1例合并糖尿病的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)患者的鑒別、處置和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

王春暉 吳薇 李曉宇 呂遷洲

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科 上海 200032）

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors， ICIs）作為新型抗腫瘤治療藥物在臨床應(yīng)用愈來愈廣泛。由于其獨(dú)特的作用機(jī)制而與傳統(tǒng)的化療、靶向治療不同，不良反應(yīng)可累及全身多器官和系統(tǒng)，基于目前的經(jīng)驗(yàn)，仍具有相當(dāng)?shù)牟豢深A(yù)測(cè)性。因此，早期、精準(zhǔn)地識(shí)別免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，給予及時(shí)、妥善的處置對(duì)保證患者抗腫瘤治療順利進(jìn)行至關(guān)重要。由于抗腫瘤治療藥物普遍存在藥物不良反應(yīng)，在處置不良反應(yīng)過程中又可能導(dǎo)致繼發(fā)性藥源性疾病，鑒別是原發(fā)性還是繼發(fā)性藥源性疾病，繼而選擇大相徑庭的治療方案，同樣具有重要意義。臨床藥師通常不參與患者的疾病診斷，但在藥源性疾病的鑒別診斷、處置和監(jiān)護(hù)中，藥師可以發(fā)揮重要的作用。本例通過分析臨床藥師參與1例淋巴瘤合并糖尿病患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性腎損傷以及因原發(fā)性藥源性疾病處置引起繼發(fā)性血糖升高的鑒別和藥學(xué)監(jiān)護(hù)，來探討臨床藥師在抗腫瘤治療多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的作用和價(jià)值。

1 病例資料和治療過程

患者，男，58歲。因觸及左腹股溝腫塊行包塊穿刺，組織病理結(jié)果提示：霍奇金淋巴瘤，混合細(xì)胞型。PET/CT示：淋巴瘤累及腹膜后、左側(cè)髂血管旁、盆壁及腹股溝淋巴結(jié)。骨髓穿刺和活檢評(píng)估病情未見霍奇金淋巴瘤累及骨髓證據(jù)。腎功能示：血肌酐（Scr）70 μmol/L，估算腎小球過濾率（eGFR）77 mL/min?；颊呒韧懈哐獕翰∈?0年，貝那普利治療；2型糖尿病史3年，二甲雙胍和阿卡波糖治療，空腹指尖血糖維持7.0 mmol/L左右。無冠心病、高尿酸血癥等其他慢性病和傳染病病史。無藥物和食物過敏史。于2021年1月11日、2月1日分別行AVD方案化療聯(lián)合PD-1抑制劑免疫治療（多柔比星脂質(zhì)體40 mg d1、d15 ivgtt+長春地辛4 mg d1、d15 iv+達(dá)卡巴嗪0.6 g d1、d15 ivgtt+信迪利單抗200 mg d1、d15 ivgtt，每21 d為1個(gè)周期）。治療期間無明顯不良反應(yīng)。為行第3周期治療于2月22日入院。

入院后予第3周期治療（方案同前）。2月24日腎功能示：Scr 204 μmol/L，eGFR 30 mL/min。3月 11日腎功能示：Scr 244 μmol/L，eGFR 22 mL/min，尿蛋白（+++），尿隱血、尿紅細(xì)胞、尿白細(xì)胞均為陰性，24 h尿蛋白定量1.44 g/24 h。測(cè)空腹血糖6.9 mmol/L，糖化血紅蛋白5.8%。醫(yī)師咨詢臨床藥師該患者是否需要根據(jù)其腎功能調(diào)整降糖治療方案，藥師建議停用二甲雙胍，改予利格列汀5 mg qd口服。3月12日彩超提示雙腎大小和形態(tài)均正常，腎盂分離陰性，輸尿管未見明顯擴(kuò)張，彩色多普勒血流顯像示腎血流通暢。測(cè)空腹血糖7.1 mmol/L，餐后血糖8.4～10.6 mmol/L。3月15日行腎臟穿刺，病理：急性腎小管壞死。光鏡可見腎小球毛細(xì)血管袢開放良好，系膜基質(zhì)未見明顯增多，系膜細(xì)胞未見明顯增生；腎小管間質(zhì)重度病變，約10%～15%小管萎縮，腎小管上皮細(xì)胞壞死，小管基底膜裸露，間質(zhì)水腫?？紤]為信迪利單抗致急性間質(zhì)性腎炎，當(dāng)日起予甲潑尼龍80 mg qd ivgtt。3月16日測(cè)空腹血糖8.8 mmol/L，餐后血糖10.8～15.1 mmol/L，糖化血紅蛋白6.0%，C肽1.24 ng/mL。臨床藥師經(jīng)查閱文獻(xiàn)，判斷血糖波動(dòng)與糖皮質(zhì)激素相關(guān)性更大，暫不考慮為新發(fā)免疫性糖尿病，建議予利格列汀的同時(shí)，早餐和晚餐前各加那格列奈60 mg bid口服。3月19日空腹血糖7.2 mmol/L，餐后血糖9.5～11.2 mmol/L。3月22日腎功能示：Scr 190 μmol/L，eGFR 33 mL/min，甲潑尼龍減量至40 mg qd靜脈滴注。3月30日腎功能示：Scr 130 μmol/L，eGFR 49 mL/min，囑出院繼續(xù)予潑尼松50 mg bid口服，根據(jù)腎功能恢復(fù)情況序貫減量。利格列汀不變，那格列奈改早餐前60 mg qd口服，每日監(jiān)測(cè)血糖，與潑尼松一起停藥。4月12日腎功能示：Scr 111 μmol/L，eGFR 55 mL/min。出院后隨訪空腹血糖6.6～7.5 mmol/L，餐后血糖8.1～10.1 mmol/L，糖化血紅蛋白5.5%～5.9%。

2 討論

2.1 急性腎損傷的鑒別和處置

在明確ICIs所致免疫相關(guān)性腎損傷的診斷前應(yīng)排除其他腎前性病因如心排血量降低、有效血容量降低（出血、體液丟失），腎性病因如腎血管疾?。▌?dòng)脈粥樣硬化斑塊、動(dòng)靜脈血栓）、尿路感染、腫瘤浸潤，代謝性疾病，腎后性病因如尿路梗阻等可能。本例患者接受信迪利單抗聯(lián)合AVD方案治療2個(gè)周期后未見明顯腎功能異常，第3周期用藥后第3天出現(xiàn)急性腎損傷（Scr顯著升高至≥3倍基線值，eGFR提示為重度腎功能不全）。

患者超聲心動(dòng)圖、24 h心電圖、肺部CT血管造影檢查均正常，可以排除使心排血量降低的常見疾病如心肌病、瓣膜病、肺動(dòng)脈高壓、肺栓塞等，無手術(shù)、外傷、惡心、嘔吐史等有效血容量降低的病因。雙腎和輸尿管彩超無殊，可排除腎血管疾病、尿路梗阻可能。盡管中性粒細(xì)胞低于正常值，但無發(fā)熱、膿尿等感染癥狀，腹盆腔未見腫瘤轉(zhuǎn)移或浸潤表現(xiàn)，尿路感染和腫瘤浸潤可能性較小?；颊唠m然高血壓病程較長，但血壓一直控制良好；腎活檢病理未見腎小球結(jié)構(gòu)改變，基底膜和系膜基質(zhì)增加，伴eGFR降低，與糖尿病腎病典型表現(xiàn)相悖；無高尿酸血癥等代謝疾病史，不考慮代謝性疾病病程進(jìn)展所致腎損傷的可能。聯(lián)合治療方案中多柔比星脂質(zhì)體、長春地辛、達(dá)卡巴嗪均無明確腎毒性，而其他ICIs已有免疫相關(guān)性腎損傷的病例報(bào)告[1-2]，根據(jù)我國衛(wèi)生部評(píng)定方法，考慮很可能為信迪利單抗所致免疫相關(guān)性腎損傷（3級(jí)）。

準(zhǔn)確鑒別急性腎損傷的病因非常重要，因?yàn)槊庖呦嚓P(guān)性腎損傷不同于常規(guī)的急性腎損傷，除保持水、電解質(zhì)、酸堿平衡，預(yù)防和控制感染，以及營養(yǎng)支持以外，及時(shí)給予糖皮質(zhì)激素和對(duì)癥支持治療是主要治療手段。對(duì)于3級(jí)或4級(jí)的免疫相關(guān)性腎損傷，指南推薦永久停用免疫治療，每日靜脈滴注甲潑尼龍1～2 mg/kg或等效劑量糖皮質(zhì)激素治療，減量時(shí)應(yīng)緩慢（不少于4周）以免病情出現(xiàn)反復(fù)[3-4]。腎臟替代治療不是常規(guī)治療手段。腎活檢是確診免疫相關(guān)性腎損傷的金標(biāo)準(zhǔn)，病理以急性腎小管間質(zhì)性腎炎多見，腎小球腎炎、急性腎小管損傷、血栓性微血管病、膜性腎小球腎炎、IgA腎病、淀粉樣變性腎病等亦有報(bào)道[5]。實(shí)驗(yàn)室檢查可以輔助診斷，血清肌酐升高為主要表現(xiàn)，可伴尿紅細(xì)胞、尿白細(xì)胞、尿蛋白升高[3-4]。本例患者臨床癥狀主要表現(xiàn)為尿蛋白，伴血清肌酐升高和eGFR下降、24 h尿蛋白陽性，腎活檢病理提示急性腎小管間質(zhì)性腎炎，且糖皮質(zhì)激素治療腎功能好轉(zhuǎn)，與免疫相關(guān)性腎損傷相關(guān)特點(diǎn)相符。

2.2 急性腎損傷后降糖方案調(diào)整及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者拒絕接受注射給藥降糖治療方案，因此胰島素和胰高血糖素樣肽（glucagons-like peptide，GLP）-1受體激動(dòng)劑不在選擇之列。但一旦腎小球?yàn)V過率（GFR）＜60 mL/min，大多數(shù)口服降糖藥的藥代和藥效動(dòng)力學(xué)特征將發(fā)生改變，低血糖及其他不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。二甲雙胍是2型糖尿病藥物治療的首選，以原形經(jīng)腎臟直接排泄，當(dāng)腎功能嚴(yán)重?fù)p害時(shí)二甲雙胍與乳酸易在體內(nèi)蓄積，從而增加乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)GFR＜30 mL/min禁用?；请孱惾绺窳忻离?、格列吡嗪、格列齊特主要經(jīng)腎臟排泄，一般不推薦重度腎功能不全患者使用；格列喹酮代謝產(chǎn)物無降糖作用且大部分從糞便排泄，受腎功能影響較小，但缺乏用于重度腎功能不全患者的循證證據(jù)。噻唑烷二酮類用于中至重度腎功能不全患者時(shí)需要調(diào)整劑量，且增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。α-葡糖苷酶抑制劑類的降糖作用相對(duì)較弱，腎功能不全患者的血藥濃度上升顯著，故GFR＜30 mL/min應(yīng)禁用或慎用。格列奈類排泄途徑不盡相同，那格列奈83%經(jīng)腎臟排泄，而瑞格列奈僅8%，但腎功能不全患者的血藥濃度變化不明顯，通常無需調(diào)整劑量。二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase，DPP）-4抑制劑如西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、維格列汀多經(jīng)腎臟代謝排泄，中至重度腎功能不全患者應(yīng)用時(shí)應(yīng)調(diào)整給藥劑量或頻次；利格列汀主要經(jīng)肝臟代謝，且無活性產(chǎn)物，故腎功能不全患者無需調(diào)整劑量[6]。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium-glucose cotransporter，SGLT）2抑制劑可降低心血管事件發(fā)生率，但不推薦用于中至重度腎功能不全患者，且對(duì)于腫瘤患者這樣免疫功能低下的患者泌尿生殖道感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[7]。

患者因免疫相關(guān)性腎損傷導(dǎo)致重度腎功能不全，為避免劑量減低可能對(duì)降糖效果帶來的影響，藥師推薦該患者選用不增加心血管事件、感染風(fēng)險(xiǎn)以及無需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量的藥物利格列汀5 mg qd口服。醫(yī)師采納建議，此后4 d患者血糖保持平穩(wěn)。

2.3 血糖升高的鑒別和降糖方案調(diào)整及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者接受甲潑尼龍靜脈治療后次日，空腹和餐后血糖均出現(xiàn)明顯升高，須厘清患者血糖升高為原發(fā)性藥源性疾病（新發(fā)免疫相關(guān)性糖尿病）還是繼發(fā)性藥源性疾?。ㄌ瞧べ|(zhì)激素相關(guān)波動(dòng)）。鑒于ICIs相關(guān)不良反應(yīng)可涉及包括消化道、肝、肺、皮膚、甲狀腺、垂體、心臟等全身各器官和系統(tǒng)，且患者已確診免疫相關(guān)性腎損傷，鑒別血糖升高誘因?qū)罄m(xù)調(diào)整治療方案具有指導(dǎo)性意義。免疫性糖尿病多為1型糖尿病，糖尿病酮癥酸中毒多見，可伴糖化血紅蛋白升高，C肽水平顯著降低或檢測(cè)不出，提示胰島β細(xì)胞功能衰竭速度較快[8-9]。此時(shí)需要立即予胰島素替代治療，并維持較長時(shí)間甚至終身使用，不推薦予糖皮質(zhì)激素治療，因其可能導(dǎo)致糖代謝進(jìn)一步紊亂，而這會(huì)影響到免疫相關(guān)性腎損傷的轉(zhuǎn)歸。如果考慮為糖皮質(zhì)激素引起繼發(fā)性血糖升高，則可以在繼續(xù)激素治療的同時(shí)通過調(diào)整和強(qiáng)化降糖方案來保持患者的血糖穩(wěn)定。

患者2型糖尿病史3年，先后服用二甲雙胍、阿卡波糖等口服降糖藥，血糖控制較為穩(wěn)定。入院時(shí)因重度腎功能不全改予利格列汀后幾日血糖依然平穩(wěn)，在激素治療后血糖波動(dòng)較大?；颊邿o酮癥酸中毒相關(guān)臨床表現(xiàn)，盡管伴有糖化血紅蛋白輕微升高，但C肽水平正常，診斷為1型糖尿病證據(jù)不足。而利格列汀未與強(qiáng)效CYP3A4或P-糖蛋白誘導(dǎo)劑聯(lián)用，不存在因藥物相互作用導(dǎo)致血糖波動(dòng)的可能?？紤]與糖皮質(zhì)激素的使用相關(guān)性較大。該患者為合并高血壓、腎功能不全的腫瘤患者，因此為該患者制定降糖治療策略的關(guān)鍵是控制血糖在正常范圍并保持血糖穩(wěn)定，同時(shí)避免誘發(fā)乳酸酸中毒或增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。藥師建議患者在使用靜脈糖皮質(zhì)激素治療免疫相關(guān)性腎損傷期間，每天早餐和晚餐前口服那格列奈，以避免因糖皮質(zhì)激素致血糖波動(dòng)過大，改予口服激素后可早餐前口服那格列奈，保持血糖平穩(wěn)。醫(yī)師接受建議，定期監(jiān)測(cè)空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白等指標(biāo)均正常，患者無典型低血糖或高血糖相關(guān)臨床表現(xiàn)，證明血糖控制效果滿意。

3 小結(jié)

ICIs不良反應(yīng)可累及全身多器官和系統(tǒng)，早期、精準(zhǔn)地識(shí)別是免疫相關(guān)性不良反應(yīng)還是其他藥源性疾病并及時(shí)、妥善處置對(duì)保證患者的抗腫瘤治療順利進(jìn)行至關(guān)重要。臨床藥師在藥源性疾病的鑒別診斷、處置和監(jiān)護(hù)及因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝、腎、心功能不全和原有基礎(chǔ)疾病的長期治療方案不再適宜而需要進(jìn)行調(diào)整時(shí)，可以憑借對(duì)藥源性疾病、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、特殊人群藥物代謝特點(diǎn)等知識(shí)的熟練掌握，來輔助醫(yī)師進(jìn)行臨床用藥決策，保障患者藥物治療的安全性和有效性。