• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    酒精性肝病致糖尿病相關(guān)作用機(jī)制的研究進(jìn)展

    2023-02-23 18:36:24張紫薇張金山劉艷權(quán)海燕
    中國(guó)老年學(xué)雜志 2023年2期
    關(guān)鍵詞:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂質(zhì)酒精

    張紫薇 張金山 劉艷 權(quán)海燕

    (延邊大學(xué)附屬醫(yī)院,吉林 延吉 133000)

    隨著全球酒精消費(fèi)的激增和酒文化的盛行,酒精性肝病(ALD)的發(fā)病趨勢(shì)日益增長(zhǎng)〔1〕。ALD是指酒精引起肝臟的急慢性損傷,慢性ALD起病隱匿,疾病進(jìn)展緩慢,多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)展到肝硬化,極大地增加了醫(yī)療負(fù)擔(dān),縮短了患者壽命〔2〕。研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)ALD晚期的患者合并糖尿病(DM),目前此類患者仍缺乏特異性強(qiáng)、效果明顯的治療方法〔3〕。肝臟是糖類代謝的主要場(chǎng)所,酒精引起的肝臟損傷影響了糖類的正常代謝,進(jìn)而增加了DM患病風(fēng)險(xiǎn)。本文概括了ALD致DM的相關(guān)作用機(jī)制和信號(hào)傳導(dǎo)通路,探討了二者相互作用、促進(jìn)疾病的發(fā)展,為繼續(xù)深入研究ALD繼發(fā)DM的發(fā)病機(jī)制及尋找更為有效的診斷治療方法提供理論依據(jù)。

    1 ALD與DM

    1.1ALD DM以早期單純的脂肪變性為特征性病理改變,隨著氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、腸道微生物紊亂等作用,使肝臟逐步損傷進(jìn)而引起酒精性肝炎、酒精性肝硬化。ALD已經(jīng)成為全球主要的疾病負(fù)擔(dān)之一,是等待肝移植患者中第二大常見病因,美國(guó)10年間新增了45%等待肝移植的ALD患者〔4〕。在中國(guó),ALD的患病率也日趨上升,為4%~6%,Chang等〔5〕一項(xiàng)回顧性分析顯示北京302醫(yī)院11年間ALD患者住院率從1.7%上升至4.6%(上升170%,趨勢(shì)0.05);中國(guó)西北部地區(qū)由于文化環(huán)境因素導(dǎo)致ALD患病率達(dá)8.7%〔6〕。ALD起病與生活方式相關(guān),長(zhǎng)期飲酒或狂飲為條件因素,慢性者起病隱匿,患者就診時(shí)多已出現(xiàn)肝臟酶學(xué)的異常、脂肪變性,甚至纖維化。因其與飲酒量和飲酒時(shí)間有明顯相關(guān)性,治療上戒酒尤為重要,常規(guī)應(yīng)用抗氧化類藥物、促進(jìn)乙醇代謝等藥物治療和營(yíng)養(yǎng)支持治療,晚期肝硬化患者則需要肝臟移植治療〔6,7〕。

    1.2DM DM是最為常見的慢性代謝性疾病之一,在過去的30年間DM全球患病率已經(jīng)增加了兩倍,國(guó)際DM聯(lián)盟估計(jì)2019年DM患者約4.63億,全球衛(wèi)生支出10%用于DM〔8,9〕。DM病因繁多,不同病因?qū)е碌腄M發(fā)病機(jī)制有明顯差異,但大部分機(jī)制又有相同之處,胰島素抵抗、β細(xì)胞功能缺陷是起病的兩個(gè)基本環(huán)節(jié),炎癥免疫應(yīng)答、腸道微生物紊亂、中樞胰島素抵抗等也參與了疾病的進(jìn)展。DM及其并發(fā)癥增加了全球范圍內(nèi)的死亡率和致殘負(fù)擔(dān),是縮短人類預(yù)期壽命的第九大原因,衛(wèi)生費(fèi)用支出占全球衛(wèi)生費(fèi)用總支出的12%〔8,9〕。由ALD導(dǎo)致DM早期研究可以追溯至20世紀(jì)60年代〔10〕。也有部分學(xué)者用“肝源性DM”來概括慢性肝病與DM之間的臨床關(guān)系,并把ALD導(dǎo)致的DM劃分為其中的一類,但目前還未得到廣泛認(rèn)可〔11〕。

    2 ALD繼發(fā)DM的機(jī)制

    2.1酒精介導(dǎo)的胰島素傳導(dǎo)通路 胰島素主要通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)途徑和絲裂原活化蛋白激酶/腎素-血管緊張素系統(tǒng)(MAPK/Ras)途徑進(jìn)行肝內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。目前關(guān)于PI3K/Akt途徑的研究表明慢性酒精喂養(yǎng)可減少肝細(xì)胞表面的胰島素受體數(shù)量,使胰島素-胰島素受體復(fù)合物內(nèi)化受損,也可以降低胰島素受體底物(IRS)水平并抑制IRS磷酸化〔12〕。磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)作為PI3K/Akt途徑中關(guān)鍵的第二信使,酒精處理可使PIP3轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸,減少PIP3水平,抑制Akt磷酸化,從而阻斷Akt膜易位和活化〔13〕。酒精能夠影響Akt靶蛋白,如叉頭框轉(zhuǎn)錄因子(FOXO)1、糖原合成酶激酶(GSK)、甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)-1,進(jìn)而抑制糖原合成,使葡萄糖水平升高,引起胰島素抵抗〔14,15〕。在MAPK/Ras途徑中,MAPK包括4個(gè)傳統(tǒng)的亞家族,細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)1/2、p38亞基、c-Jun N端激酶(JNK)和ERK5〔16〕。Guo等〔17〕通過實(shí)驗(yàn)表明慢性乙醇暴露導(dǎo)致ERK、JNK和p38磷酸化水平降低,表皮生長(zhǎng)因子為MAPK的激動(dòng)劑,可激活MAPK從而改善慢性乙醇誘導(dǎo)的肝脂肪變性。酒精暴露使ERK和p38磷酸化顯著降低,肝細(xì)胞中ERK1/2的活性異常,可擾亂葡萄糖穩(wěn)態(tài),降低能量消耗,誘導(dǎo)胰島素抵抗〔18〕。酒精介導(dǎo)的PI3K/Akt途徑和MAPK/Ras途徑,引起肝細(xì)胞損傷,降低肝細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性,破壞葡萄糖穩(wěn)態(tài),導(dǎo)致胰島素抵抗,隨病情進(jìn)展胰島素抵抗逐漸加重,當(dāng)β細(xì)胞功能失代償時(shí)可發(fā)展為DM。

    2.2免疫炎癥反應(yīng)ALD可通過酒精引起的直接或間接免疫炎癥反應(yīng),影響肝內(nèi)胰島素信號(hào)傳導(dǎo),進(jìn)而對(duì)DM的發(fā)生發(fā)展起促進(jìn)作用。免疫炎癥機(jī)制主要涉及促炎細(xì)胞因子、Toll樣受體(TLRs)和腸道微生物。

    核因子(NF)-κB是一個(gè)可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子家族,被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)的主要調(diào)控因子,其能夠調(diào)控免疫和炎癥反應(yīng)建立過程中的相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄,典型的激活途徑是由腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1β等細(xì)胞因子及TLRs激動(dòng)劑觸發(fā)〔19〕。實(shí)驗(yàn)性ALD進(jìn)化過程與Kupffer細(xì)胞中鐵介導(dǎo)的NF-κB活化和TNF-α誘導(dǎo)之間存在因果關(guān)系,在Kupffer細(xì)胞中激活鐵依賴的核因子κB抑制蛋白激酶(IKK)/NF-κB途徑,可以引起慢性ALD的炎癥損傷〔20〕。同樣MAPK也參與了Kupffer細(xì)胞的炎癥應(yīng)答,乙醇喂養(yǎng)的大鼠模型中,乙醇的代謝產(chǎn)物4-羥基壬烯醛抑制MAPK家族中的ERK,乙醇誘導(dǎo)使細(xì)胞色素P450 2E1激活,導(dǎo)致4-羥基壬烯醛的作用增強(qiáng),與Akt形成加合物,使Akt磷酸化減少〔17〕。Akt磷酸化減少影響了肝臟中脂質(zhì)和葡萄糖代謝,干擾了組織對(duì)胰島素的敏感性,引起胰島素抵抗,可增加進(jìn)展為DM的風(fēng)險(xiǎn)。

    TLRs是一組跨膜蛋白,介導(dǎo)多種病原體天然免疫應(yīng)答,其家族中TLR4在觸發(fā)ALD致DM的炎癥反應(yīng)中起著重要作用。乙醇可引起消化道黏膜損傷,使黏膜通透性增加,腸道細(xì)菌進(jìn)入體循環(huán)或通過肝腸循環(huán),釋放脂多糖(LPS)〔21,22〕。LPS又稱內(nèi)毒素,是G-菌細(xì)胞壁的成分之一,可被TLR4識(shí)別,通過髓系分化因子(MyD)88依賴途徑激活炎癥反應(yīng)。白介素-1受體相關(guān)激酶(IRAK)和含Toll/白介素1受體結(jié)構(gòu)域受體蛋白(TIRAP)是TLR4/MyD88通路的重要成員,LPS受體識(shí)別LPS后與TLR4形成復(fù)合物,啟動(dòng)信號(hào)通路,TIRAP為底物使MyD88與TLR4結(jié)合,將IRAK復(fù)合物整合到此復(fù)合物中,IRAK被分離出來,TNF受體相關(guān)因子被整合進(jìn)復(fù)合物中,從而激活NF-κB和絲裂原活化蛋白,釋放炎癥因子〔23〕。Cai等〔24〕通過實(shí)驗(yàn)證明減少或阻斷PI3K/NF-κB通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可以減輕肝損傷。因此,炎癥反應(yīng)直接或間接影響了胰島素信號(hào)傳導(dǎo),調(diào)節(jié)NF-κB的促炎性因子或TNF-α等炎癥因子,有助于調(diào)節(jié)肝臟組織對(duì)胰島素的敏感性,從而減慢ALD的進(jìn)程和DM的發(fā)生發(fā)展。

    2.3氧化應(yīng)激 酒精在肝臟中通過乙醇脫氫酶(ADH)系統(tǒng)進(jìn)行代謝,引起肝臟氧化應(yīng)激反應(yīng)。ADH在胞質(zhì)中,將乙醇氧化為乙醛,產(chǎn)生的乙醛進(jìn)入線粒體,被乙醛脫氫酶代謝為乙酸/乙酰輔酶A,并產(chǎn)生能量〔25〕。乙醇的另一個(gè)代謝途徑由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的微粒體將乙醇氧化成乙醛,即微粒體乙醇氧化系統(tǒng),位于滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的細(xì)胞色素P450(CYP)是微粒體乙醇氧化系統(tǒng)的主要組成部分。CYP家族是混合功能氧化酶系統(tǒng)中的末端氧化酶,能代謝各種內(nèi)源性底物和外源性物質(zhì),如藥物、毒素、致癌物、脂肪酸等〔26〕。有3種CYP同工酶可以氧化乙醇,分別是CYP2E1、CYP1A2、CYP3A4〔25〕。CYP2E1激活O2,消耗還原型輔酶Ⅱ-細(xì)胞色素P450還原酶,提供還原型輔酶Ⅱ,從而產(chǎn)生活性氧(ROS),導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化,耗盡線粒體中主要的抗氧化物質(zhì)谷胱甘肽和S-腺苷甲硫氨酸〔27〕。酒精通過CYP2E1誘導(dǎo)肝細(xì)胞出現(xiàn)氧化應(yīng)激,初期可通過抗氧化酶上調(diào)抵抗細(xì)胞毒性,但慢性酒精消耗的動(dòng)物模型中,抗氧化酶水平不能進(jìn)一步升高防止氧化損傷〔28〕。酒精代謝所產(chǎn)生的ROS會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)、膜、蛋白質(zhì)、DNA的損傷,引起胰島素信號(hào)傳導(dǎo)異常,目前幾種公認(rèn)的機(jī)制包括,誘導(dǎo)IRS絲氨酸/蘇氨酸磷酸化、干擾胰島素信號(hào)成分再分布、降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的基因轉(zhuǎn)錄、改變線粒體活性〔29〕。酒精介導(dǎo)的肝臟氧化應(yīng)激反應(yīng)通過破壞胰島素傳導(dǎo)途徑,可引起胰島素抵抗,刺激β細(xì)胞增加胰島素分泌水平,使β細(xì)胞耗竭,導(dǎo)致DM。

    2.4內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是ALD主要致病機(jī)制之一。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊能力及未折疊肽的流動(dòng)間具有穩(wěn)態(tài)平衡關(guān)系,酒精導(dǎo)致這種穩(wěn)態(tài)被打破,表現(xiàn)為未折疊蛋白分子的異常積聚,即未折疊蛋白反應(yīng),引起脂肪生成、炎癥、凋亡等通路的異常激活,這種細(xì)胞的病理反應(yīng)即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激〔30〕。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過激活SREBP-1c影響從頭脂肪合成,引起肝細(xì)胞脂肪變;表現(xiàn)出LPS攻擊后的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物;通過上調(diào)凋亡蛋白的表達(dá),如葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白94、應(yīng)激性凋亡蛋白C/EBP同源蛋白、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶12,促進(jìn)細(xì)胞凋亡〔31,32〕。Tribbles同源蛋白(TRB)3不僅參與胰島素信號(hào)傳導(dǎo),同時(shí)也是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的產(chǎn)物蛋白。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過應(yīng)激性凋亡蛋白C/EBP同源蛋白誘導(dǎo)TRB3,從而抑制Akt活性,干擾肝細(xì)胞胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo);也可以通過激活JNK,抑制IRS-1,導(dǎo)致胰島素抵抗〔33,34〕。此外,乙醇介導(dǎo)的胰島素信號(hào)通過蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶、IRE-1α、活化轉(zhuǎn)錄因子6三個(gè)主要的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激級(jí)聯(lián)傳感器促進(jìn)肝細(xì)胞的損傷和壞死〔35,36〕。因此,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可加劇胰島素抵抗的發(fā)生,胰島素抵抗同時(shí)可促進(jìn)肝細(xì)胞的損傷,使ALD和DM共同進(jìn)展。

    2.5脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié) ALD通過影響脂質(zhì)代謝進(jìn)而影響糖代謝。酒精暴露使多種脂質(zhì)調(diào)節(jié)因子或脂肪生成酶信號(hào)傳導(dǎo)異常,使三酰甘油在肝細(xì)胞內(nèi)蓄積。碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(ChREBP)介導(dǎo)ALD脂肪從頭生成途徑,其可以調(diào)節(jié)脂肪酸合成酶、甘油磷酸酰基轉(zhuǎn)移酶等脂肪生成所需的關(guān)鍵酶〔37〕。慢性酒精喂養(yǎng)的小鼠通過抑制腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和蛋白磷酸酶2A使ChREBP去磷酸化而激活從頭脂肪生成途徑;短期乙醇狂飲的小鼠可通過沉默信息調(diào)節(jié)因子(SIRT)1乙?;せ畲送緩?,從而促進(jìn)肝臟脂肪變性〔38,39〕。Zhang等〔37〕研究表明,腦肌類芳烴受體核轉(zhuǎn)位樣基因1缺陷的小鼠,通過Akt/ChREBP途徑可抑制從頭脂肪合成,從而調(diào)節(jié)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài),具有保護(hù)ALD的作用。ALD導(dǎo)致的DM除影響三酰甘油、膽固醇等中性脂質(zhì)的蓄積外,也影響生物活性脂質(zhì)的蓄積。生物活性脂質(zhì)是具有維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和影響免疫傳導(dǎo)的一類脂質(zhì)介質(zhì),如神經(jīng)酰胺,其在ALD繼發(fā)DM的脂質(zhì)代謝機(jī)制中具有代表性。神經(jīng)酰胺屬于鞘磷脂類,是細(xì)胞膜的主要成分之一,是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的第二信使,具有誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和脂肪氧化等生物學(xué)功能。通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),ALD與神經(jīng)酰胺水平升高有關(guān),鞘磷脂酶系中的中性鞘磷脂酶和酸性鞘磷脂酶活性增強(qiáng),神經(jīng)酰胺合酶1、5、6表達(dá)增加及編碼相關(guān)酶系基因SMPD1和SMPD3 mRNA水平增加,表明了神經(jīng)酰胺參與乙醇介導(dǎo)的ALD〔40〕。也有研究表明神經(jīng)酰胺刺激蛋白磷酸酶2A使Akt去磷酸化,從而破壞IRS1下游胰島素信號(hào)傳導(dǎo),而神經(jīng)酰胺對(duì)蛋白磷酸酶2A活性的影響可能依賴AMPK的調(diào)節(jié)〔41,42〕。此外,脂肪因子也參與肝臟脂質(zhì)調(diào)節(jié),其中瘦素具有提高胰島素敏感性的生物學(xué)作用。瘦素在IRS/PI3K途徑中,作用于SH2B1的SH2結(jié)構(gòu)域蛋白與JAK2、胰島素受體蛋白結(jié)合,介導(dǎo)PI3K途徑的激活,引起FOXO1信號(hào)傳導(dǎo),F(xiàn)OXO1參與糖異生過程,瘦素影響葡萄糖代謝〔43〕。酒精可通過影響脂肪代謝相關(guān)基因和蛋白、生物活性脂質(zhì)、脂肪因子等脂質(zhì)調(diào)節(jié)因子,調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)促進(jìn)或保護(hù)ALD的進(jìn)展,進(jìn)而影響胰島素信號(hào)的傳導(dǎo),調(diào)節(jié)胰島素敏感性,對(duì)DM的發(fā)展起到促進(jìn)或緩解作用。

    綜上,ALD可稱作生活方式代謝性疾病,由于長(zhǎng)期酒精消費(fèi)或狂飲導(dǎo)致的肝細(xì)胞脂肪蓄積,引起肝臟乃至全身的物質(zhì)代謝紊亂,其中脂質(zhì)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)失衡可導(dǎo)致DM的發(fā)生,其作用機(jī)制都包含氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、免疫反應(yīng)、脂毒性代謝損傷等。上述機(jī)制交互作用,形成復(fù)雜而緊密相關(guān)的機(jī)制網(wǎng)絡(luò),影響肝臟內(nèi)胰島素信號(hào)的正常傳導(dǎo),使胰島素對(duì)組織的敏感性降低,出現(xiàn)胰島素抵抗。胰島素的攝取減少,引起高胰島素血癥,升糖激素的分泌進(jìn)一步刺激外周胰島素水平升高,致病因素長(zhǎng)期存在使β細(xì)胞功能失代償,無法滿足正常糖代謝的需求,引起機(jī)體脂質(zhì)、能量代謝紊亂,最終發(fā)展為DM〔44,45〕。胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常使肝臟糖脂代謝紊亂促進(jìn)了肝臟的損傷,兩種疾病相互影響不斷進(jìn)展。

    隨著人口老齡化趨勢(shì)的加重,慢性疾病的發(fā)病率逐漸升高,ALD導(dǎo)致的DM逐漸受到關(guān)注,雖然可通過戒酒等生活方式的干預(yù)減輕肝臟的損傷,但由于作用機(jī)制復(fù)雜、確診時(shí)間延后、缺乏特異性藥物治療,仍需要深入的基礎(chǔ)研究,為疾病診斷、治療提供更多的選擇。

    猜你喜歡
    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂質(zhì)酒精
    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬及其與疾病的關(guān)系研究進(jìn)展
    憤怒誘導(dǎo)大鼠肝損傷中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達(dá)
    75%醫(yī)用酒精
    復(fù)方一枝蒿提取物固體脂質(zhì)納米粒的制備
    中成藥(2018年9期)2018-10-09 07:18:36
    白楊素固體脂質(zhì)納米粒的制備及其藥動(dòng)學(xué)行為
    中成藥(2018年1期)2018-02-02 07:19:53
    跟蹤導(dǎo)練(一)(2)
    酒精除臭
    馬錢子堿固體脂質(zhì)納米粒在小鼠體內(nèi)的組織分布
    中成藥(2017年4期)2017-05-17 06:09:26
    LPS誘導(dǎo)大鼠肺泡上皮細(xì)胞RLE-6 TN內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及凋亡研究
    酒精脾氣等
    国产片特级美女逼逼视频| 一个人免费在线观看电影| 国产高清不卡午夜福利| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 久久鲁丝午夜福利片| 精品久久久久久成人av| 搡老妇女老女人老熟妇| 国产成人精品久久久久久| 91精品一卡2卡3卡4卡| 91精品国产九色| a级毛片免费高清观看在线播放| 国产精品av视频在线免费观看| 亚洲成色77777| 亚洲精品一二三| 最近最新中文字幕大全电影3| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 亚州av有码| 国产探花在线观看一区二区| 内射极品少妇av片p| 成人亚洲欧美一区二区av| 九草在线视频观看| 永久网站在线| 亚洲精品,欧美精品| 高清日韩中文字幕在线| 亚洲精品国产成人久久av| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 精品久久久久久久久av| 一区二区三区乱码不卡18| 国产亚洲91精品色在线| 亚洲精品,欧美精品| 中文字幕av成人在线电影| 亚洲经典国产精华液单| 水蜜桃什么品种好| 高清欧美精品videossex| 成年免费大片在线观看| 特级一级黄色大片| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 在线免费观看的www视频| 一夜夜www| 国产成人aa在线观看| 亚洲精品一区蜜桃| 色综合色国产| 免费看a级黄色片| 亚洲国产精品sss在线观看| 一级爰片在线观看| 18+在线观看网站| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 日韩精品青青久久久久久| av免费观看日本| av网站免费在线观看视频 | 午夜福利网站1000一区二区三区| 国产伦在线观看视频一区| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 超碰97精品在线观看| 国产乱来视频区| 亚洲av免费在线观看| 久久久久精品久久久久真实原创| 草草在线视频免费看| 亚洲怡红院男人天堂| 婷婷色综合大香蕉| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 九九在线视频观看精品| 搞女人的毛片| 人妻一区二区av| 亚洲人成网站在线播| 亚洲人与动物交配视频| 一级毛片 在线播放| 亚洲av成人精品一区久久| 99热网站在线观看| 内地一区二区视频在线| 丰满少妇做爰视频| 九九在线视频观看精品| 一区二区三区乱码不卡18| 国产精品1区2区在线观看.| 国精品久久久久久国模美| 免费大片黄手机在线观看| 天美传媒精品一区二区| 伦精品一区二区三区| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 看黄色毛片网站| 嫩草影院精品99| 国产爱豆传媒在线观看| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 一二三四中文在线观看免费高清| 亚洲伊人久久精品综合| 日韩av在线免费看完整版不卡| 精品少妇黑人巨大在线播放| 中文在线观看免费www的网站| 亚洲精品成人av观看孕妇| 男人和女人高潮做爰伦理| 一级毛片久久久久久久久女| 国产精品三级大全| 精品午夜福利在线看| 欧美bdsm另类| 国产真实伦视频高清在线观看| 国产黄色免费在线视频| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产精品一区二区性色av| 日韩一本色道免费dvd| 777米奇影视久久| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 啦啦啦啦在线视频资源| 久久久久网色| 国产淫语在线视频| 在线观看av片永久免费下载| 99热网站在线观看| 毛片女人毛片| 欧美日本视频| 久久精品人妻少妇| 舔av片在线| 精品一区二区三区视频在线| 麻豆成人av视频| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 欧美性感艳星| 婷婷色av中文字幕| 免费无遮挡裸体视频| 日韩伦理黄色片| 日韩欧美三级三区| 国产人妻一区二区三区在| 午夜精品一区二区三区免费看| 亚洲电影在线观看av| 我的女老师完整版在线观看| 久久国内精品自在自线图片| 91精品一卡2卡3卡4卡| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 91在线精品国自产拍蜜月| 18禁动态无遮挡网站| 国产精品99久久久久久久久| av国产免费在线观看| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 少妇人妻精品综合一区二区| 免费黄网站久久成人精品| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 99久国产av精品| 久久草成人影院| 国产精品国产三级国产专区5o| 国产精品国产三级国产专区5o| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 99久久精品热视频| 久久人人爽人人爽人人片va| 少妇的逼好多水| 一级毛片久久久久久久久女| av在线播放精品| 一区二区三区乱码不卡18| 国产麻豆成人av免费视频| 成人无遮挡网站| 男人爽女人下面视频在线观看| 欧美 日韩 精品 国产| 国产成人精品一,二区| 夫妻性生交免费视频一级片| 亚洲18禁久久av| 国产亚洲精品久久久com| 真实男女啪啪啪动态图| 天堂中文最新版在线下载 | 床上黄色一级片| 五月天丁香电影| 亚洲三级黄色毛片| 男女啪啪激烈高潮av片| 一区二区三区免费毛片| 午夜精品一区二区三区免费看| 日本-黄色视频高清免费观看| 亚洲怡红院男人天堂| 丰满少妇做爰视频| 成人一区二区视频在线观看| 国产三级在线视频| 激情 狠狠 欧美| 欧美日韩亚洲高清精品| 欧美区成人在线视频| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 久久久a久久爽久久v久久| 在线天堂最新版资源| a级毛片免费高清观看在线播放| 午夜爱爱视频在线播放| 中国美白少妇内射xxxbb| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 久久久久久久亚洲中文字幕| 美女主播在线视频| 性色avwww在线观看| 久久久精品免费免费高清| 久久久亚洲精品成人影院| 欧美激情在线99| 国产91av在线免费观看| 亚洲欧美精品自产自拍| 国产黄片视频在线免费观看| 亚洲av在线观看美女高潮| 在线天堂最新版资源| 国产精品人妻久久久影院| 三级国产精品片| 天天一区二区日本电影三级| 亚州av有码| 亚洲最大成人手机在线| 伦理电影大哥的女人| 精品久久久久久电影网| 日韩 亚洲 欧美在线| www.av在线官网国产| 久久久久久久久大av| 91在线精品国自产拍蜜月| 丝瓜视频免费看黄片| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 淫秽高清视频在线观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 久久久久久九九精品二区国产| 最近视频中文字幕2019在线8| 成人鲁丝片一二三区免费| 天天一区二区日本电影三级| 我的女老师完整版在线观看| 久久人人爽人人片av| 午夜精品一区二区三区免费看| 亚洲乱码一区二区免费版| 欧美激情在线99| 伊人久久国产一区二区| 夫妻性生交免费视频一级片| 七月丁香在线播放| 2021少妇久久久久久久久久久| 精品久久久久久成人av| 国产成人精品福利久久| 国产黄a三级三级三级人| 午夜福利视频1000在线观看| av在线亚洲专区| 丰满人妻一区二区三区视频av| 能在线免费观看的黄片| 欧美激情国产日韩精品一区| xxx大片免费视频| 久久人人爽人人片av| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 搡女人真爽免费视频火全软件| 国产亚洲精品久久久com| 身体一侧抽搐| 好男人视频免费观看在线| 国产探花在线观看一区二区| 亚洲综合色惰| 成年av动漫网址| 男女边摸边吃奶| 精品久久久精品久久久| 久久精品国产亚洲av涩爱| 免费av毛片视频| 欧美3d第一页| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产精品.久久久| 国产成人免费观看mmmm| 色视频www国产| 国产精品1区2区在线观看.| 床上黄色一级片| 天堂俺去俺来也www色官网 | 日韩不卡一区二区三区视频在线| 成人无遮挡网站| 免费av观看视频| 日韩精品有码人妻一区| 三级毛片av免费| 国产熟女欧美一区二区| 夫妻午夜视频| 极品少妇高潮喷水抽搐| 看非洲黑人一级黄片| 高清欧美精品videossex| 中国美白少妇内射xxxbb| 国产av在哪里看| 性色avwww在线观看| 中文字幕av在线有码专区| 五月伊人婷婷丁香| 男插女下体视频免费在线播放| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 国产精品一区www在线观看| 久久久久久久久久久免费av| 男女国产视频网站| 伊人久久国产一区二区| 午夜福利高清视频| 91久久精品国产一区二区成人| 免费观看精品视频网站| 在线观看一区二区三区| 51国产日韩欧美| 色综合色国产| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产精品一二三区在线看| 老司机影院毛片| 91久久精品国产一区二区三区| 国产 一区 欧美 日韩| 国产亚洲5aaaaa淫片| 国产精品久久视频播放| 日韩成人伦理影院| 国产成人福利小说| 成年av动漫网址| 边亲边吃奶的免费视频| 免费看美女性在线毛片视频| 国产色爽女视频免费观看| 国产精品福利在线免费观看| 午夜福利在线观看吧| 亚洲欧美日韩东京热| 亚洲自偷自拍三级| 欧美成人午夜免费资源| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| av天堂中文字幕网| 在线观看免费高清a一片| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 亚洲精品乱久久久久久| 欧美成人午夜免费资源| 只有这里有精品99| 日本一二三区视频观看| 亚洲成色77777| 97在线视频观看| 日本三级黄在线观看| 国产精品一区二区性色av| 91久久精品国产一区二区三区| 美女高潮的动态| 日本熟妇午夜| 99久久中文字幕三级久久日本| 久久久久性生活片| 人妻一区二区av| 欧美另类一区| 中文在线观看免费www的网站| 最新中文字幕久久久久| 欧美xxxx性猛交bbbb| 特级一级黄色大片| av又黄又爽大尺度在线免费看| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产精品综合久久久久久久免费| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 高清av免费在线| 亚洲一区高清亚洲精品| 免费高清在线观看视频在线观看| 国产精品嫩草影院av在线观看| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲国产欧美在线一区| 国产在线一区二区三区精| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 久久精品国产亚洲网站| 三级国产精品欧美在线观看| 18禁在线无遮挡免费观看视频| www.av在线官网国产| 男女国产视频网站| 精品一区二区三卡| 亚洲欧洲日产国产| 天堂网av新在线| 日韩精品有码人妻一区| 欧美 日韩 精品 国产| 在线观看av片永久免费下载| 亚洲国产最新在线播放| 免费大片黄手机在线观看| 校园人妻丝袜中文字幕| 国产成人午夜福利电影在线观看| 精品午夜福利在线看| 男女那种视频在线观看| 久久久成人免费电影| 99久国产av精品| 日韩av不卡免费在线播放| 亚洲国产最新在线播放| 免费看不卡的av| 激情五月婷婷亚洲| 国产色婷婷99| 精华霜和精华液先用哪个| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 色综合站精品国产| 九九爱精品视频在线观看| 最新中文字幕久久久久| 免费看av在线观看网站| 在线a可以看的网站| 国产av不卡久久| 免费看av在线观看网站| 九九爱精品视频在线观看| 1000部很黄的大片| 国产综合精华液| 干丝袜人妻中文字幕| 一级爰片在线观看| 91av网一区二区| 午夜福利视频精品| 日本三级黄在线观看| 国产精品1区2区在线观看.| 久久久精品94久久精品| 美女高潮的动态| 精品酒店卫生间| 我的女老师完整版在线观看| 午夜精品在线福利| 欧美变态另类bdsm刘玥| 亚洲欧美精品专区久久| 一个人免费在线观看电影| 99热全是精品| 国产成人午夜福利电影在线观看| 国产真实伦视频高清在线观看| 五月天丁香电影| 亚洲av免费高清在线观看| 亚洲伊人久久精品综合| 欧美激情在线99| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 久久99蜜桃精品久久| 成人漫画全彩无遮挡| 亚洲精品日本国产第一区| 亚洲精华国产精华液的使用体验| av在线蜜桃| 嫩草影院精品99| 极品教师在线视频| 99久久九九国产精品国产免费| 国产一区亚洲一区在线观看| 免费观看的影片在线观看| 成人欧美大片| 亚洲精品亚洲一区二区| 99久久精品国产国产毛片| 亚洲在线观看片| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 男女边吃奶边做爰视频| 日韩一区二区三区影片| 亚洲在久久综合| 精品一区二区免费观看| 久久国内精品自在自线图片| 久久这里有精品视频免费| 久久99精品国语久久久| 69av精品久久久久久| 国产 一区 欧美 日韩| 日韩精品青青久久久久久| 国产综合精华液| 最近最新中文字幕大全电影3| videos熟女内射| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 啦啦啦韩国在线观看视频| 99久久精品热视频| 亚洲国产成人一精品久久久| 男女啪啪激烈高潮av片| av国产久精品久网站免费入址| 啦啦啦韩国在线观看视频| 男女下面进入的视频免费午夜| 国产麻豆成人av免费视频| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 男女边吃奶边做爰视频| 亚洲人成网站在线播| 精品一区二区三区人妻视频| 日本免费a在线| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | 免费高清在线观看视频在线观看| 秋霞在线观看毛片| 伦理电影大哥的女人| 久久久精品欧美日韩精品| 丝袜喷水一区| eeuss影院久久| 久热久热在线精品观看| 国产精品综合久久久久久久免费| av卡一久久| 欧美高清成人免费视频www| 久久久久久久久久黄片| 免费黄频网站在线观看国产| eeuss影院久久| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 三级经典国产精品| 床上黄色一级片| 国产淫语在线视频| 精品久久久久久电影网| 国产亚洲一区二区精品| 边亲边吃奶的免费视频| 丝袜美腿在线中文| 白带黄色成豆腐渣| 综合色av麻豆| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 亚洲精品色激情综合| a级毛色黄片| 只有这里有精品99| 国产片特级美女逼逼视频| 看免费成人av毛片| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 偷拍熟女少妇极品色| 国产91av在线免费观看| 日韩精品青青久久久久久| 一本久久精品| www.av在线官网国产| 精品久久国产蜜桃| 亚洲美女搞黄在线观看| 国产不卡一卡二| 免费在线观看成人毛片| 亚洲成人av在线免费| 欧美一区二区亚洲| 国产成人精品一,二区| 日韩伦理黄色片| 嘟嘟电影网在线观看| 国产免费一级a男人的天堂| 欧美成人a在线观看| 久久久欧美国产精品| 中文欧美无线码| 丰满少妇做爰视频| 99热这里只有是精品50| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 国产亚洲av嫩草精品影院| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲伊人久久精品综合| 99热这里只有是精品在线观看| 国产成人精品久久久久久| 最近视频中文字幕2019在线8| 欧美成人精品欧美一级黄| 九九在线视频观看精品| 街头女战士在线观看网站| 午夜福利视频精品| 秋霞伦理黄片| 少妇丰满av| 成人av在线播放网站| 亚洲经典国产精华液单| 激情五月婷婷亚洲| 国产大屁股一区二区在线视频| 日本熟妇午夜| 国产成人免费观看mmmm| 我要看日韩黄色一级片| 亚洲不卡免费看| 日本-黄色视频高清免费观看| 九色成人免费人妻av| 欧美 日韩 精品 国产| 国产黄片美女视频| 男女边吃奶边做爰视频| 在线 av 中文字幕| 国产在视频线在精品| 久久久久久久久久成人| 精品人妻视频免费看| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 真实男女啪啪啪动态图| 国产黄频视频在线观看| 亚洲最大成人手机在线| 国产伦一二天堂av在线观看| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 全区人妻精品视频| 国产精品一及| 一级av片app| 日韩人妻高清精品专区| 一区二区三区乱码不卡18| 色网站视频免费| 免费观看性生交大片5| 欧美高清成人免费视频www| 黄片wwwwww| 欧美xxxx性猛交bbbb| 免费观看在线日韩| 日本一二三区视频观看| 一区二区三区高清视频在线| 一级av片app| eeuss影院久久| 国产探花在线观看一区二区| av一本久久久久| 免费看不卡的av| 男女视频在线观看网站免费| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 日韩亚洲欧美综合| 人人妻人人澡欧美一区二区| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 久久久久久久久大av| 91精品一卡2卡3卡4卡| 成人午夜高清在线视频| 水蜜桃什么品种好| 少妇高潮的动态图| 久久午夜福利片| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产精品女同一区二区软件| 国产午夜福利久久久久久| 一级av片app| 一级片'在线观看视频| 国产毛片a区久久久久| 能在线免费观看的黄片| 亚洲av成人精品一二三区| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产免费视频播放在线视频 | 成年人午夜在线观看视频 | 日本黄色片子视频| av又黄又爽大尺度在线免费看| 国产成人freesex在线| 麻豆成人午夜福利视频| 日韩伦理黄色片| 99久久精品一区二区三区| 久久综合国产亚洲精品| 国内精品美女久久久久久| 久久久久性生活片| 亚洲av.av天堂| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 精品国产露脸久久av麻豆 | 久久这里有精品视频免费| 男女视频在线观看网站免费| 国产熟女欧美一区二区| 国产美女午夜福利| 高清日韩中文字幕在线| 亚洲人成网站在线观看播放| 最后的刺客免费高清国语| 中文字幕av成人在线电影| 人妻系列 视频| 亚洲自偷自拍三级| kizo精华| 亚洲av免费高清在线观看| 亚洲精品视频女| 乱码一卡2卡4卡精品| av一本久久久久| 国内精品一区二区在线观看| 三级毛片av免费| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 联通29元200g的流量卡| 日本av手机在线免费观看| 久久久久久九九精品二区国产| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲自拍偷在线| 天堂网av新在线| 超碰av人人做人人爽久久| 日本黄大片高清| a级毛色黄片| 成人国产麻豆网| 看黄色毛片网站| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| freevideosex欧美| 久久久久久久国产电影| 精华霜和精华液先用哪个| 少妇的逼水好多| 久久韩国三级中文字幕| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 伊人久久国产一区二区| 嫩草影院精品99| 在线a可以看的网站| 嘟嘟电影网在线观看| 国产成年人精品一区二区| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 美女cb高潮喷水在线观看| 久久久午夜欧美精品| 日韩视频在线欧美| 欧美性感艳星| 亚洲成人av在线免费|