UGP2基因與腫瘤關(guān)系的研究進展

楊月娥 綜述 周宇 審校

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 湛江 524000

UDP-葡萄糖焦磷酸化酶2(uridinediphosphate-glucose pyrophosphorylase 2，UGP2)又稱尿苷二磷酸葡萄糖焦磷酸化酶或UTP-葡萄糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶，是核苷酸糖代謝中必不可少的八聚體酶[1]。UGP2能夠催化1-磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)化為尿苷二磷酸葡萄糖(uridine diphosphate glucose，UDP-Glc)，進而影響糖原合酶活性[2]，同時也參與細胞的應(yīng)激反應(yīng)[3]。近年來研究表明，UGP2基因在多種腫瘤組織中存在差異性表達，可通過多方面影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及患者預(yù)后。現(xiàn)就UGP2基因與腫瘤的關(guān)系進行綜述。

1 UDP2基因的結(jié)構(gòu)和功能

哺乳動物基因組具有一個編碼尿苷二磷酸葡萄糖焦磷酸化酶(UGP)的單一基因—UGP2基因，位于人類2號染色體短臂15區(qū)段，由1 984個核苷酸組成。UGP在人體組織表達情況不同，在骨骼肌組織中表達最高，肝臟組織次之，在其他組織中也廣泛表達，包括心臟、腎臟等[4]。研究發(fā)現(xiàn)，UGP2基因較短亞型的缺失導(dǎo)致神經(jīng)干細胞中功能性UGP酶的減少，從而導(dǎo)致糖原代謝改變、未折疊蛋白反應(yīng)上調(diào)和神經(jīng)元過早分化[5]。UGP2基因在細胞中占有核心地位，因為它的產(chǎn)物UDP-Glc是糖綴合物生物合成和半乳糖代謝所必需的[6]。UDP-Glc是合成用于結(jié)構(gòu)或儲存的多糖不可缺少的構(gòu)成部分，如動物的糖原和細菌的脂多糖[7]。在真核細胞中，UDP-Glc對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的糖蛋白的折疊控制至關(guān)重要，并且是解毒過程中使用的UDP-葡萄糖醛酸和參與合成各種糖結(jié)合物的其他UDP活化糖的前體[1，8]。

缺氧時，細胞主要依賴無氧糖酵解供能，為了確保葡萄糖的可用性，細胞(如骨骼肌管細胞)會以糖原形式積累大量葡萄糖，糖原的累積有利于抵抗缺氧的損害。有研究者發(fā)現(xiàn)，之前被認為是糖原儲存途徑中的次要參與者的UGP2，可能通過促進糖原合成酶的流動而成為糖原儲存的重要貢獻者[9]。癌細胞依賴葡萄糖的持續(xù)供能，因此，UGP酶的活性對腫瘤細胞的生長至關(guān)重要。在人類中，催乳素通過PRLR-JAK2-STAT5信號通路在開始哺乳時增加乳糖合成，從而調(diào)節(jié)UGP2基因的mRNA表達[10]。UGP2基因被認為是缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的潛在靶點，有研究者在UGP2基因座中發(fā)現(xiàn)兩個潛在的缺氧反應(yīng)元件(HRE)，分別位于啟動子區(qū)域和第一個內(nèi)含子內(nèi)的-72和+793位置，缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)可能通過啟動子區(qū)的缺氧反應(yīng)元件(HRE)促進UGP2基因的轉(zhuǎn)錄[11]。另外，有研究者發(fā)現(xiàn)，在人類造血干細胞中，轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT5)可以直接結(jié)合HIF2α啟動子并且誘導(dǎo)UGP2基因表達上調(diào)[12]。由此可見，催乳素、HIF、STAT5等可促進UGP2基因的上調(diào)，提示其為UGP2基因表達調(diào)控的影響因子及信號通路。

2 UGP2基因與消化道腫瘤的關(guān)系

UGP2基因在多種消化道腫瘤如肝癌、胰腺癌、膽囊癌、胃癌等中差異表達，并與預(yù)后相關(guān)。

2.1 UGP2基因與肝癌的關(guān)系Hu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)組織UGP2基因的mRNA和蛋白質(zhì)水平均顯著下調(diào)，且是判斷HCC患者總生存期獨立的預(yù)后預(yù)測因素，因此認為，UGP2基因表達的下調(diào)與HCC的進展和不良預(yù)后密切相關(guān)，并推測UGP2基因可能通過調(diào)節(jié)脂肪酸代謝在HCC的發(fā)生和進展中發(fā)揮作用。有研究發(fā)現(xiàn)，UGP2基因是HCC的保護基因[14]。類似的研究也發(fā)現(xiàn)，UGP2基因在HCC轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)亞組中顯著下調(diào)，因此認為UGP2基因的表達下調(diào)可作為區(qū)分HCC轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)患者和HCC非復(fù)發(fā)患者的生物學(xué)標(biāo)記之一，具有用于臨床識別易發(fā)生HCC轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)的潛力[15]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，UGP2基因在HCC轉(zhuǎn)移細胞中上調(diào)，可能與UGP2基因通過提高糖原的產(chǎn)生促進HCC細胞遷移和侵襲有關(guān)[16]。由此可見，UGP2基因在HCC轉(zhuǎn)移細胞中表達下調(diào)還是上調(diào)，仍存在爭議。此外，有研究者發(fā)現(xiàn)UGP2基因在HCC中產(chǎn)生不同的轉(zhuǎn)錄本，其中MSTRG.41690.36轉(zhuǎn)錄本表達更高患者存活時間長[17]，說明HCC的預(yù)后可能與UGP2基因不同轉(zhuǎn)錄本表達情況相關(guān)。

2.2 UGP2基因與胰腺癌的關(guān)系有研究發(fā)現(xiàn)，UGP2基因在胰腺癌中高表達，并且與預(yù)后不良有關(guān)。胰腺導(dǎo)管癌(pancreatic ductal carcinoma，PDC)組織和癌旁組織、良性病變及正常組織相比，UGP2基因在PDC中的表達明顯升高[18]。Wolfe等[19]研究發(fā)現(xiàn)，UGP2基因的高表達與胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)的不良預(yù)后密切相關(guān)。YAP基因是一種致癌基因，作為KRAS信號傳導(dǎo)的重要介質(zhì)參與PDAC進展過程[20]，且發(fā)現(xiàn)其可能為PDAC患者預(yù)后不良的標(biāo)志物[21]。研究者將UGP2基因鑒定為YAP靶基因。Yes相關(guān)蛋白1-TEA域轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物(YAP-TEAD復(fù)合物)與UGP2基因座直接結(jié)合使UGP2基因的轉(zhuǎn)錄受到正調(diào)控。由此可見，PDAC中UGP2基因高表達可能受YAP-TEAD復(fù)合物的調(diào)節(jié)。Wolfe等[19]研究還發(fā)現(xiàn)，在早期和低級別PDAC中UGP2基因通過調(diào)節(jié)糖原合成和蛋白質(zhì)N-糖基化在PDAC細胞的生長和代謝中發(fā)揮核心作用。PDAC細胞中的UGP2基因敲低迅速減少跨多個蛋白質(zhì)的獨特位點群中的N-糖基化修飾，包括表皮生長因子受體(EGFR)N-糖基化靶標(biāo)缺陷[22]。EGFR是一種膜嵌入的生長因子受體，其激活導(dǎo)致PDAC生長所依賴的RAS-RAF-MEK-ERK生長軸發(fā)出信號。由此可見，一方面，UGP2基因調(diào)節(jié)糖原合成在PDAC的生長和代謝中發(fā)揮作用；另一方面，UGP2基因通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)N-糖基化，影響EGFR的激活，調(diào)節(jié)RAS-RAF-MEK-ERK生長軸，影響PDAC細胞的存活和增殖。

2.3 UGP2基因與其他消化道腫瘤的關(guān)系在膽囊癌、胃癌、結(jié)直腸癌中也有類似的研究。Wang等[23]通過對136例膽囊癌(Gallbladder cancer，GBC)患者的組織樣本進行免疫組化分析和Western blot檢測15例膽囊腺癌患者的組織樣本及15例慢性膽囊炎患者的組織樣本，發(fā)現(xiàn)UGP2基因的過表達與GBC患者的侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良顯著相關(guān)，UGP2基因可能通過調(diào)節(jié)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)過程參與GBC的進展。研究者納入500名來自GSE62254和GSE26942數(shù)據(jù)集的患者的樣本數(shù)據(jù)，對這些數(shù)據(jù)進行單變量和多變量Cox回歸分析以篩選具有預(yù)后價值的基因，發(fā)現(xiàn)UGP2基因與胃癌患者的預(yù)后存在相關(guān)性[24]，說明UGP2基因與胃癌預(yù)后有關(guān)。另外，早前有蛋白質(zhì)組學(xué)研究表明：UGP2基因在大腸腫瘤組織中表達下調(diào)，并且這被認為與結(jié)直腸癌中代謝途徑的改變有關(guān)[25]。

3 UGP2基因與其他腫瘤的關(guān)系

除了消化系統(tǒng)腫瘤外，UGP2基因與其他腫瘤中的關(guān)系也有少許研究。在血液系統(tǒng)腫瘤中，有研究發(fā)現(xiàn)，白血病相關(guān)基因MLL1可以調(diào)控UGP2基因的表達。MLL1(混合譜系白血病1，也稱為ALL-1或HRX)是哺乳動物中的組蛋白H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶之一，它使H3K4三甲基化以促進基因表達，在白血病發(fā)生、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細胞周期和發(fā)育中起著重要作用[26]。MLL1可結(jié)合UGP2基因的啟動子，催化啟動子上的H3K4三甲基化，并促進UGP2基因的表達[27]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn),UGP2基因高轉(zhuǎn)錄水平與正常核型急性髓系白血病(AML)患者的總體生存率顯著降低有關(guān)[28]。

在神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織中，UGP2基因表達上調(diào)。在細胞增殖、遷移和侵襲的生物學(xué)過程中，敲除UGP2基因降低U251細胞系在體內(nèi)和體外的生長、遷移和侵襲。因此認為UGP2基因與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。UGP2基因在人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤中異常過表達，并且與病理分級呈正相關(guān)，可能是神經(jīng)膠質(zhì)瘤的預(yù)后標(biāo)志物[29]。

也有研究發(fā)現(xiàn)UGP2基因在哺乳動物細胞中與糖蛋白合成、保持正常細胞分化及完整性相關(guān)，且UGP2基因表達與甲狀腺乳頭狀癌(PTC)腫瘤大小及臨床分期相關(guān)，而與年齡、性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)[30]。說明UGP2基因也參與PTC的發(fā)生、發(fā)展過程。

另外，有研究者應(yīng)用KM Plotter工具篩選乳腺癌轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因時發(fā)現(xiàn)，UGP2基因和UGDH基因的高表達與預(yù)后較差的乳腺癌亞組中患者生存率下降有關(guān)，說明UGP2基因與乳腺癌的不良預(yù)后相關(guān)[31]。類似的研究也發(fā)現(xiàn)，敲除UGP2基因后乳腺癌干細胞克隆生長明顯受到抑制，進一步研究發(fā)現(xiàn)，UGP2酶所催化生成的產(chǎn)物UDPG激活細胞膜表面的P2Y14受體，活化P2Y14-PKA-ErK信號通路，從而促進乳腺癌干細胞的生長[32]。因此認為，UGP2基因也與乳腺癌有關(guān)。

4 UGP2基因與腫瘤的靶向治療

有研究發(fā)現(xiàn)，藥物性化學(xué)片段GAL-012可抑制UGP2基因表達。Tang等[33]研究發(fā)現(xiàn)，磷酸半乳糖尿苷轉(zhuǎn)移酶(galactose-1 phosphate uridylyltransferase，GALT)基因是HCC的新型治療靶點。通過基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選鑒定可抑制GALT的藥物樣化學(xué)片段GAL-012。GAL-012還抑制人類中存在的另外兩種酶，包括UDP-葡萄糖焦磷酸化酶2(UGP2)和UDP-N-乙酰氨基葡糖焦磷酸化酶(AGX1/UAP1)，此外該研究中體外細胞siRNA敲低實驗也證明UGP2基因敲低，人前列腺癌(PC3)細胞系顯著生長遲緩[34]。由此可見，藥物樣化學(xué)片段GAL-012可以用于UGP2基因表達上調(diào)的腫瘤的靶向藥物研究。

5 展望

以上諸多UGP2基因與腫瘤關(guān)系研究中，似乎與相應(yīng)正常組織相比僅在HCC中有充分的實驗數(shù)據(jù)支持UGP2基因表達下調(diào)，且與肝癌預(yù)后差相關(guān)，另外生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在胃癌、結(jié)直腸癌中，UGP2基因表現(xiàn)為下調(diào)，但仍需進一步實驗支持。而在胰腺癌、白血病、甲狀腺乳頭狀癌、膽囊癌等腫瘤組織中，UGP2基因表達上調(diào)，且UGP2基因高轉(zhuǎn)錄水平與預(yù)后差相關(guān)?；蛟诓煌[瘤組織中，表達上調(diào)或下調(diào)不一致，可能受組織特異性和分布性的影響或者是組織代謝差異的結(jié)果。腫瘤的代謝重編程是一個復(fù)雜的過程，不同的癌組織，主要供能物質(zhì)存在差異。雖然目前大多數(shù)腫瘤代謝的研究都集中在葡萄糖和谷氨酰胺新陳代謝的改變上，但癌細胞利用多種其他營養(yǎng)物質(zhì)，其中包括含硫磺的氨基酸、甲氨基酸、必需脂肪酸、膽堿、微量金屬和維生素等[35]。UGP2基因與腫瘤的之間的聯(lián)系，仍然還有許多問題尚未完全清楚。因此，有必要對其進行更深入的研究，以期為尋找相關(guān)腫瘤早期診治或進展評估的生物標(biāo)志物提供可能的實驗基礎(chǔ)及理論依據(jù)。