新生兒缺氧缺血性腦病的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

楊思杰

天津市薊州區(qū)人民醫(yī)院兒科（天津 301900）

新生兒缺氧缺血性腦病是導(dǎo)致新生兒殘疾或死亡的原因之一[1]。根據(jù)病情的嚴(yán)重程度，新生兒缺氧缺血性腦病一般可分為輕度、中度和重度，輕度一般對(duì)新生兒的神經(jīng)發(fā)育不會(huì)產(chǎn)生影響或產(chǎn)生輕微影響，而中度和重度則會(huì)導(dǎo)致新生兒神經(jīng)功能發(fā)生永久性缺損，并致殘甚至死亡[2-3]。目前，臨床對(duì)新生兒缺氧缺血性腦病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，因此其治療難度也相對(duì)較大。目前，臨床治療新生兒缺氧缺血性腦病的方法較多，從傳統(tǒng)的“三支持”“三對(duì)癥”療法，到如今的亞低溫、干細(xì)胞等療法，都為新生兒缺氧缺血性腦病的治療提供了良好的治療方案[4-5]。為更好地總結(jié)新生兒缺氧缺血性腦病的治療經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)就新生兒缺氧缺血性腦病的發(fā)病機(jī)制和臨床治療進(jìn)行綜述。

1 新生兒缺氧缺血性腦病的發(fā)病機(jī)制

新生兒缺氧缺血性腦病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，臨床尚未完全明確。目前人們一般認(rèn)為，新生兒缺氧缺血性腦病的發(fā)病機(jī)制主要包括以下方面。

1.1 炎性細(xì)胞因子

胎兒在母體內(nèi)發(fā)生宮內(nèi)感染，若胎兒血腦屏障發(fā)育不完善，炎癥細(xì)胞和毒素便會(huì)跨越屏障進(jìn)入大腦組織，不僅會(huì)使大腦內(nèi)皮組織發(fā)生炎癥，還會(huì)刺激IL-1β、IL-6和TNF-α 等炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這類(lèi)炎性細(xì)胞因子會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致腦損傷的加劇[6-7]。研究顯示，炎性細(xì)胞因子對(duì)早產(chǎn)兒的腦損傷具有良好的預(yù)測(cè)作用[8]。進(jìn)一步研究顯示，適量的TNF-α 能為新生兒免疫機(jī)制的形成發(fā)揮促進(jìn)作用，但TNF-α 過(guò)高會(huì)提示新生兒炎癥反應(yīng)加劇，進(jìn)而加重缺氧缺血性腦病的病情[9]。IL-6能加速炎癥細(xì)胞因子侵入腦病變組織，并釋放大量自由基，進(jìn)一步加劇對(duì)腦組織的損傷[10]。

1.2 胎盤(pán)供血不足

發(fā)生宮內(nèi)感染時(shí)，有害微生物及其產(chǎn)物會(huì)導(dǎo)致胎盤(pán)血液循環(huán)紊亂，致使胎兒腦組織血液供應(yīng)減少，弱化抗氧自由基對(duì)胎兒腦組織的保護(hù)，對(duì)新生兒腦組織造成損傷[11]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，胎盤(pán)供血不足還會(huì)使胎兒供氧路徑發(fā)生障礙，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)缺氧，進(jìn)一步加劇胎兒的腦損傷[12]。

1.3 凝血

患兒腦組織缺氧缺血時(shí)，會(huì)對(duì)患兒腦血管內(nèi)皮及組織造成損傷，觸發(fā)凝血酶，并導(dǎo)致高凝血狀態(tài)，形成微血栓，從而加重新生兒腦組織的損傷[13]。進(jìn)一步研究顯示，凝血會(huì)在腦血管中形成微血栓，導(dǎo)致患兒的腦血流顯著減少，使腦血管喪失調(diào)節(jié)機(jī)制，并釋放大量的炎癥因子，進(jìn)一步加劇患兒的腦組織損傷[14]。

1.4 免疫機(jī)制

各類(lèi)炎性因子進(jìn)入患兒腦組織后，會(huì)進(jìn)一步加劇腦組織損傷，激活Toll 樣受體4（TLR4），使TLR4激活機(jī)體的免疫應(yīng)答機(jī)制，并對(duì)TNF-α、IL-1β 等炎性因子的表達(dá)起到調(diào)控作用[15]。TLR4能有效激活小膠質(zhì)細(xì)胞，并對(duì)腦組織產(chǎn)生毒性作用，加劇腦組織損傷[16]。一氧化氮（NO）作為神經(jīng)元的調(diào)節(jié)劑，參與新生兒缺氧缺血性腦病的發(fā)病機(jī)制。適當(dāng)?shù)腘O 產(chǎn)生的一氧化氮合成酶（iNOS）對(duì)保持腦血流量的穩(wěn)定性具有重要作用，但過(guò)量的NO 會(huì)導(dǎo)致iNOS 過(guò)度表達(dá)而產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性的活性氮，對(duì)前體細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞造成損傷[17]。進(jìn)一步研究顯示，iNOS 還與缺血缺氧性腦病新生兒的肺動(dòng)脈收縮壓呈正相關(guān)[18]；此外，患兒腦組織受損后，腦組織內(nèi)的炎性因子、iNOS 的增加會(huì)催生一系列的炎癥反應(yīng)，從而加劇神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。神經(jīng)細(xì)胞凋亡會(huì)使海馬神經(jīng)元功能受累、數(shù)量減少，還會(huì)減少大腦星形膠質(zhì)和小膠質(zhì)細(xì)胞的生成，對(duì)正常發(fā)育的神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面效應(yīng)[19]。

2 新生兒缺氧缺血性腦病的治療措施

2.1 對(duì)癥治療

缺氧、缺血會(huì)導(dǎo)致新生兒缺氧缺血性腦病患者的多臟器發(fā)生缺氧、缺血性損害。因此，應(yīng)根據(jù)患者的癥狀給予針對(duì)性的治療，使新生兒保持體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和各臟器功能正常。對(duì)癥治療主要是常規(guī)的“三支持”與“三對(duì)癥”?！叭С帧笔侵福罕３滞夂蛽Q氣功能，確保新生兒的pH 值和血?dú)馓幱谡顟B(tài)[20]；保持各臟器血流灌注，確保新生兒的心率與血壓處于正常狀態(tài)；保持患兒血糖不低于5 mmol/L，確保腦組織和神經(jīng)細(xì)胞代謝所需的能量充足。“三對(duì)癥”是指：降低顱內(nèi)壓，要在2～3 d 內(nèi)顯著降低患兒顱內(nèi)壓；控制暈厥，采用苯巴比妥等止痙藥物改善患兒的暈厥癥狀[21]；控制腦干癥狀，若患兒出現(xiàn)呼吸困難、瞳孔異常，應(yīng)立即予以對(duì)癥治療，改善患者的腦干癥狀。

2.2 亞低溫治療

亞低溫治療是一種通過(guò)物理方法使患者體溫保持在30～35℃，以達(dá)到治療疾病的方法。研究表明，亞低溫治療具有較為理想的腦血流調(diào)節(jié)作用，可以改善細(xì)胞的能量代謝，降低腦氧代謝率，促進(jìn)細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)的恢復(fù)，對(duì)血壓、血糖等相關(guān)指標(biāo)并不會(huì)產(chǎn)生明顯影響[22-23]。對(duì)缺氧缺血性腦病患兒實(shí)施亞低溫治療，能充分緩解患兒的腦代謝，預(yù)防腦水腫的發(fā)生；此外，亞低溫還能抑制或減少炎性因子的分泌和CO 的產(chǎn)生，減少腦組織損傷[24]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，亞低溫能減輕大鼠海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，對(duì)大鼠腦細(xì)胞起到保護(hù)作用[25]。目前，臨床常用的亞低溫治療方法主要包括全身降溫、選擇性頭部降溫或二者聯(lián)合降溫，這兩種方法對(duì)新生兒缺氧缺血性腦病進(jìn)行治療的安全性和預(yù)后并無(wú)顯著差異，但二者聯(lián)合降溫的近、遠(yuǎn)期療效較好[26]。研究表明，在缺氧缺血性腦病患兒入院后6 h 內(nèi)進(jìn)行亞低溫治療是最佳時(shí)間窗口[27]；但是采用亞低溫治療也會(huì)導(dǎo)致血小板減少、皮下脂肪壞死等不良反應(yīng)，應(yīng)予以重視[28]。

2.3 干細(xì)胞治療

干細(xì)胞具有自我復(fù)制和多向分化的潛能，可以形成人體各組織細(xì)胞，被稱(chēng)為萬(wàn)能細(xì)胞[29]。干細(xì)胞治療是一種將干細(xì)胞移植入人體的治療方式，能為機(jī)體注入新的活力[30]。在缺氧缺血性腦病患兒的治療中，采用干細(xì)胞移植治療能通過(guò)細(xì)胞替代進(jìn)入腦部受損的區(qū)域，并分化為神經(jīng)元或小膠質(zhì)細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，干細(xì)胞還具有免疫調(diào)節(jié)與抗炎作用，可減少細(xì)胞的凋亡與氧化應(yīng)激[31]；此外，干細(xì)胞還具有神經(jīng)血管修復(fù)功能，通過(guò)分泌細(xì)胞外囊泡促進(jìn)神經(jīng)元恢復(fù)與再生，調(diào)節(jié)免疫及抗細(xì)胞凋亡，以達(dá)到理想的改善預(yù)后的目的[32-33]。

2.4 高壓氧療法

高壓氧療法是指利用高壓氧艙將患者置于大氣壓環(huán)境中吸收純氧，以達(dá)到治療目的。采用高壓氧療法，患者吸收氧氣的含量為85%～99%，是常壓下患者血氧含量的數(shù)倍甚至數(shù)十倍，對(duì)新生兒缺氧缺血性腦病具有良好的治療效果[34]。采用高壓氧療法治療新生兒缺氧缺血性腦病，其主要機(jī)制為增加動(dòng)脈血氧溶解量，促進(jìn)血氧的彌散，進(jìn)而緩解缺氧狀態(tài)，消除水腫、降低顱內(nèi)壓，以及更快地修復(fù)受損的腦細(xì)胞[35]。臨床研究顯示，神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合高壓氧治療新生兒缺氧缺血性腦病能加快患兒的康復(fù)速度，改善患兒的神經(jīng)行為測(cè)定（neonatal behavioral neurological assessment，NBNA）評(píng)分，提高臨床療效，表明高壓氧與藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效顯著[36]。

2.5 藥物治療

藥物治療在新生兒缺氧缺血性腦病治療中應(yīng)用廣泛。新生兒缺氧缺血性腦病患兒治療中的常用藥物為納洛酮、神經(jīng)節(jié)苷脂等。納洛酮屬于嗎啡受體拮抗劑，能有效減少β-內(nèi)啡肽對(duì)機(jī)體的傷害，避免對(duì)心血管、呼吸系統(tǒng)的抑制作用，減輕腦損傷[37]。神經(jīng)節(jié)苷脂的糖基部位含有唾液酸的鞘糖脂，在神經(jīng)沖動(dòng)傳遞過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，有助于新的豐富神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成，對(duì)腦神經(jīng)具有修復(fù)作用，并能促進(jìn)其再次發(fā)育[38]。臨床研究顯示，采用納洛酮聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂進(jìn)行治療，能有效控制炎性因子，提高治療效果，表明采用藥物聯(lián)合治療缺氧缺血性腦病患兒能改善臨床療效[39]。

2.6 其他治療

隨著醫(yī)療水平的不斷提高，治療新生兒缺氧缺血性腦病的新方法不斷出現(xiàn)，主要包括褪黑素、EPO 和促紅細(xì)胞生成素等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，褪黑素有助于神經(jīng)修復(fù)，可有效實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)[40]。EPO具有相對(duì)理想的神經(jīng)保護(hù)作用，還能刺激紅細(xì)胞生成、促進(jìn)血管生成[41]。促紅細(xì)胞生成素在促進(jìn)紅細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中發(fā)揮著一定作用，并逐漸成為新生兒缺氧缺血性腦病的常用治療藥物，具有抑制細(xì)胞凋亡、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的作用，能夠快速修復(fù)受損組織，與亞低溫等治療方法聯(lián)合治療效果更佳[42]。

3 小結(jié)

新生兒缺氧缺血性腦病屬于一種危急重癥，大多數(shù)患兒在接受治療后依然會(huì)出現(xiàn)各種神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，目前尚無(wú)特異性治療措施。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，對(duì)新生兒缺氧缺血性腦病的治療也在不斷深入，越來(lái)越多的藥物及非藥物治療方式均被逐漸應(yīng)用于臨床治療，為缺氧缺血性腦病患兒的治療做出了積極嘗試，而更有效的治療方法有待研究人員進(jìn)一步探索。