相似的安全性,并且貝格列凈在FPG 和體質(zhì)量方面具有優(yōu)勢(shì)。

    3.3 針對(duì)糖尿病并發(fā)癥一項(xiàng)為期24 周的多中心Ⅲ期研究(NCT02836873)[8],研究對(duì)象為T2DM合并慢性腎臟病(CKD)患者。研究結(jié)果顯示,在第24 周,接受貝格列汀治療的患者(共157 例)和接受安慰劑治療的患者(共155 例)的HbA1c從基線的平均變化分別為-0.61%和-0.24%,這意味著與安慰劑相比,貝格列汀治療組的HbA1c的平均變化差異顯著(P< 0.001)。并且在CKD 3a 階段[eGFR為45至< 60 mL/(min·1.73 m2)]和CKD 3b階段[eGFR為30至< 45 mL/(min·1.73 m2)]的患者中,HBA1c 水平分別下降了0.31%和0.43%。貝格列凈組的患者還顯示出體質(zhì)量減輕、收縮壓下降、FPG 水平降低和白蛋白尿水平減少。但貝格列凈組在泌尿系感染和生殖道真菌感染的發(fā)生率略高??偠灾?,貝格列凈在T2DM 合并CKD 患者中降低HBA1c水平的效果令人鼓舞,不僅如此貝格列凈還具有降低體質(zhì)量、SBP 和蛋白尿的附加益處。

    一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國際多中心第三期研究(BEST,注冊(cè)編號(hào)NCT02558296)[19]。BEST 研究中的患者被分為3 組進(jìn)行登記(62.6%為已確診動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者,14.5%為心力衰竭患者,22.9%為年齡≥ 55歲且具有≥ 2個(gè)心血管危險(xiǎn)因素的患者),在BEST 研究中,除了正在接受SGLT-2 抑制劑治療外,對(duì)背景抗高血糖藥物的使用沒有限制(正在接受≥1 種抗高血糖藥物治療),平均HbA1c為8.3%,平均eGFR 為78 mL/(min·1.73 m2)[80%的患者eGFR > 60 mL/(min·1.73 m2)]。24周時(shí),貝格列凈組(n= 1 133)的HbA1c水平顯著降低,降幅明顯大于安慰劑組(n= 567)(P< 0.000 1);同時(shí)貝格列凈組有29%的患者HbA1c<7%,而安慰劑組為17%,貝格列凈組和安慰劑組的空腹血糖水平從基線分別下降了23 mg/dL 和4 mg/dL。綜上所述,在BEST 研究期間,貝格列凈對(duì)HbA1c水平的降低具有顯著效果,超過了安慰劑組。此外,貝格列凈組中有更多的患者達(dá)到了HbA1c< 7%的目標(biāo),同時(shí)貝格列凈也有效地降低了FPG 水平。

    3.4 Meta 分析一項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了[20]貝格列凈在降低T2DM 患者HbA1c水平方面的療效以及副作用的發(fā)生率。結(jié)果表明,共納入了6 項(xiàng)研究和3 111 例患者,其中1 951 例接受了貝格列凈治療。與安慰劑相比,貝格列凈治療可顯著降低患者的HbA1c水平、FPG 水平、FPG、舒張壓和體質(zhì)量。此外,接受貝格列凈治療的患者達(dá)到HbA1c水平低于7%的比例更高。在不良反應(yīng)方面,包括低血糖、生殖器霉菌感染、尿路感染、腹瀉、頭痛、惡心、多尿、糖尿病酮癥酸中毒或全因死亡率,貝格列凈治療組和安慰劑組之間沒有明顯差異。綜合分析結(jié)果表明,與安慰劑相比,貝格列凈可以改善T2DM 患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),且不良反應(yīng)發(fā)生率相似。因此,這些研究結(jié)果支持貝格列凈作為治療T2DM 的有效藥物。

    3.5 貝格列凈與其他已上市SGLT-2i 藥物前已上市SGLT-2i 最常用的藥物是達(dá)格列凈、卡格列凈和恩格列凈。與貝格列凈相同的是卡格列凈、達(dá)格列凈和恩格列凈都屬于SGLT-2 抑制劑,在臨床試驗(yàn)中的結(jié)果都顯示可以降低患者的HbA1c水平,改善T2DM 的血糖控制,無論是作為單藥療法(用于未能通過飲食和運(yùn)動(dòng)達(dá)到充分控制的患者)還是與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)合使用[21]。常見不良反應(yīng)包括口渴、尿路感染和真菌性生殖器感染[21]。

    不同點(diǎn)是經(jīng)過長期對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),卡格列凈能夠降低T2DM 患者患有心血管疾病的重大不良心血管事件(如心肌梗死、中風(fēng)和死亡)的風(fēng)險(xiǎn)[22]。此外,卡格列凈可降低糖尿病腎病患者發(fā)展為終末期腎臟疾病和心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)[23-24],推薦劑量100 ~ 300 mg,每天1 次。其次達(dá)格列凈也可以降低T2DM 患者發(fā)生重大心血管事件(心肌梗死、中風(fēng)和死亡)的風(fēng)險(xiǎn)[25],減緩腎臟疾病的進(jìn)展并預(yù)防終末期腎衰竭的發(fā)生[26],并且還能減少心力衰竭患者的住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)[27],推薦劑量是5 ~10 mg,每天1 次。最后恩格列凈可以降低T2DM患者伴有心血管疾病的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[28],推薦初始劑量是10 mg,每天1 次,可以增加到每天25 mg。貝格列凈初步證實(shí)對(duì)T2DM 合并心血管疾病或慢性腎臟病患者具有臨床獲益,推薦劑量是20 mg,每天1 次。

    4 總結(jié)與展望

    盡管老一代降糖藥物在達(dá)到血糖目標(biāo)方面具有潛力,但就臨床重要的心血管和腎臟結(jié)果而言,大多數(shù)藥物類別均是中性的。此外,某些類別的藥物常常伴隨有問題性的不良反應(yīng),包括磺酰脲類藥物引起的體質(zhì)量增加和低血糖,以及噻唑烷二酮類藥物引起的體質(zhì)量增加和液體潴留。這可能在心血管疾病和慢性腎臟病常共同存在的患者群體中引發(fā)額外的臨床挑戰(zhàn)。對(duì)于能夠在糖降效果之外,對(duì)重要的臨床終點(diǎn)有益調(diào)節(jié)作用的降糖藥物類別的探索,導(dǎo)致了SGLT2 抑制劑的發(fā)現(xiàn)和成功的臨床測試。

    貝格列凈作為一種新型降糖藥物顯示了良好的降糖及減重作用,且初步證實(shí)對(duì)T2DM 合并心血管疾病或慢性腎臟病患者具有臨床獲益,進(jìn)一步彌補(bǔ)了現(xiàn)有降糖藥的不足,滿足了更多T2DM患者的需求,在降糖、減重、心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)反應(yīng)等領(lǐng)域臨床應(yīng)用前景廣闊。貝格列凈暫未在我國上市,同時(shí)在國外臨床應(yīng)用時(shí)間短,今后應(yīng)加強(qiáng)其安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、藥物相互作用、特殊人群用藥等研究。當(dāng)前貝格列凈仍有許多臨床問題未得到解決,如其長期的療效和安全性仍需進(jìn)一步探索,包括更長的隨訪數(shù)據(jù)和關(guān)于心血管效應(yīng)的信息;GLP-1 受體激動(dòng)劑有額外的臨床獲益,貝格列凈是否也有這些額外獲益也值得研究。這些問題有待來自臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和真實(shí)世界研究的證據(jù)進(jìn)行闡釋,從而為其臨床合理應(yīng)用提供強(qiáng)有力的支持。

    【Author contributions】YANG Yan collected the literature and wrote the article.WANG Defeng and WANG Zhen formulated the article ideas and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

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