• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    基于多品種水-醇雙提物的中藥粉體性質(zhì)影響顆粒吸濕性的研究

    2023-02-21 06:37:48秦春娟王振中章晨峰王團(tuán)結(jié)徐芳芳
    中草藥 2023年4期
    關(guān)鍵詞:吸濕性中間體粉體

    秦春娟,閆 明, 3*,王振中, 3,章晨峰,王團(tuán)結(jié), 3,徐芳芳,肖 偉, 3*

    基于多品種水-醇雙提物的中藥粉體性質(zhì)影響顆粒吸濕性的研究

    秦春娟1, 2,閆 明1, 2, 3*,王振中1, 2, 3,章晨峰2, 3,王團(tuán)結(jié)1, 2, 3,徐芳芳2, 3,肖 偉1, 2, 3*

    1. 南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇 南京 210023 2. 江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司,江蘇 連云港 222001 3. 中藥制藥過程新技術(shù)國家重點實驗室,江蘇 連云港 222001

    探究水-醇雙提物的中藥物料粉體性質(zhì)對顆粒吸濕性的影響,篩選潛在關(guān)鍵影響因素。以5個品種共計175批中間體粉末的18個粉體參數(shù)為自變量,顆粒吸濕性為因變量,進(jìn)行原始數(shù)值描述、變量相關(guān)性分析、主成分分析(principal component analysis,PCA)和偏最小二乘法(partial least squares,PLS)預(yù)測模型分析,研究水-醇雙提物的中藥物料粉體性質(zhì)對顆粒吸濕性的影響。原始數(shù)值描述發(fā)現(xiàn)中間體粉末及顆粒均存在強吸濕性,但相對于粉末,顆粒吸濕性較低,表明制粒工藝一定程度上可改善粉末吸濕性;相關(guān)性分析結(jié)果顯示中間體粉末的粒度分布寬度、均勻性、吸濕性、含水量與顆粒吸濕性呈強相關(guān);PCA確定2個關(guān)鍵主成分,其方差貢獻(xiàn)率分別為57.13和19.82;PLS預(yù)測模型在2個關(guān)鍵主成分前提下,以變量投影重要性(variable importance in the projection,VIP)、回歸系數(shù)、方差膨脹因子(variance inflation factor,VIF)及平均相對預(yù)測誤差為判定指標(biāo),確定粉末含水量、吸濕性、振實密度和50是影響顆粒吸濕性的潛在關(guān)鍵物性指標(biāo)。采用相關(guān)性分析、PCA和PLS預(yù)測模型探究中藥粉體物料性質(zhì)對顆粒吸濕性的影響,為中藥粉體物料性質(zhì)影響顆粒吸濕性的共性技術(shù)研究提供數(shù)據(jù)依據(jù)和理論參考。

    水-醇雙提物;中間體粉末;顆粒吸濕性;相關(guān)性分析;主成分分析;偏最小二乘法

    中藥顆粒是制備中藥膠囊劑、片劑等固體制劑的關(guān)鍵中間體,其物理屬性直接影響制劑屬性及生產(chǎn)過程控制。吸濕性是中藥制劑成型難和穩(wěn)定性差的眾多因素之一,其過大會導(dǎo)致顆粒、膠囊內(nèi)容物結(jié)塊,片劑色澤加深或不均勻等問題,從而影響產(chǎn)品的質(zhì)量和臨床療效[1-2]。

    根據(jù)“Elder假說”:水溶性成分混合物的臨界相對濕度(critical relative humidity,CRH)等于各成分的CRH之積,與各成分的量無關(guān)。由于中藥浸膏粉中常含有大量水溶性成分及強吸濕性雜質(zhì),導(dǎo)致中藥顆粒的CRH較低,使顆粒在外部的低空氣濕度下具有強吸濕性,影響制劑的成型、儲存及運輸[3]。中藥顆粒的整個吸濕過程可分為3個階段:一是中藥顆粒利用藥物中含有與水分子中的羥基形成氫鍵的極性基團(tuán),通過顆粒表面吸收水分;二是水分子利用其與中藥顆粒間的分子間作用力,吸附在顆粒表面,使顆粒中的易溶成分溶出;三是水分子經(jīng)顆粒表面進(jìn)入并儲存在顆粒孔隙中,當(dāng)孔隙中的水分子足夠多時顆粒表面發(fā)生溶解,顆粒間形成液體橋而互相黏連[4-5]。影響中藥顆粒吸濕性的因素有化學(xué)成分組成、干燥方式、中間體粉末物理性質(zhì)(如粒徑、比表面積、孔隙率等)、環(huán)境溫濕度等[6-8]。由于中藥成分復(fù)雜多樣,且一些影響顆粒吸濕性的成分如水溶性成分等屬于有效成分,所以從化學(xué)成分角度控制吸濕性比較困難,而從其他可控因素著手,降低顆粒吸濕性具有可行性。如可以改變中間體粉末的表面性質(zhì),通過增大粒徑、減小孔隙率和比表面積,降低粉體與水分子的有效接觸面,進(jìn)而降低吸濕速度[9];也可通過選擇合適干燥方式或適宜的輔料,調(diào)節(jié)顆粒吸濕性,使其易于制劑[10-11];還可選擇合適的防潮型包衣材料,通過降低水分子與粉體表面結(jié)合的能力改善顆粒的吸濕性等[12]。

    為探究中藥物料粉體性質(zhì)與顆粒吸濕性的相關(guān)性,本研究以水-醇雙提物的5個品種杏貝止咳顆粒(Xingbei Zhike Keli,XZK)、天舒膠囊(Tianshu Jiaonang,TJ)、桂枝茯苓膠囊(Guizhi Fuling Jiaonang,GFJ)、參烏益腎片(Shenwu Yishen Pian,SYP)、腰痹通膠囊(Yaobitong Jiaonang,YJ)多個批次的中間體粉末及顆粒為研究對象,測定這些粉末的各物性參數(shù)及顆粒吸濕性,進(jìn)行相關(guān)性分析(correlation analysis,CA)、主成分分析(principal component analysis,PCA)及偏最小二乘法(partial least squares,PLS)模型構(gòu)建,分析并預(yù)測影響顆粒吸濕性的關(guān)鍵物料屬性(critical material attributes,CMAs),為中藥物料粉體性質(zhì)影響顆粒吸濕性的共性技術(shù)研究提供數(shù)據(jù)支持和理論參考。

    1 材料

    BT-1001智能粉體特性測試儀,丹東百特儀器有限公司;Bettersize 2600激光粒度分布儀,丹東百特儀器有限公司;LHS-250HC-II恒溫恒濕箱,上海一恒科學(xué)儀器有限公司;電熱鼓風(fēng)干燥箱,上海一恒科學(xué)儀器有限公司;ME204電子天平,梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司。

    XZK(XZK2201~XZK2235)、TJ(TJ2201~TJ2235)、GFJ(GFJ2201~GFJ2235)、SYP(SYP2201~SYP2235)、YJ(YJ2201~YJ2235),以上各品種的中間體均經(jīng)水-醇雙提法得到,且各批次的中間體粉末與顆粒相對應(yīng),所有物料均由江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司提供。

    2 方法

    2.1 中間體粉末的物性參數(shù)測定方法

    2.1.1 休止角() 采用智能粉體特性測試儀測定。儀器校零后,取適量待測樣品粉末,通過45目的篩網(wǎng),經(jīng)直徑為10 mm的特殊噴嘴出料口,緩慢、均勻的灑落置于直徑為100 mm的樣品圓盤上,待其形成對稱錐體后,停止加料。測定錐體高度()和樣品圓盤半徑(),平行3次試驗。

    =arctan(/)

    2.1.2 松裝密度(a) 采用智能粉體特性測試儀測定。儀器校零后讀取100 mL空杯質(zhì)量記為1,將待測樣品粉末,通過45目篩網(wǎng),經(jīng)直徑為10 mm的特殊噴嘴出料口,緩慢、均勻的灑落置于空杯中,直到樣品充滿空杯并溢出空杯時停止加料,用刮板刮去多余樣品,稱定其質(zhì)量記為2,平行3次試驗。

    a=(2-1)/100

    2.1.3 振實密度(c) 采用智能粉體特性測試儀測定。儀器校零后讀取100 mL空杯質(zhì)量記為1′,與100 mL透明延長筒連接。將待測樣品加入振實密度組件中,直至樣品達(dá)到透明延長筒一半為止,蓋好筒蓋。設(shè)置頻率為70 Hz,振動1250次,移除長筒,刮板刮去多余樣品,稱定其質(zhì)量記為2′,平行3次試驗。

    c=(2-1)/100

    2.1.4 孔隙率(e) 由a和c計算而得。

    現(xiàn)行旅游廁所質(zhì)量等級劃分標(biāo)準(zhǔn)為2016年8月頒布實施的根據(jù)中華人民共和國《旅游廁所質(zhì)量等級的劃分與評定》GB/T18973-2016國家標(biāo)準(zhǔn),替代2003年已頒布的GB/T18973-2003標(biāo)準(zhǔn)。旅游廁所是指:在各類旅游景點、旅游線路沿線、交通集散點、旅游娛樂場所、旅游街區(qū)等旅游活動場所聚集地的為游客服務(wù)的公共廁所,涵蓋了旅游線路中集散地、服務(wù)區(qū)、餐館、景區(qū)及其他旅游接待場所的公共廁所。新增設(shè)的男性、女性通用廁所(亦稱第三方衛(wèi)生間或無性別衛(wèi)生間)成為新標(biāo)準(zhǔn)中的亮點。

    e=(c-a)/ca

    2.1.5 豪斯納比(IH) 由a和c計算而得。

    IH=c/a

    2.1.6 卡爾指數(shù)(IC) 由a和c計算而得。

    IC=(c-a)/c

    2.1.7 粒徑(10、50、60、90,分別表示累積粒度分布數(shù)達(dá)到10%、50%、60%、90%時所對應(yīng)的粒徑) 采用激光粒度分布儀測定。取適量待測樣品置于干法分散系統(tǒng)的儲料漏斗中,以空氣為媒介,控制遮光率為5%~10%,測定樣品的10、50、60、90,并計算粒度分布寬度(span)和粒度分布范圍(width)。

    span=(90-10)/50

    width=90-10

    2.1.8 均勻性(Unif)和比表面積(SSA) 采用激光粒度分布儀測定。取適量待測樣品置于干法分散系統(tǒng)的儲料漏斗中,以空氣為媒介,控制遮光率為5%~10%,測定樣品的均勻性和比表面積。

    2.1.9 粒徑<50 μm百分比(Pf)與相對均齊度指數(shù)(Ⅰθ) 以空氣為媒介,使用激光粒度分布儀測定粉末粒度分布,計算每個粒徑范圍內(nèi)粒子所占的百分比,平行3次實驗,選取355、212、100、50 μm共4個粒徑節(jié)點,根據(jù)下方公式計算。

    Ⅰθ=F/[100+(dd-1)F-1+(d+1-d)F+1+(dd-2)F-2+(d+2-d)F+2+…+(dd)F]

    上式中F為粉末粒徑在多數(shù)范圍的質(zhì)量百分比(本研究中指粒徑分布在100~212 μm的粉末質(zhì)量百分比);F-1為多數(shù)粒徑范圍下一層篩子截留顆粒的質(zhì)量百分比(本研究中指粒徑分布在50~100 μm的顆粒質(zhì)量百分比),F+1為多數(shù)粒徑范圍上一層篩子截留顆粒的質(zhì)量百分比(本研究中指粒徑分布在212~355 μm的顆粒質(zhì)量百分比);d為多數(shù)粒徑范圍的顆粒平均粒徑,d-1為多數(shù)粒徑范圍下一層篩子截留顆粒平均粒徑,d+1為多數(shù)粒徑范圍上一層篩子截留顆粒平均粒徑,為所確定的粒徑范圍個數(shù)。

    2.1.10 含水量(HR) 按照《中國藥典》2020年版第四部水分測定法中第二法(烘干法)測定。精密稱取適量待測樣品,平鋪于干燥至恒定質(zhì)量的扁形稱量瓶中,敞開瓶蓋并于瓶蓋一同置于105 ℃的電熱鼓風(fēng)干燥箱中干燥5 h,蓋上瓶蓋,移至干燥器中,冷卻20~30 min,精密稱定,置上述溫度再干燥1 h,放冷,精密稱定,直至連續(xù)2次稱重差異不超過5 mg為止,平行3次試驗。計算含水量。

    2.1.11 吸濕率() 取干燥的扁形稱量瓶,置恒溫恒濕箱(溫度為25 ℃,相對濕度為75%)中12 h,精密稱定,記為0;取適量待測樣品,平鋪于上述稱量瓶內(nèi),厚度約為1 mm,精密稱定,記為0′;稱量瓶敞口且同瓶蓋置于上述恒溫恒濕條件下24 h,取出并蓋好瓶蓋,精密稱定,記為3,平行3次試驗。計算。

    =(3-0′)/(0′-0)

    2.2 顆粒吸濕性測定方法(HK)

    按照“2.1.11”項方法吸濕率測定方法進(jìn)行測定。

    2.3 統(tǒng)計學(xué)分析

    SPSS 26.0對原始數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化和自變量共線性診斷;GraphPad 8.0進(jìn)行相關(guān)性分析和繪圖;SIMCA 14.1(瑞典Umetrics公司)建立PCA和PLS模型。

    3 結(jié)果

    3.1 中間體粉末物性參數(shù)及顆粒吸濕性數(shù)值描述

    XZK、GFJ、TJ、YJ、SYP各35批,總計175批中間體粉末的物理屬性及顆粒的吸濕性測定結(jié)果見表1。(1)《中國藥典》2020年版[13]指出,吸濕率大于15%時為極具引濕性,大于2%且小于15%時為具引濕性。表1中XZK、SYP、GFJ、TJ、YJ中間體粉末的均大于15%,為極具引濕性,制粒后各品種的吸濕性分別降低了1.7%、26.4%、40.9%、29.2%、7.8%,表明制粒工藝在一定程度上可改善吸濕性。(2)文獻(xiàn)探究發(fā)現(xiàn)[14-15],、IC、IH是衡量粉體流動性的指標(biāo),其值越大流動性越差。依據(jù)《歐洲藥典》[16],當(dāng)大于35°、IH大于1.35、IC大于0.25時流動性差。表1中XZK、SYP、GFJ、TJ、YJ中間體粉末的均大于40°;IH均大于1.45;IC均大于0.3;故XZK、SYP、GFJ、TJ、YJ的中間體粉末流動性均差。此外,表1中還可看出XZK的、IC、IH均大于其他品種,10、50、60、90均小于其他品種,HR均大約其他品種,研究表明粒徑、比表面積、含水量相關(guān)因素會影響中藥粉末或顆粒的吸濕性及流動性,如粒徑越小,比表面積越大或含水量多,粒子更容易聚集、黏結(jié),使流動性變差。

    表1 XZK、SYP、GFJ、TJ、YJ中間體粉末及顆粒物性參數(shù)測定結(jié)果(, n = 35)

    3.2 粉末物理屬性之間相關(guān)性及與顆粒吸濕性相關(guān)性

    175批中間體粉末物性參數(shù)相關(guān)性及與顆粒吸濕性相關(guān)性二維矩陣熱圖見圖1。矩陣熱圖中顏色越紅或越紫,表明兩者相關(guān)性更突出,顏色越淡或越趨近于白色,表明兩者相關(guān)性越弱或不存在相關(guān)。結(jié)果顯示:(1)a、width、10、50、60、90與、IC、IH、e呈負(fù)相關(guān);Pf與、IC、IH、e呈正相關(guān),表明a、width、不同粒度(10、50、60、90)對中間體粉末的流動性有不同程度的影響。(2)span和Unif與顆粒吸濕率(HK)呈負(fù)相關(guān);粉末和HR與顆粒HK呈正相關(guān),表明影響顆粒吸濕性的關(guān)鍵因素可能包括span、Unif、、HR。

    圖1 175批中間體粉末物性參數(shù)相關(guān)性及與顆粒吸濕性相關(guān)性二維矩陣熱圖

    3.3 PCA

    采用SIMCA 14.1軟件對175批中間體粉末的18個物性參數(shù)進(jìn)行PCA,結(jié)果發(fā)現(xiàn)主成分1~9的方差貢獻(xiàn)率分別為54.87%、18.69%、8.44%、6.03%、4.02%、2.69%、2.04%、1.54%、0.70%,主成分1、2的方差貢獻(xiàn)率較高,為關(guān)鍵主成分;而主成分3~9的方差貢獻(xiàn)率均比較低,故可忽略其存在。

    以上述2個關(guān)鍵主成分(主成分1、2)為基礎(chǔ),進(jìn)行PCA的得分圖見圖2,載荷圖見圖3。由圖2可知,175批中間體粉末均處在置信橢圓內(nèi),其中XZK和YJ分布相對較集中,而GFJ、TJ和SYP分布存在鑲嵌,表明GFJ、TJ和SYP各批次之間質(zhì)量一致性存在差異。由圖3可知,IC、Pf、SSA、IH、e、60、50、90、10、width對主成分1的貢獻(xiàn)率較高,表明主成分1主要概括了流動性指標(biāo)和粒徑分布信息;width、SSA、HR、IH、60對主成分2的貢獻(xiàn)率較高,可見含水量、比表面積、粒度分布及流動性指數(shù)等對主成分2均有不同程度影響,表明影響主成分2的參數(shù)多樣復(fù)雜。

    圖2 175批中間體粉末物性參數(shù)PCA得分圖

    A、B-不同變量對主成分1、2的方差貢獻(xiàn)程度

    3.4 影響顆粒吸濕性的潛在物料屬性篩選

    將175批樣本數(shù)據(jù)按照批號順序進(jìn)行劃分,其中批號XZK2201~2225、TJ2201~2225、GFJ2201~2225、YJ2201~2225、SYP2201~2225共125批為校正集樣本,XZK2226~2235、TJ2226~2235、GFJ2226~2235、YJ2226~2235、SYP2226~2235共50批為驗證集樣本。構(gòu)建XZK(25批)、SYP(25批)、GFJ(25批)、TJ(25批)、YJ(25批)5個品種總計125批中間體粉末的物理性質(zhì)矩陣(125×18),顆粒吸濕性矩陣(125×1),將M矩陣和N矩陣經(jīng)過均值標(biāo)準(zhǔn)化處理得到和。以(125×18)為自變量,(125×1)為因變量,建立顆粒吸濕性的PLS預(yù)測模型,以校正決定系數(shù)(2)、預(yù)測決定系數(shù)(2)和交叉驗證決定系數(shù)(2)為模型評價指標(biāo),采用留一交叉驗證法篩選關(guān)鍵潛在物料屬性。在2個潛變量下,125批數(shù)據(jù)中的18個變量所建立的PLS的2為0.724,2和2分別為0.743、0.729。將18個變量按照變量投影重要性(variable importance in the projection,VIP)值逐個刪除最小值, 所建立的PLS模型評價指標(biāo)2、2、2變化情況見圖4。隨著變量數(shù)目的減少,2呈增大趨勢,一定程度上改善了自變量矩陣中存在的冗余信息,進(jìn)一步提高模型的預(yù)測性能,當(dāng)變量數(shù)減少到8個時,2最大值為0.784,模型的預(yù)測性能達(dá)到最佳,其相對應(yīng)的2和2分別為0.729、0.79,此時模型中的自變量包括HR、c、span、Unif、10、50、、SSA。

    圖4 不同變量數(shù)量下模型性能評價指標(biāo)的變化趨勢

    以上述8個變量為自變量,顆粒吸濕性為因變量建立顆粒吸濕性PLS模型,繪制VIP圖和回歸系數(shù)圖,見圖5、6。變量的VIP值越大,表明其對模型的貢獻(xiàn)越大,影響程度越高,圖5中各變量的VIP值總體相對較大,對模型都有不同程度的影響,其中變量HR的VIP值最大,對模型的貢獻(xiàn)最大,50的VIP值最小,對模型的貢獻(xiàn)最小。由圖6可見顆粒吸濕性與HR、、50、10、SSA呈正相關(guān),與c、span、Unif呈負(fù)相關(guān),但是與變量10、SSA相關(guān)性很弱,故可忽略其影響。

    圖5 不同自變量的VIP值

    圖6 不同自變量的回歸系數(shù)值

    以HR、Unif、span、、c、50為自變量建立顆粒吸濕性的PLS模型,記作PLS1。并以該模型對XZK(10批)、SYP(10批)、GFJ(10批)、TJ(10批)、YJ(10批)總計50批驗證集數(shù)據(jù)進(jìn)行顆粒吸濕性預(yù)測。以相對預(yù)測誤差(relative prediction error,RPE,RPE=|預(yù)測值-實測值|/實測值)為指標(biāo)評價PLS1模型對顆粒吸濕性的預(yù)測效果,結(jié)果見表2,XZK、SYP、YJ的平均RPE均小于5%,表明PLS1模型對其預(yù)測效果良好;TJ和GFJ的平均相對誤差大于5%,表明PLS1模型對其預(yù)測效果較差;總體的平均RPE為6%,表明PLS1模型對顆粒吸濕性的總體預(yù)測性能欠佳。

    為提高PLS1模型對顆粒吸濕性預(yù)測性能,進(jìn)一步采用SPSS 26.0對PLS1模型的自變量進(jìn)行共線性診斷,以方差膨脹因子(variance inflation factor,VIF)為評價指標(biāo),對上述6個自變量進(jìn)行相關(guān)性分析,結(jié)果見表3。VIF小于10時為弱共線性,大于10小于100的為較強共線性。剔除VIF大于10的自變量,以剩余變量,即HR、、50、c為自變量,再次建立PLS模型,記作PLS2,結(jié)果見表2,TJ和GFJ的平均相對預(yù)測誤差(平均相對預(yù)測誤差=RPE/預(yù)測集樣品數(shù)量)明顯下降,分別降低了52.8%和74.7%;雖然SYP和YJ的平均RPE存在略微升高,但總體的平均相對誤差從6%降到4.3%,表明相對PLS1模型,PLS2模型對顆粒吸濕性的預(yù)測性能有所提高且滿足要求,故自變量HR、、50、c可作為影響顆粒吸濕性的潛在關(guān)鍵物料屬性(potential critical material attributes,pCMAs)。

    表2 不同PLS模型對驗證集樣本預(yù)測性能效果比較

    表3 不同自變量的VIF值

    4 討論

    本研究基于水-醇雙提工藝,選擇5個品種總計175批的中間體粉末及顆粒為研究對象,進(jìn)行相關(guān)性分析、PCA和PLS預(yù)測模型分析。相關(guān)性分析結(jié)果顯示中間體粉末的span、Unif、、HR與顆粒吸濕性呈強相關(guān),而PCA結(jié)合PLS預(yù)測模型分析確定中間體粉末的HR、、50及c是影響顆粒吸濕性的潛在關(guān)鍵物性指標(biāo),并未完全覆蓋相關(guān)性分析結(jié)果,可能因為預(yù)測模型樣本量不足,而對于span與Unif是否可作為影響顆粒吸濕性的潛在關(guān)鍵物性參數(shù),目前本實驗還不能給出確切結(jié)果,但根據(jù)理論span=(90-10)/50,span可能是通過50間接成為潛在關(guān)鍵物性參數(shù),具體還需后續(xù)增加樣本集或采用其他分析手段進(jìn)一步驗證。

    粉體含水量的大小受處方藥物的成分、提取物的濃縮干燥方式,干燥溫度及時間影響,含水量越大,吸濕性越強[17-18];粉體振實密度與粒子的粒徑分布、粒子間孔隙結(jié)構(gòu)及粒子本身的骨架密度密切相關(guān),進(jìn)而影響顆粒的吸濕性[19-20];粉體的吸濕性主要受處方藥物本身的化學(xué)成分、環(huán)境溫濕度影響,如粉體化學(xué)成分中含蛋白質(zhì)、小分子糖等高分子物質(zhì)越高,粉體粒子間更易吸濕和粘結(jié),進(jìn)而影響顆粒的吸濕性和質(zhì)量[21]。粉體粒度分布主要受90、10、50影響,其越小吸濕性越強,但一定大小的粒度對于藥物的溶出和釋放卻有改善作用[22]。如何確定既能提高藥物溶出,又能到達(dá)抗?jié)裥Ч牧6?,是今后值得研究的問題。前期預(yù)試驗結(jié)果顯示中藥物料含糖量越高,物料提取物存在干燥粉碎困難,粉體存在儲存制粒困難等問題,而顆粒吸濕性與物料化學(xué)成分含量關(guān)系尚需進(jìn)一步驗證。

    本研究以水-醇雙提工藝為前提,選擇制劑工藝過程中的中間體粉末和顆粒為研究對象,通過采集、積累大量數(shù)據(jù)集,并利用統(tǒng)計學(xué)分析及數(shù)學(xué)建模手段,探索兩者之間的相關(guān)性,為水-醇雙提物的中藥粉體物料性質(zhì)影響顆粒吸濕性的共性技術(shù)研究提供數(shù)據(jù)參考,并為后期搭建制劑成型的影響因素的共性技術(shù)平臺提供數(shù)據(jù)集。

    利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

    [1] Han P J, Xue Z F, Zhang L N,. Moisture sorption and diffusion determination of Chinese herbal granules: Moisture-resistant effects of fluidized bed granulation with dextrin [J].2018, 10(3): 290-297.

    [2] 高建德, 朱曉玉, 宋開蓉, 等. 5種常用藥用輔料對黨參顆粒吸濕性及成型性的影響 [J]. 中國實驗方劑學(xué)雜志, 2017, 23(23): 13-17.

    [3] 林浩, 李小芳, 羅開沛, 等. 中藥制劑防潮技術(shù)的應(yīng)用及研究現(xiàn)狀 [J]. 中藥與臨床, 2016, 7(5): 61-64.

    [4] 郝俏君, 費文玲, 于蕊,等. 中藥制劑吸濕機制及防潮技術(shù)應(yīng)用的研究進(jìn)展 [J]. 中成藥, 2018, 40(10): 2271-2275.

    [5] Hartmann M, Palzer S. Caking of amorphous powders- Material aspects, modelling and applications [J]., 2011, 206(1/2): 112-121.

    [6] 杜松, 劉美鳳. 中藥提取物吸濕、結(jié)塊和發(fā)黏現(xiàn)象的機制分析 [J]. 中草藥, 2008, 39(6): 932-934.

    [7] Chu K K W, Chow A. Impact of carbohydrate constituents on moisture sorption of herbal extracts [J]., 2000, 17: 1133-1137.

    [8] 王海波, 高會芹, 李哲, 等. 玄麥甘桔含片浸膏粉的粉體學(xué)性質(zhì)與制粒工藝研究 [J]. 中醫(yī)研究, 2020, 33(4): 55-58.

    [9] 孫道開, 范益芹. 不同牛膝浸膏粉體表面特征與吸濕性的關(guān)系探索 [J]. 中藥材, 2018, 41(3): 677-681.

    [10] 趙櫻霞, 熊志偉, 胡曉欣, 等. 基于中藥提取物粒子空間構(gòu)造性質(zhì)與吸濕性關(guān)聯(lián)的抗吸濕技術(shù)研究 [J]. 中國中藥雜志, 2021, 46(23): 6020-6027.

    [11] 楊晶, 王樓群, 許天陽, 等. 防潮輔料種類及其加入方式對人參提取物吸濕性的影響 [J]. 中成藥, 2020, 42(12): 3259-3263.

    [12] Joshi S, Petereit H U. Film coatings for taste masking and moisture protection [J].2013, 457(2): 395-406.

    [13] 中國藥典[S]. 四部 2020: 485.

    [14] 趙潔, 瞿海斌, 田埂, 等. 基于粉體學(xué)性質(zhì)的流化床制粒質(zhì)量一致性評價方法 [J]. 浙江大學(xué)學(xué)報: 工學(xué)版, 2020, 54(2): 374-380.

    [15] 洪曉軒, 李先福, 韓曉璐, 等. 基于“質(zhì)量源于設(shè)計”的咖啡因常釋片處方工藝研究 [J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2021, 52(12): 1622-1629.

    [16] European Pharmacopeia. Dosage forms monographs [S]. 2013.

    [17] 寧汝曦, 熊志偉, 趙櫻霞, 等. 中藥提取物吸濕性的動態(tài)二維表征技術(shù)及影響因素分析 [J]. 藥學(xué)學(xué)報, 2022, 57(6): 1887-1894.

    [18] 李遠(yuǎn)輝, 伍振峰, 李延年, 等. 基于粉體學(xué)性質(zhì)分析浸膏干燥工藝與中藥配方顆粒制粒質(zhì)量的相關(guān)性 [J]. 中草藥, 2017, 48(10): 1930-1935.

    [19] 王洋洋, 崔可可, 劉羽潔, 等. 鐵皮石斛粉體、破壁飲片吸濕性的比較 [J]. 中成藥, 2019, 41(7): 1679-1681.

    [20] 趙立杰, 馮怡, 徐德生, 等. 中藥制劑原料吸濕特性與其物理特性相關(guān)性研究 [A] // 加快轉(zhuǎn)變醫(yī)藥發(fā)展方式, 占領(lǐng)科學(xué)技術(shù)制高點—2011年中國藥學(xué)大會暨第 11 屆中國藥師周論文集 [C]. 煙臺: 中國藥學(xué)會, 2011: 2691-2698.

    [21] 李承浩, 鄭富香, 游廣嬌, 等. 17種中藥多糖提取物的理化性質(zhì)研究 [J]. 天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2021, 40(5): 621-627.

    [22] 袁明洋, 金司儀, 黃壯, 等. 不同粒度對三七粉主要有效成分體外溶出度的影響 [J]. 食品安全質(zhì)量檢測學(xué)報, 2020, 11(6): 1920-1924.

    Effects of powder properties of Chinese medicine on particle moisture absorptionbased on multi-variety water-alcohol double extracts

    QIN Chun-juan1, 2, YAN Ming1, 2, 3, WANG Zhen-zhong1, 2, 3, ZHANG Chen-feng2, 3, WANG Tuan-jie1, 2, 3, XU Fang-fang2, 3, XIAO Wei1, 2, 3

    1. Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China 2. Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co., Ltd., Lianyungang 222001, China 3. State Key Laboratory of New-tech for Chinese Medicine Pharmaceutical Process, Lianyungang 222001, China

    To investigated the effects of the powder properties of water-alcohol double extracts of Chinese medicine on the moisture absorption of particles, and screen the potential key influencing factors.Taking 18 powder parameters of 175 batches of intermediate powders in five varieties as independent variables and the moisture absorption of particles as the dependent variables, the original numerical description, variable correlation analysis, principal component analysis (PCA) and partial least squares (PLS) prediction model analysis were carried out to study the influence of the powder properties of water-alcohol double extracts on the moisture absorption of particles.The original numerical description showed that both the powder and particles of the intermediate had strong hygroscopicity, but the hygroscopicity of the particles was lower than that of the powder, indicating that the granulation process could improve the hygroscopicity of the powder to a certain extent. The results of correlation analysis showed that the particle size distribution width, uniformity, hygroscopicity and water content of the intermediate powder were strongly correlated with the hygroscopicity. PCA identified two key principal components, whose variance contribution rates were 57.13 and 19.82, respectively. PLS prediction model under the premise of two key principal components, the moisture content, hygroscopicity, vibration density and50of powder were determined as the potential key physical property indexes affecting the hygroscopicity of particles by using VIP, regression coefficient, VIF and average relative prediction error as the judging indexes.Correlation analysis, principal component analysis and partial least squares prediction model were used to explore the influence of material properties of TCM powder on particle hygroscopicity, providing data basis and theoretical reference for the general technology research on the influence of material properties of TCM powder on particle hygroscopicity.

    water-alcohol double extracts; intermediate powder; particle hygroscopicity; correlation analysis; principal component analysis; partial least squares algorithm

    R283.6

    A

    0253 - 2670(2023)04 - 1120 - 07

    10.7501/j.issn.0253-2670.2023.04.011

    2022-07-22

    連云港市重大技術(shù)攻關(guān)“揭榜掛帥”項目:中藥口服固體制劑智能化連續(xù)制造關(guān)鍵技術(shù)研究(CGJBGS2101)

    秦春娟,碩士研究生,研究方向為中藥新藥研究與開發(fā)。E-mail: 1084075473@qq.com

    肖 偉,中國工程院院士,研究員級高級工程師,博士生導(dǎo)師,研究方向為中藥新藥研究與開發(fā)。E-mail: kanionlunwen@163.com

    閆 明,男,博士,研究方向為中藥新藥研發(fā)。E-mail: ymhezhizhuo@163.com

    [責(zé)任編輯 鄭禮勝]

    猜你喜歡
    吸濕性中間體粉體
    建立A注射液中間體中肉桂酸含量測定方法
    《中國粉體技術(shù)》期刊入選WJCI
    包裹型SiO2/Al復(fù)合粉體的制備及燒結(jié)性能研究
    超細(xì)鉬銅復(fù)合粉體及細(xì)晶鉬銅合金的制備
    激發(fā)態(tài)和瞬態(tài)中間體的光譜探測與調(diào)控
    添加不同輔料牛膝浸膏粉體表面特征與吸濕性的相關(guān)性
    中成藥(2018年2期)2018-05-09 07:19:44
    中藥浸膏粉吸濕性的評價方法
    中成藥(2017年5期)2017-06-13 13:01:12
    黃芪多糖防潮樹脂復(fù)合物的制備及其吸濕性
    中成藥(2017年3期)2017-05-17 06:08:53
    歷史建筑中傳統(tǒng)青磚等溫吸濕性能比較研究
    基于β-二亞胺配體的鋁氧硼六元環(huán)化合物和其中間體的合成、表征及其反應(yīng)性研究
    美女国产视频在线观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 寂寞人妻少妇视频99o| 国产成人精品久久久久久| 日韩av不卡免费在线播放| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 中文天堂在线官网| 看十八女毛片水多多多| 夜夜爽夜夜爽视频| 久久久国产一区二区| 爱豆传媒免费全集在线观看| 精品午夜福利在线看| 美女主播在线视频| 99久久中文字幕三级久久日本| 久久久成人免费电影| 婷婷色综合大香蕉| 成人国产麻豆网| 亚洲精品aⅴ在线观看| 久久久欧美国产精品| 久99久视频精品免费| 搡老乐熟女国产| 亚洲自拍偷在线| 啦啦啦韩国在线观看视频| 日韩亚洲欧美综合| 97超视频在线观看视频| .国产精品久久| 亚洲美女搞黄在线观看| 国产成人a∨麻豆精品| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产亚洲最大av| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 综合色丁香网| 国模一区二区三区四区视频| 一区二区三区乱码不卡18| 欧美成人a在线观看| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲va在线va天堂va国产| 97热精品久久久久久| 国产精品久久视频播放| 春色校园在线视频观看| 国产精品国产三级国产专区5o| 中文字幕久久专区| 亚洲精品aⅴ在线观看| 在线免费观看的www视频| 色播亚洲综合网| 天堂俺去俺来也www色官网 | 免费高清在线观看视频在线观看| 青春草亚洲视频在线观看| 久久久久网色| 日韩欧美一区视频在线观看 | 2021少妇久久久久久久久久久| 成年av动漫网址| 国产精品99久久久久久久久| 美女主播在线视频| 国产精品久久久久久av不卡| 欧美丝袜亚洲另类| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 久久99精品国语久久久| 午夜亚洲福利在线播放| 成人亚洲精品av一区二区| 日韩成人伦理影院| 久久精品人妻少妇| av一本久久久久| 久久久久精品性色| 国产又色又爽无遮挡免| 欧美日韩在线观看h| 色哟哟·www| 日本欧美国产在线视频| 真实男女啪啪啪动态图| 成人毛片a级毛片在线播放| 丰满人妻一区二区三区视频av| 91久久精品国产一区二区成人| 干丝袜人妻中文字幕| 美女被艹到高潮喷水动态| 麻豆久久精品国产亚洲av| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 大片免费播放器 马上看| 亚洲av电影不卡..在线观看| 黄色日韩在线| 黄片wwwwww| 国产av不卡久久| videossex国产| 亚洲美女搞黄在线观看| 国产有黄有色有爽视频| 亚洲18禁久久av| 好男人视频免费观看在线| 成年av动漫网址| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 日本色播在线视频| 亚洲精品影视一区二区三区av| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产一区二区三区综合在线观看 | 中国国产av一级| 亚洲欧美一区二区三区国产| 国产精品99久久久久久久久| 91aial.com中文字幕在线观看| 在线免费观看的www视频| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 男女边摸边吃奶| 免费av不卡在线播放| 国产 一区 欧美 日韩| 能在线免费观看的黄片| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产精品人妻久久久影院| 亚洲精品亚洲一区二区| 亚洲经典国产精华液单| 精品国内亚洲2022精品成人| 99久国产av精品| 午夜精品在线福利| 日日摸夜夜添夜夜爱| 日韩三级伦理在线观看| 黄片无遮挡物在线观看| 精品人妻偷拍中文字幕| 精品一区二区三区人妻视频| 九色成人免费人妻av| 在现免费观看毛片| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产高潮美女av| 有码 亚洲区| 久久精品夜色国产| 大香蕉久久网| 五月玫瑰六月丁香| 亚洲欧美一区二区三区国产| 久久久久国产网址| 亚洲av.av天堂| 国产亚洲av嫩草精品影院| 别揉我奶头 嗯啊视频| 网址你懂的国产日韩在线| 亚洲av成人精品一二三区| 久久韩国三级中文字幕| 男女那种视频在线观看| 久久久久久久久久久免费av| 一边亲一边摸免费视频| 人妻少妇偷人精品九色| 亚洲av成人精品一区久久| 久久久久国产网址| 亚洲电影在线观看av| 亚洲精品自拍成人| 国产伦精品一区二区三区视频9| 男女边吃奶边做爰视频| 欧美一区二区亚洲| 国产精品久久视频播放| 午夜精品在线福利| 直男gayav资源| 夜夜爽夜夜爽视频| 色综合色国产| 亚洲精品自拍成人| 亚洲av.av天堂| 偷拍熟女少妇极品色| 美女cb高潮喷水在线观看| 嘟嘟电影网在线观看| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 欧美日韩在线观看h| 日韩av在线大香蕉| 男人狂女人下面高潮的视频| 最近最新中文字幕大全电影3| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 精品一区二区三区视频在线| 久久久久久久国产电影| 联通29元200g的流量卡| 日韩国内少妇激情av| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 黑人高潮一二区| 色综合站精品国产| 99久国产av精品国产电影| 久久久久久久大尺度免费视频| 又爽又黄a免费视频| 99re6热这里在线精品视频| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 最近中文字幕2019免费版| 国产亚洲5aaaaa淫片| 亚洲18禁久久av| 大片免费播放器 马上看| 麻豆av噜噜一区二区三区| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲成色77777| 两个人的视频大全免费| 日韩成人伦理影院| 高清午夜精品一区二区三区| 久久久成人免费电影| 在线观看免费高清a一片| 18禁动态无遮挡网站| 国产又色又爽无遮挡免| 久久鲁丝午夜福利片| av天堂中文字幕网| 美女主播在线视频| 亚洲精品国产成人久久av| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 大香蕉97超碰在线| 99热这里只有是精品在线观看| 国产伦精品一区二区三区四那| 人体艺术视频欧美日本| 美女大奶头视频| 亚洲av免费在线观看| 成人午夜高清在线视频| 欧美xxxx性猛交bbbb| 免费观看精品视频网站| 女人久久www免费人成看片| 少妇熟女aⅴ在线视频| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 国产黄a三级三级三级人| 日本一二三区视频观看| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 亚洲经典国产精华液单| 偷拍熟女少妇极品色| 国产乱人偷精品视频| 日韩一本色道免费dvd| 两个人视频免费观看高清| 成人美女网站在线观看视频| 最新中文字幕久久久久| 三级国产精品片| 夫妻性生交免费视频一级片| 国产精品女同一区二区软件| 内地一区二区视频在线| av网站免费在线观看视频 | 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 国内精品宾馆在线| 成年版毛片免费区| 国国产精品蜜臀av免费| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 男人舔奶头视频| 一级二级三级毛片免费看| 一本一本综合久久| 女人久久www免费人成看片| 国产成人福利小说| 真实男女啪啪啪动态图| 精品国产三级普通话版| 国产视频内射| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 久久这里有精品视频免费| 久久精品国产自在天天线| 高清欧美精品videossex| 特级一级黄色大片| 激情五月婷婷亚洲| 内地一区二区视频在线| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 丰满少妇做爰视频| 国产探花极品一区二区| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 久久久久久久久久久丰满| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 日韩亚洲欧美综合| 女人久久www免费人成看片| 色综合站精品国产| 精品一区二区三卡| 我的女老师完整版在线观看| 99热这里只有是精品在线观看| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 欧美一区二区亚洲| 免费黄频网站在线观看国产| 中文天堂在线官网| 国产视频首页在线观看| 国产黄色视频一区二区在线观看| 黄色欧美视频在线观看| 久久久久久久久久人人人人人人| 国产一区二区三区av在线| 有码 亚洲区| 午夜激情欧美在线| 亚洲人成网站在线观看播放| 男女啪啪激烈高潮av片| 亚洲内射少妇av| 久久久久精品性色| 国产淫语在线视频| 国产免费福利视频在线观看| 亚洲18禁久久av| 美女内射精品一级片tv| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 最近2019中文字幕mv第一页| 身体一侧抽搐| 美女cb高潮喷水在线观看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 亚洲最大成人av| 日本一本二区三区精品| 亚洲av男天堂| 内地一区二区视频在线| 3wmmmm亚洲av在线观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 在线天堂最新版资源| 国精品久久久久久国模美| 中文字幕av在线有码专区| 最近最新中文字幕免费大全7| 免费看av在线观看网站| 国产有黄有色有爽视频| 久久久精品94久久精品| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 久久这里有精品视频免费| 亚洲av国产av综合av卡| 2018国产大陆天天弄谢| 99热全是精品| 18+在线观看网站| 国产黄频视频在线观看| 午夜福利视频精品| 成人一区二区视频在线观看| 91aial.com中文字幕在线观看| 男女国产视频网站| 国产人妻一区二区三区在| 九九爱精品视频在线观看| 久久久久性生活片| 美女被艹到高潮喷水动态| 九草在线视频观看| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 黄色欧美视频在线观看| 国产午夜福利久久久久久| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 99久久精品热视频| 色哟哟·www| 搡老乐熟女国产| 极品少妇高潮喷水抽搐| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 色综合站精品国产| 特大巨黑吊av在线直播| 边亲边吃奶的免费视频| 麻豆国产97在线/欧美| 伊人久久国产一区二区| 亚洲熟女精品中文字幕| 精品欧美国产一区二区三| 在线播放无遮挡| 免费av毛片视频| 亚洲人与动物交配视频| 久久精品国产亚洲av涩爱| 久久这里只有精品中国| 亚洲国产色片| 久久久久久久久中文| 久久久亚洲精品成人影院| 久久久精品94久久精品| 干丝袜人妻中文字幕| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 91av网一区二区| videossex国产| 国产色婷婷99| 久久久亚洲精品成人影院| 我要看日韩黄色一级片| 97精品久久久久久久久久精品| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲av成人精品一二三区| 久久国内精品自在自线图片| 欧美变态另类bdsm刘玥| av国产免费在线观看| 免费在线观看成人毛片| 亚洲av中文av极速乱| 国产美女午夜福利| 亚洲精品视频女| 久久久久精品性色| 久久久亚洲精品成人影院| 亚洲国产精品成人久久小说| 国产爱豆传媒在线观看| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 国产精品熟女久久久久浪| 国产熟女欧美一区二区| 99久久精品国产国产毛片| 插逼视频在线观看| 六月丁香七月| 国产亚洲精品av在线| 亚洲av免费在线观看| 丝瓜视频免费看黄片| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 国产v大片淫在线免费观看| 日韩人妻高清精品专区| 国模一区二区三区四区视频| 九草在线视频观看| av卡一久久| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 日韩精品青青久久久久久| 最近2019中文字幕mv第一页| freevideosex欧美| 啦啦啦啦在线视频资源| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲精品国产av蜜桃| 日韩中字成人| 久久久久久久国产电影| 精品久久久久久电影网| 国产 一区 欧美 日韩| 高清日韩中文字幕在线| 男女那种视频在线观看| 国产av不卡久久| 国产探花在线观看一区二区| 国国产精品蜜臀av免费| 久久亚洲国产成人精品v| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 久久亚洲国产成人精品v| 激情 狠狠 欧美| 在线播放无遮挡| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 亚洲无线观看免费| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 特级一级黄色大片| 卡戴珊不雅视频在线播放| www.av在线官网国产| 一二三四中文在线观看免费高清| 亚洲色图av天堂| 日韩av在线大香蕉| 精品不卡国产一区二区三区| 一本一本综合久久| 在线观看av片永久免费下载| 国产视频内射| 欧美日韩精品成人综合77777| 久久久久久久大尺度免费视频| eeuss影院久久| 久久久久久久大尺度免费视频| 少妇丰满av| 成人亚洲精品av一区二区| 又大又黄又爽视频免费| 中文在线观看免费www的网站| 日日撸夜夜添| 黄色欧美视频在线观看| a级毛片免费高清观看在线播放| 中文字幕av在线有码专区| 舔av片在线| av在线亚洲专区| 搡老妇女老女人老熟妇| 黄色日韩在线| 午夜精品在线福利| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 午夜爱爱视频在线播放| 国产av码专区亚洲av| 嫩草影院新地址| 久久久久久久午夜电影| 亚洲图色成人| 精品久久久久久久久亚洲| 青青草视频在线视频观看| 精品久久久噜噜| 又大又黄又爽视频免费| 久久精品夜色国产| 国产熟女欧美一区二区| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 波多野结衣巨乳人妻| av免费在线看不卡| 欧美3d第一页| 91久久精品电影网| 最后的刺客免费高清国语| 91狼人影院| 亚洲av成人av| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲av中文av极速乱| 国产在视频线精品| 国产精品.久久久| 乱人视频在线观看| 久久久a久久爽久久v久久| 五月伊人婷婷丁香| 在线免费观看不下载黄p国产| 国产精品久久久久久久电影| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 国产午夜精品一二区理论片| 亚洲av免费在线观看| 亚洲av在线观看美女高潮| 日韩欧美精品v在线| 免费黄色在线免费观看| 国产黄片美女视频| 久久精品久久精品一区二区三区| 欧美高清成人免费视频www| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 午夜久久久久精精品| 十八禁网站网址无遮挡 | 中文字幕久久专区| 亚洲国产av新网站| 欧美成人精品欧美一级黄| 大话2 男鬼变身卡| 国产在视频线精品| 亚洲成人av在线免费| 色播亚洲综合网| 不卡视频在线观看欧美| 国产精品精品国产色婷婷| 国产乱人偷精品视频| 亚洲性久久影院| 亚洲最大成人av| 国产激情偷乱视频一区二区| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 国产精品蜜桃在线观看| 三级国产精品欧美在线观看| 午夜免费激情av| 黄色一级大片看看| 搡老妇女老女人老熟妇| 亚洲在久久综合| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 久久久久久久久中文| 国产成人福利小说| 99热这里只有精品一区| 黄片wwwwww| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产乱人视频| 亚洲最大成人手机在线| 网址你懂的国产日韩在线| 免费观看无遮挡的男女| 亚洲,欧美,日韩| 搡老乐熟女国产| 久久久精品免费免费高清| 亚洲av免费在线观看| 国产色爽女视频免费观看| 国产成人91sexporn| 美女高潮的动态| 亚洲真实伦在线观看| 韩国av在线不卡| av网站免费在线观看视频 | 国产精品久久久久久久久免| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 国产精品国产三级专区第一集| 国产老妇伦熟女老妇高清| 在线天堂最新版资源| 一级毛片我不卡| 黄色一级大片看看| 18禁在线播放成人免费| 中文字幕av在线有码专区| 精品一区在线观看国产| 精品国内亚洲2022精品成人| 日韩三级伦理在线观看| 中文在线观看免费www的网站| 草草在线视频免费看| 99热这里只有精品一区| 黄片wwwwww| 如何舔出高潮| 日本午夜av视频| 国产69精品久久久久777片| 日韩精品青青久久久久久| 国产麻豆成人av免费视频| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 午夜精品在线福利| 国产免费福利视频在线观看| 国内精品宾馆在线| 天堂中文最新版在线下载 | 国产 亚洲一区二区三区 | 亚洲图色成人| 99久久精品热视频| 又爽又黄a免费视频| 高清日韩中文字幕在线| 久久久a久久爽久久v久久| 在线免费观看的www视频| 男女那种视频在线观看| 欧美精品国产亚洲| 欧美97在线视频| 97在线视频观看| 成人综合一区亚洲| 欧美日本视频| 99九九线精品视频在线观看视频| 国产伦理片在线播放av一区| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 国产伦精品一区二区三区四那| 国产精品一及| 国产大屁股一区二区在线视频| 亚洲精品乱久久久久久| 成人美女网站在线观看视频| 一边亲一边摸免费视频| 秋霞伦理黄片| 夫妻午夜视频| 波多野结衣巨乳人妻| 久久久久久久午夜电影| 中文字幕av在线有码专区| 国产高清国产精品国产三级 | 亚洲最大成人av| 亚洲无线观看免费| 日韩成人av中文字幕在线观看| 伦精品一区二区三区| 日本免费a在线| 白带黄色成豆腐渣| 成人无遮挡网站| 日本黄大片高清| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 日韩av不卡免费在线播放| 免费在线观看成人毛片| 亚洲乱码一区二区免费版| 99久国产av精品| www.色视频.com| 久久久欧美国产精品| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 2022亚洲国产成人精品| 真实男女啪啪啪动态图| 国产黄片视频在线免费观看| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲精品国产av蜜桃| 久久精品综合一区二区三区| 在线a可以看的网站| 在线免费观看不下载黄p国产| www.色视频.com| 国产午夜精品论理片| 国内精品宾馆在线| 91av网一区二区| 日韩一区二区视频免费看| 美女内射精品一级片tv| 日本与韩国留学比较| 久久久久久久亚洲中文字幕| 亚洲精品久久午夜乱码| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 亚洲av在线观看美女高潮| av在线天堂中文字幕| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 91精品国产九色| 精品久久久久久久久av| 久久久久久久久久人人人人人人| 99热全是精品| av又黄又爽大尺度在线免费看| 黄色一级大片看看| 国产中年淑女户外野战色| 在线免费观看的www视频| 久久鲁丝午夜福利片| 最近的中文字幕免费完整| 日韩大片免费观看网站| 少妇熟女aⅴ在线视频| 午夜激情欧美在线| 亚洲精品乱久久久久久| 国产毛片a区久久久久| 少妇熟女欧美另类| 亚洲自偷自拍三级| 三级经典国产精品| 日本黄色片子视频| 亚洲怡红院男人天堂| 99热这里只有是精品50| 我的女老师完整版在线观看| 女人十人毛片免费观看3o分钟|