2022年1—3月FDA批準(zhǔn)新藥概況

2022年1月，F(xiàn)DA批出2個(gè)新分子實(shí)體和2個(gè)新生物制品，分別為治療失眠癥藥品Q(chēng)uviviq（daridorexant）、治療特應(yīng)性皮炎藥品Cibinqo（abrocitinib）、全球首款T細(xì)胞受體療法的治療黑色素瘤藥物Kimmtrak（tebentafusp-tebn）和治療黃斑病變藥物Vabysmo（faricimab-svoa）。2月，F(xiàn)DA批 出1個(gè)新生物制品和2個(gè)新分子實(shí)體，分別為治療冷凝集素病藥物Enjaymo（sutimlimab-jome）、治療丙酮酸激酶缺乏癥藥品Pyrukynd（mitapivat）和治療骨髓纖維化藥品Vonjo（pacritinib）。3月，F(xiàn)DA批出2個(gè)新分子實(shí)體和1個(gè)新生物制品，分別為抗癲癇藥Ztalmy（ganaxolone）、治療黑色素瘤藥物Opdualag（nivolumab and relatlimab-rmbw）和靶向放射性治療前列腺癌藥物Pluvicto（lutetium177Lu vipivotide tetraxetan）。

1 Quviviq（daridorexant）

Quviviq為口服片劑，被批準(zhǔn)用于治療以入睡和/或睡眠維持困難為特征的成年失眠患者。Quviviq是一種雙重食欲素受體（orexin receptor, OXR）拮抗劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合神經(jīng)肽食欲素A和B受體（OX1R和OX2R）抑制食欲素信號(hào)功能從而阻斷失眠癥患者中過(guò)度活躍的促覺(jué)醒神經(jīng)肽食欲素的結(jié)合，它通過(guò)阻斷覺(jué)醒通路抑制過(guò)度活躍的不眠狀態(tài)。這與通常鎮(zhèn)靜大腦的治療不同。Quviviq的特性包括對(duì)兩種食欲素受體的有效抑制、入睡時(shí)的快速吸收和藥代動(dòng)力學(xué)特征，大約80%的藥劑在經(jīng)過(guò)一夜睡眠后被消除，以幫助最大限度地減少殘留影響。

2 Cibinqo（abrocitinib）

Cibinqo為口服片劑，被批準(zhǔn)用于治療難治性中度至重度特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis, AD）成年患者，該類(lèi)患者的疾病不能通過(guò)其他全身性藥物（包括生物制劑）得到充分控制，或不宜使用這些療法。AD是一種以皮膚炎癥和皮膚屏障缺陷為特征的慢性皮膚病，其特征是皮膚紅斑、瘙癢、硬化/丘疹形成、滲液/結(jié)痂。Cibinqo是一款口服的小分子藥物，可選擇性地抑制Janus激酶1（Janus kinase 1, JAK1）。抑制JAK1被認(rèn)為可調(diào)節(jié)多種參與AD病理生理過(guò)程的細(xì)胞因子，包括白介素 -4（interleukin-4, IL-4）、IL-13、IL-31、IL-22和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymic stromal lymphopoietin,TSLP）。Cibinqo的說(shuō)明書(shū)還附帶一個(gè)黑框警告，提示有一些潛在嚴(yán)重安全風(fēng)險(xiǎn)，包括嚴(yán)重感染、特定患者群體的死亡率上升、惡性腫瘤、主要心血管不良事件和血栓形成。

3 Kimmtrak（tebentafusp-tebn）

Kimmtrak為注射液，被批準(zhǔn)用于治療HLA-A*02:01陽(yáng)性的不可切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma, UM）成年患者。UM是一種罕見(jiàn)的侵襲性黑色素瘤，雖然是成人最常見(jiàn)的原發(fā)性眼內(nèi)惡性腫瘤，但較為罕見(jiàn)。Kimmtrak是一款首創(chuàng)的（first-in-class）雙特異性蛋白，由工程化改造的T細(xì)胞受體（T cell receptor,TCR）以及抗CD3的免疫效應(yīng)結(jié)構(gòu)域（scFv）組成。其中，改造后的TCR能以顯著提高的親和力（比抗原抗體親和力高出9倍）特異性識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的抗原肽-人類(lèi)白細(xì)胞抗原復(fù)合物（peptide-human leukocyte antigen, pHLA），抗CD30的scFv則能夠吸引、招募T細(xì)胞至腫瘤細(xì)胞周?chē)⒓せ頣細(xì)胞發(fā)揮腫瘤殺傷作用。Kimmtrak的標(biāo)簽有一個(gè)細(xì)胞因子釋放綜合征可能?chē)?yán)重或危及生命的黑框警告。

4 Vabysmo（faricimab-svoa）

Vabysmo為注射液，被批準(zhǔn)用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration, AMD）和糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema, DME）。AMD是一種很?chē)?yán)重的、不可逆的視力損害原因，其特征為血管異常生長(zhǎng)以及液體和血液滲入負(fù)責(zé)中樞視覺(jué)的黃斑。AMD主要分干性和濕性2種類(lèi)型，濕性是指該疾病進(jìn)展到晚期，又稱(chēng)新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（neovascular age-related macular degeneration, nAMD）。而DME是糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy,DR）的一種并發(fā)癥，其與nAMD是引起眼部疾病和致盲的主要原因，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療是玻璃體內(nèi)注射血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）抑制劑。Vabysmo是首款獲FDA批準(zhǔn)治療這2種眼科疾病的雙特異性抗體，同時(shí)靶向作用于VEGF-A和血管生成素2（angiopoietin-2, Ang-2）這兩條不同的信號(hào)通路。VEGF-A和Ang-2信號(hào)會(huì)使血管不穩(wěn)定，誘導(dǎo)形成新生血管和促進(jìn)炎癥。Vabysmo在阻斷VEGF/VEGFR信號(hào)有效控制新生血管形成的同時(shí)，也能抑制Ang-2信號(hào)來(lái)改善血管穩(wěn)定性和減輕視網(wǎng)膜炎癥。

5 Enjaymo（sutimlimab-jome）

Enjaymo為注射液，被批準(zhǔn)用于治療冷凝集素病（cold agglulinin disease, CAD）成年患者，減少因溶血導(dǎo)致的紅細(xì)胞輸注需求。CAD是一種罕見(jiàn)的慢性自身免疫性溶血性貧血疾病，是由稱(chēng)為冷凝集素的抗體與紅細(xì)胞表面結(jié)合引起的，它會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊人體健康的紅細(xì)胞并導(dǎo)致其破裂（溶血）。Enjaymo是一種首創(chuàng)的人源化單克隆抗體，經(jīng)專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)用于選擇性靶向和抑制C1復(fù)合物中的絲氨酸蛋白酶C1s，通過(guò)阻斷C1s，Enjaymo抑制經(jīng)典補(bǔ)體途徑的激活，從而阻止CAD中的C1激活溶血的發(fā)生，以防止健康紅細(xì)胞的異常破壞。

6 Pyrukynd（mitapivat）

Pyrukynd為口服片劑，被批準(zhǔn)用于治療患有丙酮酸激酶（pyruvate kinase, PK）缺乏癥，且出現(xiàn)溶血性貧血的成人患者。PK缺乏癥是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)慢性的溶血性貧血。其原因在于PKR基因突變導(dǎo)致紅細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞能量的缺乏，PK酶活性降低、三磷酸腺苷水平下降和上游代謝物積累，使得紅細(xì)胞被加速破壞，從而引起溶血。Pyrukynd是一款首創(chuàng)的口服PKR激活劑，對(duì)野生型（正常型）和突變型PKR均有激活作用，通過(guò)變構(gòu)結(jié)合PK四聚體，由此增加PK活性而發(fā)揮作用，可以改善血紅細(xì)胞的能量供應(yīng)，提高血紅細(xì)胞的健康水平。

7 Vonjo（pacritinib）

Vonjo為口服膠囊，被加速批準(zhǔn)用于治療伴有嚴(yán)重血小板減少癥（血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L）的中度或高危原發(fā)性或繼發(fā)性（真性紅細(xì)胞增多癥后或原發(fā)性血小板增多癥后）骨髓纖維化（myelo fibrosis, MF）成年患者。MF是一種骨髓增生性疾病，會(huì)在患者體內(nèi)形成纖維瘢痕組織，導(dǎo)致嚴(yán)重的血小板減少和貧血。Vonjo是一款新型的口服激酶抑制劑，能特異性抑制JAK2、白介素-1受體相關(guān)激酶1（interleukin-1 receptor-associated kinase,IRAK1）和集落刺激因子1受體（colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R）。因?yàn)樗灰种艼AK1，因此可以避免抑制JAK1帶來(lái)的潛在副作用。MF通常與JAK2信號(hào)傳導(dǎo)失調(diào)有關(guān)。在正常血細(xì)胞生長(zhǎng)和發(fā)育中，JAK家族蛋白在信號(hào)傳導(dǎo)通路中有著重要作用。而許多血液癌癥的發(fā)生，也和其中一些激酶的突變直接相關(guān)。

8 Ztalmy（ganaxolone）

Ztalmy為口服混懸液，被批準(zhǔn)用于治療與細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶樣5（cyclin-dependent kinase-like 5,CDKL5）缺乏癥（CDKL5 deficiency disorder, CDD）相關(guān)的≥2歲患者的癲癇發(fā)作。CDD是一類(lèi)嚴(yán)重且罕見(jiàn)的遺傳性疾病，由位于X染色體上的CDKL5基因突變引起。Ztalmy是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)專(zhuān)門(mén)用于治療CDD的藥物。Ztalmy是一種神經(jīng)活性物質(zhì)，是γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）受體的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，旨在通過(guò)抑制導(dǎo)致癲癇發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)的異常放電來(lái)調(diào)節(jié)大腦活動(dòng)。

9 Opdualag（nivolumab and relatlimab-rmbw）

Opdualag為注射液，被批準(zhǔn)用于治療≥12歲患有不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的患者。黑色素瘤是最常見(jiàn)的一種皮膚癌，其特征是位于皮膚中的色素生成細(xì)胞不受控制地生長(zhǎng)。該病可發(fā)生在皮膚、肢端、黏膜、眼葡萄膜等不同組織，具有極強(qiáng)的侵襲性和轉(zhuǎn)移性。當(dāng)腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散到皮膚以外的其他器官時(shí)，就會(huì)發(fā)展為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，而轉(zhuǎn)移性黑色素瘤最為致命，預(yù)后極差。Opdualag是獲得FDA批準(zhǔn)的首個(gè)淋巴細(xì)胞活化基因3（lymphocyte activation gene 3, LAG-3）阻斷抗體組合產(chǎn)品，它是由固定劑量的抗LAG-3抗體藥物relatlimab與PD-1抑制劑納武利尤單抗（歐狄沃）聯(lián)合組成的雙重免疫療法。Relatlimab是一種首創(chuàng)的LAG-3阻斷抗體，與T細(xì)胞上的LAG-3結(jié)合，以恢復(fù)衰竭的T細(xì)胞的效應(yīng)器功能。Relatlimab與PD-1抑制劑納武利尤單抗聯(lián)合使用，可激活T細(xì)胞，改善免疫應(yīng)答并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡。

10 Pluvicto（lutetium 177Lu vipivotide tetraxetan）

Pluvicto為注射液，被批準(zhǔn)用于治療前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen, PSMA）陽(yáng)性、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（metastatic castrationresistant prostate cancer, mCRPC）成年患者，這些患者既往已接受過(guò)雄激素受體（androgen receptor, AR）信號(hào)通路抑制劑和基于紫杉烷的化療方案的治療。同時(shí)，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了Locametz，這是一種用于PSMA陽(yáng)性病變的PET的放射性診斷試劑。Pluvicto是首款被FDA批準(zhǔn)用于治療這類(lèi)mCRPC患者的靶向放射配體療法。Pluvicto是一種結(jié)合了靶向性配體與放射性同位素療法，靶向到PSMA陽(yáng)性細(xì)胞，通過(guò)放射性同位素177Lu導(dǎo)致DNA損傷以殺傷腫瘤細(xì)胞。PSMA在80%的前列腺癌患者中高度表達(dá)，由于Pluvicto釋放的輻射只是在短距離里內(nèi)起作用，因此降低了對(duì)周?chē)】导?xì)胞的損傷。