無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在兒童康復(fù)中的應(yīng)用

王 培，朱 敏

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210008

世界神經(jīng)調(diào)控學(xué)會(huì)（International Neuromodulation Society，INS）將“神經(jīng)調(diào)控技術(shù)（neuromodulation）”定義為利用植入性或非植入性技術(shù)、電或化學(xué)手段改善患者生活質(zhì)量、提高神經(jīng)功能的一項(xiàng)技術(shù)。目前臨床上運(yùn)用于兒童康復(fù)的無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)主要包括重復(fù)經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱直流電刺激，主要用于患有腦性癱瘓、注意缺陷多動(dòng)障礙、孤獨(dú)癥譜系障礙和多發(fā)性抽動(dòng)綜合征的兒童［1］。在此，本文就目前臨床常用的這兩項(xiàng)無創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在兒童康復(fù)的臨床治療作一綜述。

1 無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)

1.1 經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）

TMS 是一種無創(chuàng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)程序，磁信號可以無衰減地刺激到腦神經(jīng)元，產(chǎn)生興奮或抑制作用。根據(jù)刺激模式，TMS 分為單脈沖TMS（single TMS，sTMS）、成對TMS（paired TMS、pTMS）、深部TMS（deep TMS，dTMS）、重復(fù)TMS（repetitive TMS，rTMS）和θ爆發(fā)刺激（theta burst stimulation，TBS）模式。其中TBS 依據(jù)刺激間隔時(shí)間不同可分為間歇性復(fù)合刺激（intermittent TBS，iTBS）和連續(xù)性復(fù)合刺激（continuous TBS，cTBS）。

這些刺激模式中，臨床最常用的是rTMS，rTMS在神經(jīng)元的不應(yīng)期也可以進(jìn)行刺激，從而產(chǎn)生累積效應(yīng)，能調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性，實(shí)現(xiàn)皮質(zhì)功能的區(qū)域性重建。在刺激后30～60 min 內(nèi)仍然存在這種效應(yīng)，稱為刺激后效應(yīng)［2］。sTMS和pTMS的生理效應(yīng)持續(xù)毫秒級，而rTMS調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性的臨床效應(yīng)可以持續(xù)幾周到幾個(gè)月，在24 h 內(nèi)再次接受rTMS 刺激后，大腦可產(chǎn)生長期局部功能的改變，稱為長效刺激效應(yīng)［3］。因此，rTMS通常用于改善神經(jīng)調(diào)節(jié)和神經(jīng)可塑性。rTMS主要有以下幾種功能：①調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮性；②調(diào)節(jié)腦部和神經(jīng)遞質(zhì)的分泌（如谷氨酸、γ-氨基丁酸、5-羥色胺、多巴胺）［4］；③一定程度地修復(fù)未完全受損的神經(jīng)細(xì)胞；④促進(jìn)神經(jīng)因子的分泌［5］；⑤調(diào)節(jié)腦部血流量［6］。

rTMS 已被證實(shí)是一種安全的非侵入性治療方法，Allen 等［3］的研究結(jié)果表明：在兒童和青少年的各種神經(jīng)疾病中，尤其是在遵守安全指南的前提下，其不良事件的發(fā)生率類似于成人。其不良反應(yīng)主要有頭痛（11.5%）、頭皮不適（2.5%）、抽搐（1.2%）等，嚴(yán)重不良事件很少［7］。

不同參數(shù)設(shè)置的rTMS（如頻率、強(qiáng)度、刺激間歇和持續(xù)時(shí)間等）可對外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生提高或者降低其興奮性的不同作用。其中刺激頻率可分為高頻和低頻，≤1 Hz 為低頻（抑制作用），＞1 Hz 為高頻（興奮作用）。頻率為1 Hz而強(qiáng)度不同的rTMS 作用于左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC）的相關(guān)研究表明，與休息相比，所有的TMS 期均可激活聽覺皮層，刺激強(qiáng)度為80%運(yùn)動(dòng)閾值（motor threshold，MT）時(shí)沒有其他區(qū)域的顯著激活，100%MT 產(chǎn)生對側(cè)顳中回、顳上回、島葉激活，120% MT產(chǎn)生雙側(cè)前額葉激活，更高的前額葉刺激強(qiáng)度產(chǎn)生更大的局部和對側(cè)激活［8］。

1.2 經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）

tDCS是一種利用恒定的弱直流電（1.0～2.0 mA）對神經(jīng)元膜電位進(jìn)行閾下調(diào)節(jié)并改變大腦皮質(zhì)興奮性的非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。tDCS由陰、陽兩個(gè)表面電極構(gòu)成，稱為極性特征。不同的參數(shù)設(shè)置（如極性、刺激部位、電流強(qiáng)度和刺激方式等）可產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。

tDCS主要有以下幾種功能：①膜電位極化的改變，陽極的直流電刺激促進(jìn)神經(jīng)元電位去極化，增加皮質(zhì)興奮性，而陰極則相反。Moliadze等［9］的研究發(fā)現(xiàn)，1 mA的陰極和陽極刺激均可增加運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（motor evoked potentials，MEP）的振幅，且1 mA 陰極刺激可使皮質(zhì)脊髓興奮性增加，而不是減少。如果刺激強(qiáng)度降低到0.5 mA，陽極刺激對兒童MEP振幅的增加無效。此外陽極刺激可以增加局部腦血流量，陰極則降低局部腦血流量［10］。②突觸重塑：直流電刺激皮層神經(jīng)元后可引起突觸重塑，突觸效能增強(qiáng)后提高神經(jīng)通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)效率，進(jìn)而提高認(rèn)知功能，降低則相反［11］。③功能連接：tDCS 能夠調(diào)節(jié)受刺激皮層和與之相聯(lián)系的腦區(qū)功能連接，增強(qiáng)神經(jīng)環(huán)路的認(rèn)知加工能力。此外，tDCS 可改善健康受試者的認(rèn)知功能，特別是對于記憶功能有增強(qiáng)作用［12］。

tDCS同樣存在刺激后效應(yīng)，其效應(yīng)時(shí)間可長達(dá)1 h［13］。tDCS 是一種安全的非侵入性治療方法。運(yùn)用更高的電流密度治療能夠獲得更好的療效，雖然同時(shí)增加了產(chǎn)生不良反應(yīng)的可能性，但在≤40 min、≤4 mA、≤7.2 ℃的刺激參數(shù)范圍內(nèi)不會(huì)對人體造成損傷［14］。tDCS相關(guān)不良反應(yīng)主要是皮膚灼傷、疼痛、瘙癢和局部刺痛感等，停止刺激后，不良反應(yīng)大多消失［15］。雖然在兒童人群中有刺痛、瘙癢、發(fā)紅和頭皮不適的報(bào)道，但其發(fā)生率低于成人［16］。Krishnan等［7］的研究也表明接受tDCS 治療的191 例兒童沒有出現(xiàn)任何重大不良反應(yīng)，這些兒童使用的電流強(qiáng)度范圍為0.03～2.00 mA，每次治療18～50 min，總療程為1～102次。

2 腦性癱瘓

腦性癱瘓（腦癱）是由于發(fā)育中的胎兒或嬰幼兒腦部出現(xiàn)非進(jìn)行性損傷，導(dǎo)致持續(xù)存在的中樞性運(yùn)動(dòng)和姿勢發(fā)育障礙、活動(dòng)受限的癥候群。目前對腦癱的治療，僅限于對癥支持，很多學(xué)者都在尋找更加安全有效的新技術(shù)。

2.1 rTMS在腦癱患兒中的應(yīng)用

中國2022年腦性癱瘓指南推薦rTMS的治療手段為B級［17］，雖暫未推薦具體方案，但其有效性已得到證實(shí)，此外TMS 在腦癱的臨床診斷、評估及預(yù)后中發(fā)揮著重要的作用［18］，如通過sTMS 和pTMS 獲得皮質(zhì)脊髓束和腦功能的相關(guān)參數(shù)，來研究皮質(zhì)脊髓束的投射方式、發(fā)育程度和大腦皮質(zhì)可塑性等。rTMS 刺激部位為通常為運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)（M1），可改善患兒的運(yùn)動(dòng)和肌肉痙攣等。Valle 等［18］首次報(bào)道采用5 Hz的rTMS刺激四肢癱腦癱患兒的M1區(qū)，患兒的肢體痙攣得到明顯改善。2022 年中國兒童腦性癱瘓經(jīng)顱磁刺激治療專家共識［19］表示，＞2 歲各分型、分級腦癱患兒均可應(yīng)用TMS 治療并從中獲益，＜2 歲的患兒應(yīng)慎用，如必須使用，則需要聽力保護(hù)。其推薦每次治療時(shí)間為20 min，每天治療1 次，每周5～7 次，4～6 周為1 個(gè)療程，間歇1～2 周后開始下一療程。如改善粗大、精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能及平衡能力，可使用低頻刺激，刺激部位選擇功能優(yōu)勢側(cè)（如偏癱患兒的健側(cè)）或雙側(cè)M1 區(qū)，刺激強(qiáng)度為90%～100%rMT，脈沖總數(shù)1 000～2 000次；也可使用高頻刺激，刺激部位則選擇功能劣勢側(cè)M1 區(qū)，刺激強(qiáng)度及脈沖總數(shù)同低頻。如緩解痙攣，則可用高頻刺激，刺激部位選擇功能劣勢側(cè)M1 區(qū)，刺激強(qiáng)度為90%～100%rMT，脈沖總數(shù)1 500次。如控制不隨意運(yùn)動(dòng)，則可選用低頻刺激，刺激部位為雙側(cè)皮質(zhì)輔助區(qū)，刺激強(qiáng)度100%～120%rMT，脈沖總數(shù)1 200 次。如提升認(rèn)知功能，則可選用高頻刺激，刺激部位為右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)，刺激強(qiáng)度為90%～100%rMT，脈沖總數(shù)1 500～2 000 次。如提升語言功能，改善構(gòu)音障礙，則可選用低頻刺激，刺激部位為右側(cè)大腦半球語言區(qū)（額下回三角部，BA45），刺激強(qiáng)度為100%～120% rMT，脈沖總數(shù)1 200次。如改善吞咽功能，則可選用高頻刺激，刺激部位可為小腦（刺激強(qiáng)度為90% rMT，脈沖總數(shù)250 次）或皮層支配舌、食管等運(yùn)動(dòng)的腦區(qū)（刺激強(qiáng)度為90%～130%rMT，脈沖總數(shù)1 200 次）。此外，rTMS 可聯(lián)合強(qiáng)制性誘導(dǎo)療法［20-21］、核心肌力訓(xùn)練［22］、虛擬現(xiàn)實(shí)訓(xùn)練［23］、針刺治療［24］等治療腦癱患兒，但具體方案需采用個(gè)體化方案治療。

綜上所述，rTMS 治療痙攣型腦癱有顯著療效，刺激部位大多選用M1 區(qū)，可改善患兒的運(yùn)動(dòng)功能及肌肉痙攣等，但由于腦區(qū)間復(fù)雜的相互作用機(jī)制，相關(guān)參數(shù)的設(shè)置將影響治療效果。目前關(guān)于不隨意運(yùn)動(dòng)型、共濟(jì)失調(diào)型和混合型的腦癱相關(guān)研究較少。

2.2 tDCS在腦癱患兒中的應(yīng)用

Aree-Uea 等［25］對偏癱患兒的左側(cè)M1 區(qū)進(jìn)行了連續(xù)5 d的陽極tDCS刺激（20 min，1 mA），治療后患兒的上肢痙攣與肩外展被動(dòng)活動(dòng)度有所改善。同樣，1.5 mA 的陽極［26］和陰極刺激［27］同樣也可改善痙攣型偏癱患兒的上肢功能。研究者們對tDCS 改善腦癱患兒下肢功能的意見不一，Grecco 等［28］發(fā)現(xiàn)1 mA陽極刺激組患者的平衡能力改善，行走速度增加，但節(jié)奏沒有變化。他們還發(fā)現(xiàn)1 mA的陰極刺激作用于枕骨粗隆下1 cm 可改善共濟(jì)失調(diào)型腦癱兒童的平衡能力［29］。Aree-Uea 等［25］對46 例腦癱患兒的左側(cè)M1 區(qū)進(jìn)行tDCS 刺激，結(jié)果顯示治療后手指痙攣立即減輕，治療24 h 后肘關(guān)節(jié)痙攣減輕，治療后24 h和48 h手腕痙攣減輕。此外，雖有些研究沒有明確指出患兒的痙攣改善，但是其活動(dòng)能力的提高，提示患兒的痙攣程度減輕。最新的研究表明陽極tDCS 聯(lián)合虛擬現(xiàn)實(shí)訓(xùn)練可使痙攣型雙癱患兒運(yùn)動(dòng)皮層可塑性顯著改變，MEP 的振幅增加，對步速和粗大運(yùn)動(dòng)功能產(chǎn)生更積極的治療效果［30］。

綜上所述，tDCS在腦癱兒童的治療方面有一定效果，痙攣是兒童腦癱最常見的癥狀之一，也是tDCS 應(yīng)用于兒童腦癱的關(guān)鍵靶癥狀。目前大部分研究陽極放在M1 上，陰極放在眶上區(qū)域。電流強(qiáng)度范圍從0.3～2.0 mA（最常見的是1 mA），持續(xù)時(shí)間長達(dá)20 min［7］。

3 兒童注意缺陷多動(dòng)障礙（atention deficit hyperactivity disorder，ADHD）

美國精神病學(xué)會(huì)在2013年發(fā)布的《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》（diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-Ⅴ）［31］指出ADHD是以持續(xù)存在且與年齡不對稱的注意力不集中、多動(dòng)、沖動(dòng)為核心癥狀，可伴有學(xué)習(xí)困難及認(rèn)知功能障礙。我國ADHD 患病率約為5.6%［32］，對ADHD 頭顱結(jié)構(gòu)的Meta 分析顯示，患者在基底神經(jīng)節(jié)和腦島等皮層下區(qū)域的缺陷最為顯著［33］，杏仁核和海馬等邊緣區(qū)域的體積也存在減少［34］。ADHD患者的前腦和基底神經(jīng)節(jié)存在明顯的多巴胺能紊亂，ADHD 患兒血清多巴胺（DA）水平與多動(dòng)指數(shù)水平呈反比，5-羥色胺（5-HT）水平與注意缺陷指數(shù)水平呈反比，服用相關(guān)藥物后，ADHD 的核心癥狀顯著改善。根據(jù)這些模型，DLPFC 可能是抑制缺陷的主要參與區(qū)域，而眶額皮質(zhì)（OFC）與動(dòng)機(jī)功能障礙有關(guān)。tDCS 和rTMS都能調(diào)節(jié)皮質(zhì)和皮層下結(jié)構(gòu)的多巴胺能傳遞，這些區(qū)域成為大多數(shù)rTMS和tDCS的嘗試治療ADHD的目標(biāo)。

3.1 rTMS在ADHD患兒中的應(yīng)用

低頻rTMS可通過對運(yùn)動(dòng)皮層的抑制作用，使患兒抑制控制缺陷的皮層功能恢復(fù)正常，與多動(dòng)、沖動(dòng)等癥狀改善有關(guān)；高頻rTMS作用于皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)或DLPFC可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)內(nèi)源性多巴胺釋放到尾狀核［35］，增加皮質(zhì)的興奮性，提高額部腦功能，改善注意力缺陷。

有相關(guān)研究用高頻rTMS 刺激成年ADHD 患者的右側(cè)DLPFC，結(jié)果顯示，患者的行為注意力有所改善［36］。而關(guān)于兒童的rTMS 治療，多為低頻治療。ADHD患兒的腦電圖相關(guān)研究指出，N100可作為監(jiān)測rTMS治療ADHD患兒后的特異性標(biāo)志物，反映了rTMS 對兒童皮質(zhì)區(qū)域的即時(shí)影響，比MEP 振幅更敏感，Helfrich 等［37］應(yīng)用低頻（1 Hz）的rTMS 對ADHD 患兒的M1 區(qū)進(jìn)行刺激。結(jié)果顯示，患兒的N100 振幅降低，提示1 Hz 的rTMS 減少了皮層抑制。Niederhofer［38］將1 Hz 的rTMS 應(yīng)用于接受哌醋甲酯治療的ADHD 患者的DLPFC，療效明顯且有助于減少原來藥物的使用劑量。Cao等［39］得到了相同的結(jié)論，他們發(fā)現(xiàn)無論是單純r(jià)TMS、鹽酸托莫西汀治療還是兩者聯(lián)合治療均能改善ADHD 的核心癥狀，且聯(lián)合治療優(yōu)于單一治療。

綜上，關(guān)于rTMS 對ADHD 患兒的治療，多為低頻治療，且聯(lián)合治療優(yōu)于單一治療，如果rTMS 可以減少ADHD 患者藥物的使用，這似乎是一個(gè)積極的結(jié)論。我國ADHD 防治指南第二版也同樣強(qiáng)調(diào)制定一個(gè)長期、個(gè)體化及綜合的治療方案。

3.2 tDCS在ADHD患兒中的應(yīng)用

3.2.1 tDCS治療ADHD患兒的機(jī)制

目前關(guān)于tDCS 治療ADHD 患兒最常見的靶區(qū)是左、右背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和額下回（IFG），而陽極tDCS 是最常用的方案，這些研究的結(jié)果各不統(tǒng)一。在ADHD中紋狀體多巴通常減少，前額葉tDCS刺激可增加這一物質(zhì)［40］。相關(guān)研究表明，不同前額葉區(qū)域的tDCS 對于改善ADHD 患者認(rèn)知功能受損的范圍是有效的，這與fMRI 相關(guān)Meta 分析［41］的結(jié)果相一致，即ADHD 患者的多系統(tǒng)神經(jīng)功能損害涉及不同的內(nèi)側(cè)、背外側(cè)和下額紋狀體網(wǎng)絡(luò)。

Leffa 等［42］用tDCS 刺激ADHD 大鼠的DLPFC，結(jié)果顯示大鼠的工作記憶（working memory，WM）顯著改善，而WM 相關(guān)缺陷是ADHD 患兒的特征性缺陷，提示tDCS 可能在ADHD 中發(fā)揮作用。此外，在tDCS 刺激后，多動(dòng)癥患者的功能性腦連通性增加［43］。有多個(gè)研究結(jié)果顯示，陽極左側(cè)DLPFC改善了ADHD 患者的反應(yīng)抑制、注意力、工作記憶和認(rèn)知靈活性，可能影響與工作記憶表現(xiàn)相關(guān)的整個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)［44］。

3.2.2 tDCS治療ADHD患兒

Cornelia 等［45］用1 mA 的陽極刺激作用于左側(cè)DLPFC 上，與假刺激相比，陽極tDCS 可減少ADHD青少年的多動(dòng)和注意力不集中癥狀，且效果在刺激結(jié)束后7 d 更為明顯，但對沖動(dòng)性沒有影響。但左側(cè)陰極刺激各研究者所得到的結(jié)果并不相同，Soltaninejad 等［46］在使用1.5 mA 陰極刺激ADHD 患兒的左側(cè)DLPFC 進(jìn)行Go/No-Go 任務(wù)時(shí)的準(zhǔn)確度和反應(yīng)時(shí)間高于陰極和偽刺激，而Cosmo 等［43］則發(fā)現(xiàn)沒有顯著影響。Breitling 等［47-48］對ADHD 患兒的右側(cè)IFG 應(yīng)用1 mA 陽極刺激，結(jié)果顯示患兒的干擾控制和沖動(dòng)性有明顯改善，但并沒有改善工作記憶，提示tDCS 的區(qū)域特異性。慢振蕩tDCS（slow oscillating tDCS，toDCS）可增加DLPFC 在睡眠期間的慢振蕩功率，從而改善ADHD 的陳述性記憶和執(zhí)行功能［49］。與雙側(cè)DLPFC 的tDCS 和右側(cè)陽極IFG tDCS 相比，單側(cè)陽極DLPFC 的tDCS 在抑制控制方面對ADHD 更有效［50］。對于那些涉及動(dòng)機(jī)和情緒處理的執(zhí)行功能域（如威斯康星卡片分類任務(wù)（WCST），前額葉和額極區(qū)的tDCS 則比只涉及DLPFC的tDCS更有效［51］。

綜上所述，tDCS 可提高ADHD 患者工作記憶的準(zhǔn)確性、反應(yīng)速度和抑制控制功能，刺激部位多采用DLPFC，相關(guān)Meta 分析也顯示tDCS 在改善ADHD 的臨床注意力不集中有積極的結(jié)果［52］，但認(rèn)知功能的影響有限，對沖動(dòng)、多動(dòng)等癥狀沒有影響。有證據(jù)表明1～5 個(gè)療程作用于DLPFC 的rTMS和tDCS，改善了ADHD相關(guān)的臨床癥狀［52］。

4 孤獨(dú)癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）

ASD 是以社會(huì)交往和交流障礙、興趣狹窄、重復(fù)刻板行為為主要臨床特征的神經(jīng)發(fā)育性障礙。2021 年12 月3 日，美國疾病控制與預(yù)防中心發(fā)布ASD 患病率為1/44，且呈逐年上升趨勢。ASD 治療仍以對癥治療為主，TMS和tDCS對ASD的潛在治療價(jià)值引起廣泛關(guān)注，但相關(guān)研究仍在探索中。

4.1 TMS在ASD患兒中的應(yīng)用

4.1.1 rTMS治療ASD患兒的機(jī)制

Casanova等［53］發(fā)現(xiàn)ASD兒童的神經(jīng)微柱結(jié)構(gòu)發(fā)育異常，以額葉皮層較為典型，而低頻rTMS可刺激并修復(fù)這一功能。Sokhadze 等［54］首次嘗試將rTMS用于ASD 患者，他們用0.5/1.0 Hz 的rTMS 作用于患兒的DLPFC，發(fā)現(xiàn)患兒在多種任務(wù)下的注意選擇、面部識別和視聽覺的統(tǒng)合能力顯著改善，他們研究了ASD患者的γ-信號通路，這一通路解釋了皮質(zhì)內(nèi)抑制功能障礙導(dǎo)致抑制/興奮失衡，這種不平衡會(huì)導(dǎo)致腦電圖（EEG）γ頻率振蕩的異常，這被認(rèn)為是自閉癥的神經(jīng)生理標(biāo)志物。這些研究結(jié)果表明，使用低頻rTMS 激活抑制性γ-中間神經(jīng)元可以改變皮層抑制，從而改善抑制/興奮失衡。

盡管ASD的發(fā)病機(jī)制無統(tǒng)一定論，但上述研究表明ASD患者可能出現(xiàn)前額葉功能異常、結(jié)構(gòu)改變等而導(dǎo)致發(fā)病，因此目前對于ASD患兒的TMS干預(yù)大多采用DLPFC為靶點(diǎn)。

4.1.2 rTMS在ASD患兒中的應(yīng)用

Sokhadze等［55］發(fā)現(xiàn)ASD患兒存在過度處理區(qū)分目標(biāo)刺激和新刺激所需信息的現(xiàn)象，對于DLPFC，1 Hz 的rTMS 刺激可解決ASD 的刺激超敏特征，改善錯(cuò)誤監(jiān)測和糾正功能，降低針對目標(biāo)刺激的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)錯(cuò)誤。在他們最新的研究中，仍是相同的刺激部位與參數(shù)，參與者擴(kuò)大到112例，比較了患兒6周、12周和18周治療的效果，結(jié)果顯示18周的rTMS治療后變化最大，顯著提高ASD兒童的執(zhí)行功能和行為，促進(jìn)認(rèn)知控制等［56］。Abujadi 等［57］用iTBS 用于患兒的右側(cè)DLPFC，治療后，患兒的限制和重復(fù)行為以及強(qiáng)迫性行為癥狀都有改善，神經(jīng)認(rèn)知功能也得到改善。

此外，研究發(fā)現(xiàn)用經(jīng)顱磁刺激ASD患兒的其他腦區(qū)也可改善癥狀，如內(nèi)側(cè)前額葉（mPFC），頂葉（PC）和顳上溝（STS）等。Yang 等［58］對11 名ASD 患兒的PC進(jìn)行20 Hz的rTMS刺激，干預(yù)后患兒的語言和社會(huì)行為能力顯著改善，并且監(jiān)護(hù)人員也報(bào)告患兒的模仿能力和認(rèn)知功能方面有所改善。Ni 等［59］對ASD 患者（平均年齡為20.8 歲）的STS 進(jìn)行rTMS刺激，結(jié)果雖沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但發(fā)現(xiàn)iTBS 刺激雙側(cè)STS 可提高患者社交溝通能力。Fecteau 等［60］發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用1 Hz 的低頻rTMS 刺激左三角部能夠提高ASD 患兒的命名能力，而刺激左島蓋部則會(huì)損傷命名能力。

綜上，rTMS 對ASD 患兒的刺激部位多采用DLPFC，可能通過改善皮質(zhì)內(nèi)抑制功能從而改善ASD 患兒的語言和社會(huì)行為，但不同的刺激參數(shù)可能會(huì)有不同的效果。Meta分析顯示，雖然有研究表明rTMS 對ASD 的刻板印象、重復(fù)、社會(huì)行為和執(zhí)行功能的某些方面具有積極作用，但這些發(fā)現(xiàn)受到數(shù)據(jù)異質(zhì)性、發(fā)表偏倚和原始研究質(zhì)量的限制，且單側(cè)刺激的結(jié)果似乎并不遜于使用雙側(cè)靶點(diǎn)的等效研究，因此rTMS 治療ASD 的持續(xù)有效性和安全性的證據(jù)仍不明確［61］。關(guān)于rTMS 治療孤獨(dú)癥譜系障礙潛力的國際共識申明［62］也表示：關(guān)于ASD的現(xiàn)有研究的數(shù)據(jù)表明rTMS具有治療潛力，但仍需進(jìn)行大型、多位點(diǎn)、雙盲、假對照試驗(yàn)，以便對ASD 的神經(jīng)生理學(xué)異質(zhì)性有更深入的了解，從而確定合適的治療方案，使治療效果最大化。

4.2 tDCS在ASD患兒中的應(yīng)用

目前tDCS 治療ASD 患兒的相關(guān)研究所采取的最常見治療靶點(diǎn)仍為DLPFC，也有人選擇前額葉、顳葉等相關(guān)位置，這些研究的結(jié)果各不統(tǒng)一。

Gómez 等［63］用陰極1 mA tDCS 對患者的左側(cè)DLPFC 進(jìn)行了20 次刺激，結(jié)果顯示，患兒的社會(huì)交往能力得到提高，且效果能持續(xù)6 個(gè)月。Hupfeld等［64］采用0.4 mA陽極刺激作用于左側(cè)DLPFC，結(jié)果顯示ASD 患兒的語法使用障礙和運(yùn)動(dòng)規(guī)劃能力得到改善。Schneider等［65］得到類似的結(jié)論，他們采用的是2 mA的陽極電極，治療后發(fā)現(xiàn)患兒的語法及詞匯能力得到改善，然而，以上研究均不包括假刺激對照，不排除安慰劑效應(yīng)的可能性。而Amatachaya等［66］采取雙盲實(shí)驗(yàn)對患兒DLPFC 進(jìn)行20 min 的2 mA陽極刺激，在治療1周后兒童自閉癥評定量表（CARS）評分得到顯著改善，但孤獨(dú)癥治療評估表（ATEC）中的語言評分組間無差異，這與Schneider的結(jié)論不一致，提示tDCS 的參數(shù)不同，產(chǎn)生的效應(yīng)可能不同。進(jìn)一步的研究顯示，在陽極刺激后，ATEC 社交量表評分顯著改善，且靠近刺激部位的電極記錄的EEG 峰值α波（peak alpha frequency，PAF）頻率增加。重要的是，突觸連通性的增加（以峰值α頻率的增加為指標(biāo)）越大，心理社會(huì)功能的改善（ATEC 評分）就越大［67］。有相關(guān)研究用1 mA 的陽極tDCS 刺激患兒的DLPFC，結(jié)果顯示tDCS 能夠重新配置自閉癥兒童的大腦網(wǎng)絡(luò)，ASD 患者功能連接模式的非典型性可通過tDCS 刺激進(jìn)行調(diào)節(jié)［68］。這種調(diào)節(jié)提示tDCS在ASD兒童中是可行的。

tDCS對ASD患兒治療的療效受到刺激強(qiáng)度、頻率和極性等不同參數(shù)的影響，tDCS通過刺激DLPFC降低ASD患兒大腦的慢波段，從而改善其交流障礙等心理社會(huì)功能，療效持續(xù)時(shí)間可達(dá)6個(gè)月以上。

5 多發(fā)性抽動(dòng)綜合征（Tourette syndrome，TS）

TS 臨床特征為慢性、波動(dòng)性、多發(fā)性運(yùn)動(dòng)肌快速抽搐，并伴有不自主發(fā)聲和語言障礙，以肢體抽動(dòng)及喉中發(fā)出怪聲或口出穢語為主要臨床表現(xiàn)，TS患者80%以上可出現(xiàn)共患行為障礙，導(dǎo)致TS病情復(fù)雜且治療困難。TS治療主要包括藥物治療、心理行為治療等，但這些措施并不是對所有患者都有積極作用，尋找更有效和安全的療法顯得尤為重要。

5.1 rTMS/tDCS治療TS患兒的機(jī)制

TS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，有研究表明皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮層（CSTC）環(huán)路的功能障礙與TS有關(guān)［69］。使用rTMS、tDCS 均可引起相應(yīng)區(qū)域的血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）改變［70］，因此，非侵入性腦刺激（noninvasive brain stimulation，NIBS）治療TS的機(jī)制主要有①減少區(qū)域內(nèi)的皮層興奮性，如補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)皮層（SMA）和初級運(yùn)動(dòng)皮層（PMC）；②增加抑制回路的參與，增加皮層區(qū)域和相關(guān)更深結(jié)構(gòu)之間的連通性。從理論上來說，重復(fù)應(yīng)用NIBS可能改變皮質(zhì)區(qū)域（如SMA和PMC）興奮/抑制的平衡，改善TS患者的癥狀。

5.2 rTMS在TS患兒中的應(yīng)用

有研究稱在使用與皮質(zhì)興奮性降低相關(guān)的脈沖配置（如100%～110%MT的1 Hz rTMS）對SMA進(jìn)行雙側(cè)刺激后，TS患兒的耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表（YGTSS）評分顯著降低。但Bloch等［71］在研究中未能發(fā)現(xiàn)12 例參與者在20 次1 Hz rTMS 后的YGTSS 測量值有顯著變化。Kahl 等［72］也得到了類似的結(jié)論。Meta 分析顯示，經(jīng)rTMS 治療后后抽動(dòng)癥狀有顯著改善，但還需進(jìn)行一些對照TS 患者研究［73］。Landeros-Weisenberger等［74］研究表示rTMS組與假刺激組對抽動(dòng)癥狀的治療效果無顯著差異，但額外經(jīng)歷了3周主動(dòng)刺激后，與基線相比，抽動(dòng)嚴(yán)重程度顯著降低。最近的一項(xiàng)研究對雙側(cè)頂葉進(jìn)行了0.5 Hz 的rTMS 治療，與假刺激對照組相比，經(jīng)治療后患者的YGTSS分?jǐn)?shù)顯著下降［75］，這提示雙側(cè)頂葉是一個(gè)新的靶點(diǎn)。此外，年輕人和老年人之間大腦回路的神經(jīng)元可塑性不同，并可能隨著年齡的增長而下降［76］，相關(guān)Meta分析也表示，越年輕，預(yù)后越好［73］，這表明TS的早治療尤為重要。

綜上，可能受到不同刺激靶點(diǎn)和頻率等的影響，各個(gè)研究者的結(jié)論不一，且尚缺少大樣本的臨床試驗(yàn)探索rTMS技術(shù)在TS患兒群體中的療效。

5.3 tDCS在TS患兒中的應(yīng)用

Carvalho 等［77］對1 例16 歲的難治性TS 患者在第1 周和第2 周進(jìn)行陰極tDCS 治療后，YGTSS 評分分別降低了23%和46%。在隨訪3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)，抽搐的嚴(yán)重程度和整體評分與基線相比分別降低了39%和44%。這些結(jié)果表示患者的運(yùn)動(dòng)性抽搐和語音抽搐顯著減少，患者的總體評分從嚴(yán)重轉(zhuǎn)為輕度。Eapen 等［78］對TS 患者的運(yùn)動(dòng)皮層進(jìn)行1.4 mA 陰極tDCS 刺激，結(jié)果顯示，患者抽動(dòng)和先兆沖動(dòng)的頻率和強(qiáng)度降低，以及抑制功能改善。

綜上，目前關(guān)于tDCS 治療TS 患者的相關(guān)研究很少，有限的證據(jù)表明，tDCS可使TS患兒的抽動(dòng)頻率降低，但同rTMS一樣，仍需大樣本的臨床試驗(yàn)。

6 其 他

除上述疾病外，Picker 等［79］指出神經(jīng)調(diào)控技術(shù)還可用于兒童語言發(fā)育遲緩、智力發(fā)育障礙、閱讀障礙等疾病的。Costanzo等［80］應(yīng)用1 mA的tDCS（左側(cè)陽極/右側(cè)陰極）治療閱讀障礙兒童的頂顳區(qū)，結(jié)果顯示患兒的非詞匯閱讀速度和低頻詞匯閱讀錯(cuò)誤癥狀較治療前減輕，效果能持續(xù)至治療結(jié)束后6 個(gè)月。

7 小 結(jié)

目前，無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在國內(nèi)外已廣泛應(yīng)用于各種神經(jīng)精神類疾病，且取得了較好的療效。TMS是一種相對有噪聲的設(shè)備，而tDCS是一種便攜式的、安靜的、經(jīng)濟(jì)的設(shè)備，TMS和tDCS已成為治療兒童神經(jīng)精神類疾病的一種非侵入性的有效治療與研究工具，但仍存在以下不足：①這兩種刺激技術(shù)只能到達(dá)皮層，而深部的腦區(qū)卻不能進(jìn)一步觸及，仍需要相關(guān)研究進(jìn)一步深入；②相關(guān)刺激治療的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，一些疾病的治療有效性仍存在爭議，如表示rTMS 治療ADHD 患兒的有效性等，最佳刺激參數(shù)和大腦刺激部位仍未確定；③各個(gè)研究者所進(jìn)行的試驗(yàn)對象較少，相關(guān)疾病的評估量表各異，使用的儀器型號不統(tǒng)一；④該技術(shù)不可能在所有癥狀領(lǐng)域取得顯著改善，部分研究的安慰劑療效不能排除，大型、多位點(diǎn)、雙盲、假對照試驗(yàn)仍需進(jìn)行，以便對疾病的神經(jīng)生理學(xué)異質(zhì)性有更深入的了解，從而確定合適的治療方案并使臨床效果最大化?？傊?，該技術(shù)是一個(gè)蓬勃發(fā)展的新技術(shù)，具有廣闊的研究及發(fā)展空間。