大劑量甲氨蝶呤治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的療效及不良反應(yīng)防治

姜玲 史雯 侯安繼 楊曉燕

（徐匯區(qū)中心醫(yī)院腫瘤科 上海 200031）

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL）是一種少見的原發(fā)于腦、脊髓、腦脊膜和眼部的淋巴瘤，發(fā)病率占顱腦腫瘤的1%～6%，多為彌漫大B細(xì)胞類型[1]。多數(shù)惡性程度高的淋巴瘤在治療過程中，亦會轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（secondary central nervous system lymphoma, SCNSL）。這兩者的預(yù)后均差，中位生存期僅1.5個月左右。大劑量甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）可以通過血腦屏障，已經(jīng)成為治療這兩種腦淋巴瘤的一線治療方案，使患者生存期明顯延長。但由于大劑量MTX的治療會帶來嚴(yán)重的骨髓抑制和肝腎損傷[2]，甚至危及生命，因此給臨床應(yīng)用帶來一定的限制。我院近10多年共收治20例PCNSL和SCNSL并使用大劑量MTX治療的患者，通過規(guī)范治療和密切監(jiān)測MTX血藥濃度的方法，保障了治療的安全進(jìn)行，同時明顯降低不良反應(yīng)并積累了一定經(jīng)驗(yàn)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本組患者以PCNSL為主，病理多為彌漫大B淋巴瘤。國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index, IPI）評分多≤2分，多為一、二線化療，具體見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：有明確淋巴瘤病理診斷的患者，且伴原發(fā)或繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，符合化療指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：神志改變，無法溝通者；存在嚴(yán)重肝腎、心肺功能障礙；伴發(fā)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病或腦血管疾病患者。

表1 患者基本情況

1.2 化療過程和方法

1.2.1 化療方案

第1日早晨6時靜脈滴注5%碳酸氫鈉注射液250 mL堿化尿液，靜脈輸液750 mL水化同時補(bǔ)鉀。檢測尿pH＞7后按3 g/m2的MTX加入0.9%氯化鈉注射液1 000 mL中勻速靜脈滴注24 h。同時每天使用5%葡萄糖注射液2 000 mL、0.9%氯化鈉注射液2 000 mL水化、5%碳酸氫鈉注射液320 mL堿化、呋塞米40 mg靜脈推注利尿、10%氯化鉀注射液共40 mL加入補(bǔ)液中補(bǔ)充鉀離子。每次排尿后測尿液pH，確保pH≥7，如果pH持續(xù)＜7，需要臨時加用5%碳酸氫鈉注射液100 mL。每天早晚稱體質(zhì)量，如果晚上比早晨體質(zhì)量＞2 kg或者出現(xiàn)水鈉潴留的癥狀，需要臨時加用呋塞米20～40 mg。每天計(jì)算尿量，確保每24 h尿量＞4 000 mL，必要時加用呋塞米20～40 mg。MTX用藥結(jié)束后開始監(jiān)測MTX血藥濃度，MTX用藥結(jié)束后12 h進(jìn)行亞葉酸鈣（calcium folinate, CF）靜脈輸注解救，根據(jù)MTX血藥濃度的結(jié)果調(diào)整CF靜脈輸注解救的劑量。

1.2.2 化療前后的支持治療

化療前檢查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等，確認(rèn)無化療禁忌證。化療結(jié)束后每日檢查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等以隨訪化療不良反應(yīng)。治療同時予以CF 100 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，漱口，3次/d；復(fù)方氯己定溶液飯前后漱口，6次/d。予甘草酸二胺膠囊口服100 mg/次，3次/d預(yù)防性保肝治療；別嘌醇0.1 g/次，3次/d，降低尿酸。

1.2.3 血藥濃度監(jiān)測

于靜脈注射MTX結(jié)束后0、24、48及72 h時，取患者靜脈血2 mL至肝素鈉抗凝管，采用Agilent 1100高效液相色譜系統(tǒng)（美國Agilent公司）、Bond Elut C18固相萃取小柱（美國Agilent公司）進(jìn)行色譜分析測定血清MTX濃度，檢測下限為0.01 μmol/L。檢測范圍為0 h＜700 μmol/L，24 h＜10 μmol/ L，48 h ＜1 μmol/L，72 h＜0.1 μmol/L。目標(biāo)安全濃度＜0.1 μmol/L。根據(jù)MTX血濃度調(diào)整CF靜脈輸注解救方案（表2）。

表2 根據(jù)MTX血藥濃度調(diào)整CF靜脈輸注解救方案

1.2.4 不良反應(yīng)觀察

監(jiān)測患者化療前后的血常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)等生化指標(biāo)，同時觀察患者化療后其他臨床癥狀及表現(xiàn)。不良反應(yīng)參考WHO的抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 MTX血藥濃度

本組20例患者24、48和72 h時測定MTX血藥濃度分別為＜10、＜1和＜0.1 μmol/L，均在安全范圍內(nèi)。

2.2 化療療效

大劑量MTX治療PCNSL或SCNSL在一線、二線化療中均獲得較好療效，多為完全緩解（complete response, CR）及部分緩解（partial response, PR）。其中4例在一線使用該方案后僅達(dá)到病情穩(wěn)定（stable disease,SD），1例病理為NK/T細(xì)胞淋巴瘤；1例為原發(fā)骨彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；其他2例均為非生發(fā)中心來源型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。在二線治療后療效僅達(dá)到SD的患者中，1例病理為外周T細(xì)胞淋巴瘤，另1例病理為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（表3）。有效率定義為CR、PR患者的總?cè)藬?shù)比患者總數(shù)。

表3 一、二、三線治療療效

2.3 不良反應(yīng)

20例大劑量MTX化療的患者中白細(xì)胞減少發(fā)生率最多見，約75.0%，其中15.0%的患者合并粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，但無死亡病例。25.0%患者出現(xiàn)血小板減少，多為中重度；5.0%患者出現(xiàn)重度血紅蛋白的降低，均無嚴(yán)重并發(fā)癥。35.0%的患者出現(xiàn)肝功能損害，大多為輕中度。10.0%患者出現(xiàn)中度口腔潰瘍（表4）。

表4 20例患者M(jìn)TX化療不良反應(yīng)

3 討論

MTX是一種二氫葉酸還原酶抑制劑，可競爭性抑制二氫葉酸轉(zhuǎn)化為有生理活性的四氫葉酸，從而影響胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物合成過程，最終導(dǎo)致DNA的合成受阻而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。大劑量MTX多認(rèn)為≥3 g/m2[3]，美國相關(guān)臨床治療指南同時推薦2種MTX劑量，分別是3.5和8 g/m2，但從2018年開始，8 g/m2成為第一選擇[4]。常作為化療的組成部分用于治療PCNSL或SCNSL[5]。大劑量MTX方案可通過增加MTX血藥濃度，使MTX向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)增加，從而透過血腦屏障[6]。但同時也會產(chǎn)生顯著的毒性反應(yīng)，如急性肝腎損傷、骨髓抑制、黏膜炎及胃腸道反應(yīng)等[7]。為了更好地提高本病的治療療效、控制毒性反應(yīng)，有效的護(hù)理干預(yù)顯得尤為重要[8]。

國內(nèi)外許多研究者已對大劑量MTX的臨床和藥物代謝動力學(xué)進(jìn)行深入研究，認(rèn)為MTX 3～5 g/m2，連續(xù)24 h靜脈滴注，第36小時CF解救能獲得最好的療效，毒性可耐受[9-11]。本組患者選用24 h輸注方式，達(dá)到一線、二線治療客觀反應(yīng)率均達(dá)66.7%，與國內(nèi)崔向麗等[12]報道的療效相近。其中近一半的患者為老年患者，2例為ECOG評分較差的患者亦能耐受該方案的治療。本組患者中骨髓抑制較多，Ⅲ級以上骨髓抑制患者中有2例為多線化療的患者，可能與曾經(jīng)接受過化療而骨髓功能不佳有關(guān)。肝功能損害與口腔潰瘍較輕，無一例腎功能損傷。后者與規(guī)范的水化、堿化治療，以及嚴(yán)密的護(hù)理隨訪密不可分。

在大劑量MTX治療方案中，即使采用固定的劑量與輸注時間，MTX的體內(nèi)藥代動力學(xué)過程在不同患者或者同一患者不同治療周期間仍有很大差異性，尤其是排泄延遲現(xiàn)象[13]。因此，通過對MTX血藥濃度監(jiān)測，觀察患者是否出現(xiàn)MTX排泄延遲以及把握CF的解救時機(jī)和劑量具有重要的臨床意義。我們采取公認(rèn)的MTX治療后12 h CF解救的方案，在MTX治療結(jié)束后0、24、48及72 h監(jiān)測MTX濃度，并制定好解救方案。所幸在積極的預(yù)防、規(guī)范的治療和嚴(yán)密的護(hù)理下，我組的所有患者在72 h后MTX濃度均降至安全范圍內(nèi)。

另外，需要注意的是，趙海艷等[14]曾報道1例白血病患兒使用大劑量MTX后出現(xiàn)急性腎損傷的情況，進(jìn)一步基因檢測提示該患兒亞甲基四氫葉酸還原酶（methylene tetrahydrofolate reductase, MTHFR） 基因C677T（rs 1801133）存在雜合突變（CT型）。陳麗萍等[15]觀察了41例使用大劑量MTX的患者，進(jìn)行了MTHFR（677C＞T）多態(tài)位點(diǎn)檢測分為CC型（野生型）、CT型及TT型（突變型），不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為35.7%、45.0%及85.7%。后續(xù)對于基因型為CT和TT的患者，增加CF解救次數(shù)，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率下降至30.0%和57.0%。馬樂等[16]也進(jìn)行了131例MTHFR和三磷酸腺苷結(jié)合盒B亞家族成員1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ABCB1）基因多態(tài)性檢測，發(fā)現(xiàn)MTHFR 677位點(diǎn)（CT + TT）型攜帶者肝腎功能損傷發(fā)生率均較CC型高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；ABCB1 3435位點(diǎn)（CT + TT）型攜帶者肝功能損傷發(fā)生率明顯高于CC型。進(jìn)行基因檢測來預(yù)估大劑量MTX的毒性反應(yīng)有待更多的數(shù)據(jù)來統(tǒng)一認(rèn)識。

總之，我們通過20例125次大劑量MTX的規(guī)范治療，強(qiáng)調(diào)足量水化、堿化，密切監(jiān)測尿量和尿液pH的變化，以便確保MTX的排泄；按計(jì)劃監(jiān)測MTX濃度，根據(jù)血藥濃度調(diào)整CF解救方案，以期降低化療不良反應(yīng)；加強(qiáng)口腔衛(wèi)生的護(hù)理，有效地控制了口腔黏膜損害的發(fā)生。通過采取這些措施，我們降低了嚴(yán)重化療不良反應(yīng)的發(fā)生率，保障了化療的按時順利進(jìn)行及療效。