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    運(yùn)動(dòng)鍛煉調(diào)節(jié)miRNA對(duì)多種類型癌癥的改善及機(jī)制的研究進(jìn)展

    2023-02-21 13:18:08上官若男張曉波孫景權(quán)
    中國(guó)體育科技 2023年1期
    關(guān)鍵詞:前列腺癌癌癥肝癌

    陳 敏,上官若男,張曉波,孫景權(quán)*

    世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,2020年全球新增癌癥人數(shù)約1 929萬(wàn)人,中國(guó)新增癌癥患者占比23.7%,成為癌癥新增人數(shù)最多的國(guó)家(Sung et al.,2021)。國(guó)家癌癥中心發(fā)布的2022年全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,2016年惡性腫瘤發(fā)病約406.4萬(wàn)人,死亡約241.4萬(wàn)人,平均每天超過(guò)1.1萬(wàn)人被確診(Zheng et al.,2022)。癌癥是一種局部病變的全身性疾病,造成局部組織的發(fā)育衰竭并形成腫瘤。畸變的蛋白分子通過(guò)惡性循環(huán)進(jìn)行大量增殖復(fù)制,造成基因突變并形成致癌物,致癌物隨即阻礙干細(xì)胞分化,導(dǎo)致機(jī)體局部生物信號(hào)細(xì)胞增殖和分化的紊亂,最終促進(jìn)其發(fā)展(Lai,2019)。致癌物的增殖和擴(kuò)散速度極快,現(xiàn)代醫(yī)藥的作用有限,迫切需要發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)新的診療方法。microRNA(miRNA)是多種癌癥診斷和預(yù)后標(biāo)志物,其異常表達(dá)是值得關(guān)注的話題。miRNA是一種小型非編碼RNA,調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄后的表達(dá)。在過(guò)去10年里,miRNA作為腫瘤抑制因子或致癌基因引起廣泛關(guān)注,其與腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移和各種癌癥療法的內(nèi)在抗性有關(guān)(Jiang et al.,2018;Zhang et al.,2019a),在癌癥中主要作為促癌因子和抑癌因子發(fā)揮作用。一般情況下,癌基因miR?NA在腫瘤樣本中上調(diào),而抑癌基因miRNA下調(diào)。實(shí)際上,現(xiàn)在已知的miRNA能夠介導(dǎo)許多與癌癥進(jìn)展、轉(zhuǎn)移(沈克,2014;陽(yáng)德全 等,2020)和治療耐藥性(呂騰,2019)有關(guān)的生物學(xué)途徑,提示其可能是優(yōu)化癌癥診療的工具。

    miRNA在健康個(gè)體中一直處于穩(wěn)定狀態(tài),但包括生活方式在內(nèi)的外部因素能夠影響其表達(dá)(Gomes et al.,2014)。越來(lái)越多的研究表明,癌癥中抑癌miRNA的表達(dá)明顯受限(谷士海 等,2020;王書(shū)廷 等,2020;Wang et al.,2019),而運(yùn)動(dòng)鍛煉作為調(diào)節(jié)miRNA表達(dá)的有效途徑,能夠明顯降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)和減緩癌癥進(jìn)程(Mooren et al.,2014)。目前,關(guān)于運(yùn)動(dòng)鍛煉調(diào)節(jié)miRNA改善的癌癥類型及其背后的可能機(jī)制尚未完全明晰。本研究分析運(yùn)動(dòng)鍛煉誘導(dǎo)的相關(guān)miRNA變化與癌癥相關(guān)的miRNA表達(dá)之間的潛在聯(lián)系,總結(jié)運(yùn)動(dòng)鍛煉誘導(dǎo)miRNA可能改善的癌癥類型,并梳理運(yùn)動(dòng)鍛煉誘導(dǎo)miRNA改善相關(guān)癌癥的信號(hào)通路。

    1 運(yùn)動(dòng)鍛煉降低癌癥的風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)展

    運(yùn)動(dòng)鍛煉能夠減少癌癥的發(fā)生,并抑制腫瘤生長(zhǎng)。流行病學(xué)研究認(rèn)為,全球25%的癌癥發(fā)生與超重和靜態(tài)生活方式有關(guān),而運(yùn)動(dòng)鍛煉則能夠通過(guò)多種途徑降低癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)(張雪 等,2019),包括運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的代謝激素水平(Maddocks et al.,2013)、炎癥反應(yīng)(Hojman,2017)、免疫細(xì)胞功能(Idorn et al.,2017)變化以及miRNA水平調(diào)節(jié)(Gomes et al.,2014)等。研究表明,運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)癌癥及其治療有直接影響,是預(yù)防癌癥的潛在干預(yù)手段(Chris?tensen et al.,2018)。運(yùn)動(dòng)鍛煉與乳腺癌、結(jié)直腸癌以及前列腺癌的發(fā)病率之間存在顯著負(fù)相關(guān)(Ashcraft et al.,2016)。在小鼠模型中,自主運(yùn)動(dòng)能夠?qū)е滦∈竽[瘤的發(fā)生率和生長(zhǎng)率降低60%以上(Idorn et al.,2017)。此外,臨床研究表明,隨著運(yùn)動(dòng)時(shí)間的推移,體內(nèi)會(huì)發(fā)生一系列與癌癥相關(guān)的生物學(xué)及表觀遺傳學(xué)的變化(Thomas et al.,2017)。對(duì)26名久坐不動(dòng)的中年男性進(jìn)行12周的耐力和力量綜合訓(xùn)練后,其骨骼肌中191個(gè)基因存在差異表達(dá)(Pourteymour et al.,2017);而由運(yùn)動(dòng)鍛煉誘導(dǎo)的抑癌基因的差異表達(dá),能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移及自我更新等(Isanejad et al.,2016);而運(yùn)動(dòng)鍛煉作為一種預(yù)防和改善癌癥的干預(yù)手段,在臨床上得到越來(lái)越多的應(yīng)用。

    2 運(yùn)動(dòng)鍛煉誘導(dǎo)miRNA出現(xiàn)適應(yīng)性變化

    miRNA廣泛存在于人體的組織和器官中,并以非常穩(wěn)定的形式釋放到外周血液循環(huán)(Redova et al.,2013),其含量因運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練刺激而改變。因此,miRNA作為一種對(duì)運(yùn)動(dòng)鍛煉有刺激性反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物受到關(guān)注。2013年1月至2020年1月,在中國(guó)知網(wǎng)、PubMed、Science Direct等數(shù)據(jù)庫(kù)中,以“exercise”“miRNA”“cancer”“mecha?nism”為關(guān)鍵詞檢索相關(guān)文獻(xiàn)。其中,檢索到關(guān)于運(yùn)動(dòng)鍛煉影響健康個(gè)體血液中miRNA含量變化(至少4周運(yùn)動(dòng)干預(yù))的研究文獻(xiàn)共9篇(表1)。關(guān)于運(yùn)動(dòng)鍛煉引起miRNA含量變化的研究尚處于初步階段,相關(guān)研究數(shù)量有限,且大部分研究的樣本量較小,因此在篩選文獻(xiàn)時(shí)未設(shè)置最小樣本閾值。人體血液中miRNA含量受相關(guān)疾病影響,因此,為排除運(yùn)動(dòng)以外因素對(duì)miRNA含量的影響,所納入的9項(xiàng)研究的受試者均為健康個(gè)體。

    表1 運(yùn)動(dòng)鍛煉誘導(dǎo)miRNA的適應(yīng)性變化Table1 Adaptive Changes of Exercise-Induced miRNA

    綜合相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)鍛煉后,血漿中miR-1、miR-133a和miR-206的含量明顯上升,且這種變化可持續(xù)至運(yùn)動(dòng)后 24 h(Cui et al.,2016;Gomes et al.,2014;Mooren et al.,2014);而 miR-146a和 miR-126在血漿中含量上升的狀態(tài)可持續(xù)36 h甚至更久(Barber et al.,2019)。Nielsen等(2014)研究表明,12周耐力運(yùn)動(dòng)后3~5 d仍可以檢測(cè)出部分miRNA的含量變化。有研究表明,經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)鍛煉后,miR-486在血漿中的含量呈下降趨勢(shì)(Aoi et al.,2013;Barber et al.,2019)??傮w而言,長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)鍛煉會(huì)導(dǎo)致血漿中miRNA的含量變化,且運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)miRNA的影響具有一定時(shí)效性。

    3 運(yùn)動(dòng)鍛煉可能通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA改善多種類型癌癥

    3.1 miRNA參與癌癥發(fā)生和發(fā)展

    miRNA是一類具有調(diào)控功能的內(nèi)源性非編碼RNA,大小約20~25個(gè)核苷酸,通過(guò)對(duì)調(diào)節(jié)mRNA轉(zhuǎn)錄的基因進(jìn)行切割、失穩(wěn)或抑制,進(jìn)而調(diào)控相關(guān)蛋白表達(dá)。據(jù)預(yù)測(cè),miRNA能夠調(diào)控55%以上的蛋白質(zhì)編碼基因(Friedman et al.,2009),并參與細(xì)胞發(fā)育、增殖、新陳代謝和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過(guò)程。miRNA與mRNA只有部分堿基互補(bǔ),因此單個(gè)miRNA可能靶向多個(gè)不同的mRNA(Zhu et al.,2018)。同樣,單個(gè)mRNA可能包含多個(gè)不同的miRNA結(jié)合位點(diǎn),從而形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)(Zhu et al.,2018)。通過(guò)這種作用模式,miRNA直接或間接調(diào)控癌癥相關(guān)的mRNA,進(jìn)而廣泛參與癌癥的發(fā)生和發(fā)展(Yuan et al.,2016)。在實(shí)體和血液腫瘤中,已發(fā)現(xiàn)大量miRNA含量發(fā)生改變,并且其表達(dá)與診斷時(shí)癌癥的嚴(yán)重程度和分期有關(guān)(Tutar et al.,2015)。

    相關(guān)研究表明,miRNA對(duì)癌癥的發(fā)生和進(jìn)展具有雙重效用,其靶點(diǎn)是腫瘤抑制因子或癌基因(Priyadarshini et al.,2013)。因此,特定miRNA的表達(dá)能夠下調(diào)癌基因或重新表達(dá)腫瘤抑制基因,進(jìn)而形成腫瘤抑制(Song et al.,2016)。如在肝癌中,miR-206通過(guò)靶向c-Met基因的3’-UTR導(dǎo)致c-Met基因沉默,從而阻斷CDK6的細(xì)胞周期進(jìn)程,預(yù)防肝癌發(fā)生和發(fā)展(Umeh-Garcia et al.,2018)。miRNA是癌癥發(fā)展中的診斷標(biāo)記物,如在乳腺癌中,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)miR-1、miR-133a、miR-126等是早期癌癥發(fā)生的生物標(biāo)記物(Muti et al.,2014)。在癌癥患者中,miRNA失調(diào)將會(huì)影響癌細(xì)胞增殖、分化和侵襲等(Park et al.,2018)。基于此,調(diào)控miRNA對(duì)癌癥患者的康復(fù)極為重要。

    3.2 運(yùn)動(dòng)鍛煉誘導(dǎo)的miRNA可能改善多種類型癌癥

    運(yùn)動(dòng)鍛煉能夠誘導(dǎo)基因的差異表達(dá)(Ornish et al.,2008),其中就包括miRNA,且不同運(yùn)動(dòng)類型對(duì)miRNA的含量產(chǎn)生不同影響。近年來(lái),運(yùn)動(dòng)鍛煉誘導(dǎo)miRNA的含量變化引起廣大學(xué)者的關(guān)注。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),12周高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練后,乳腺癌患者血清中抑癌miRNA含量明顯增加,促癌miRNA含量明顯減少(Isanejad et al.,2016)。同時(shí),運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)miRNA的調(diào)節(jié)能夠抑制相關(guān)促癌因子,并有效抑制腫瘤細(xì)胞自我更新、侵襲和轉(zhuǎn)移等,降低罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)(Mooren et al.,2014)??梢?jiàn),運(yùn)動(dòng)鍛煉可能通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA的含量變化,進(jìn)而影響癌癥的發(fā)生與發(fā)展。

    目前,越來(lái)越多的研究表明,長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)鍛煉可誘導(dǎo)相關(guān)miRNA的含量變化,且這些miRNA作為抑癌基因在改善癌癥相關(guān)信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用(Alhasan,2019;Cui et al.,2013;Wang et al.,2019)。由此推測(cè),運(yùn)動(dòng)鍛煉可能通過(guò)誘導(dǎo)miRNA含量變化改善相關(guān)癌癥。雖然長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)鍛煉后miR-486含量下降,但有研究表明,較低含量的miR-486表達(dá)并不會(huì)增加癌癥不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)(Jiang et al.,2018)。因此,結(jié)合表1的分析結(jié)果,將運(yùn)動(dòng)鍛煉誘導(dǎo)miRNA改善的癌癥類型進(jìn)行匯總(圖1),有6種癌癥能夠同時(shí)被運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的miRNA改善??梢?jiàn),運(yùn)動(dòng)鍛煉通過(guò)調(diào)節(jié)在多種類型癌癥中發(fā)揮抑癌因子作用的miRNA(miR-1、miR-126、miR-133a、miR-146a、miR-206)含量,可能對(duì)結(jié)直腸癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌和胃癌具有良好的改善作用。

    圖1 長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)鍛煉誘導(dǎo)miRNA改善的癌癥類型Figure 1. Cancer Types of Long-Term Exercise Improved by Regulating miRNA

    4 運(yùn)動(dòng)鍛煉調(diào)節(jié)miRNA改善癌癥的可能機(jī)制

    miRNA已被證實(shí)能夠抑制癌癥相關(guān)重要基因的表達(dá)(Cui et al.,2013),能夠調(diào)控大約30%人類癌基因和腫瘤抑制基因(Areeb et al.,2015)。miRNA調(diào)控靶基因的主要機(jī)制是通過(guò)與mRNA 3’非翻譯區(qū)(3’-untranslated region,3’-UTR)部分堿基互補(bǔ)序列相結(jié)合,誘導(dǎo)mRNA降解或抑制mRNA翻譯(Zhu et al.,2018),阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程,進(jìn)而有效靶向腫瘤干細(xì)胞并阻礙其轉(zhuǎn)移。如miR-206針對(duì)c-Met基因的 3’-UTR進(jìn)行沉默(Wang et al.,2019),進(jìn)而將細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期(Zhou et al.,2019);miR-126的表達(dá)與細(xì)胞增殖減少和癌細(xì)胞在G1期阻滯有關(guān)(Al?hasan,2019)。運(yùn)動(dòng)鍛煉能夠調(diào)節(jié)相關(guān)miRNA含量,從而達(dá)到改善癌癥的效果,而miRNA改善癌癥主要通過(guò)調(diào)控相關(guān)因子。鑒于此,在分子水平上了解運(yùn)動(dòng)鍛煉誘導(dǎo)miR?NA干預(yù)癌細(xì)胞的相關(guān)信號(hào)通路十分重要,既有利于了解運(yùn)動(dòng)鍛煉通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA改善癌癥的機(jī)制,亦有助于將運(yùn)動(dòng)鍛煉應(yīng)用于癌癥的臨床控制。

    4.1 運(yùn)動(dòng)鍛煉通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA改善乳腺癌的可能機(jī)制

    乳腺癌是全世界女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。在乳腺癌相關(guān)研究中,miR-206、miR-133a、miR-126、miR-1和miR-146a作為抑癌因子在組織中的表達(dá)顯著降低(Al?hasan,2019;Cui et al.,2013;Long et al.,2019),而運(yùn)動(dòng)鍛煉能夠顯著增加miR-1、miR-126、miR-133a、miR-146a、miR-206的含量。事實(shí)上,經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的運(yùn)動(dòng)鍛煉后,miR-206在乳腺腫瘤組織中表達(dá)增加,并減少腫瘤組織生長(zhǎng)(Isanejad et al.,2016)。癌癥干細(xì)胞作為能夠自我更新并介導(dǎo)腫瘤生成和轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞亞群,在腫瘤生成和轉(zhuǎn)移中的作用至關(guān)重要。有研究發(fā)現(xiàn),在乳腺癌干細(xì)胞(breast cancer stem cells,BCSCs)中,T-Box轉(zhuǎn)錄因子 3(T-Box tran?scription factor 3,TBX3)過(guò)表達(dá),參與其增殖、遷移和調(diào)控(Amir et al.,2016),并調(diào)節(jié)TGF-β1的促遷移能力,這是BCSCs擴(kuò)增的必要和充分條件(Li et al.,2013)。然而,TBX3在乳腺癌細(xì)胞中受運(yùn)動(dòng)鍛煉調(diào)節(jié)的miR-206抑制,且這種抑制能夠消除腫瘤侵襲表型(Amir et al.,2016)。其主要機(jī)理是,運(yùn)動(dòng)鍛煉調(diào)節(jié)的miR-206抑制TBX3轉(zhuǎn)錄因子,降低TGF-β促遷移能力,進(jìn)而抑制BCSCs遷移。同理,受運(yùn)動(dòng)鍛煉調(diào)節(jié)的miR-1通過(guò)與卷曲蛋白7(frizzled class receptor 7,F(xiàn)ZD7)結(jié)合,阻滯Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),進(jìn)而抑制BCSCs增殖和遷移(Liu et al.,2015)。

    在腫瘤細(xì)胞中,過(guò)表達(dá)的miR-133a使細(xì)胞周期阻滯在G2/S期,抑制DNA新合成(Cui et al.,2013)。而有研究發(fā)現(xiàn),miR-133a含量受運(yùn)動(dòng)鍛煉的調(diào)節(jié)(Cui et al.,2016;Gomes et al.,2014;Mooren et al.,2014)。生物信息學(xué)預(yù)測(cè)表明,表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)是miR-133a潛在靶點(diǎn)?;蚍治鲲@示,miR-133a與EGFR mRNA上的3’-UTR結(jié)合(不與突變的3’-UTR結(jié)合),從而下調(diào)蛋白表達(dá)水平,因此EGFR的蛋白表達(dá)隨miR-133a表達(dá)的增加而減弱;另外,在乳腺癌細(xì)胞中,受運(yùn)動(dòng)鍛煉調(diào)節(jié)的miR-133a能夠抑制磷酸化Akt蛋白(phospho-pro?tein kinese B,p-Akt)水平(Cui et al.,2013)。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)和Akt是EGFR下游重要信號(hào)通路分子,激活的EGFR通過(guò)該通路將信號(hào)傳遞給PI3K蛋白,進(jìn)而導(dǎo)致Akt蛋白磷酸化。因此,miR-133a在運(yùn)動(dòng)鍛煉中表達(dá)增加,然后主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤組織,而過(guò)表達(dá)的miR-133a通過(guò)靶向EGFR阻止PI3K的信號(hào)傳導(dǎo),進(jìn)而抑制p-Akt蛋白水平,從而調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的周期和增殖(Cui et al.,2013)。

    運(yùn)動(dòng)鍛煉能夠增加miR-126和miR-146a的含量,miR-126過(guò)表達(dá)與乳腺癌細(xì)胞增殖減少及G1期阻滯有關(guān)(Al?hasan,2019)。Alhasan(2019)研究發(fā)現(xiàn),血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGF-A)通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)參與腫瘤轉(zhuǎn)移,且在乳腺癌細(xì)胞中是miR-126的直接靶點(diǎn)。因此,過(guò)表達(dá)的miR-126通過(guò)直接調(diào)控VEGF-A抑制乳腺組織中癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移。研究表明,miR-146a直接與白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶 1(interleukin-1 receptor-associated kinase 1,IRAK1)的3’-UTR結(jié)合,從而發(fā)揮腫瘤抑制作用(Long et al.,2019)。

    4.2 運(yùn)動(dòng)鍛煉通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA改善前列腺癌的可能機(jī)制

    前列腺癌被認(rèn)為是最常見(jiàn)的癌癥之一。研究發(fā)現(xiàn),miR-206過(guò)表達(dá)能夠改善前列腺癌(Wang et al.,2018),而運(yùn)動(dòng)鍛煉能夠增加血液循環(huán)中miR-206的含量。miR-206上調(diào)能夠抑制前列腺癌細(xì)胞增殖、遷移,侵襲并誘導(dǎo)G0/G1阻滯,而前列腺癌組織中miR-206的表達(dá)明顯降低(Wang et al.,2018)。膜聯(lián)蛋白下調(diào)或功能障礙在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用,miR-206通過(guò)與膜聯(lián)蛋白A2(annexin A2,ANXA2)mRNA的3’-UTR結(jié)合,調(diào)節(jié)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)信號(hào)(Yang et al.,2018)。由此,運(yùn)動(dòng)鍛煉后,miR-206能夠介導(dǎo)ANXA2,從而抑制前列腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

    同樣,miR-1含量也受到運(yùn)動(dòng)鍛煉調(diào)節(jié)。miR-1通過(guò)阻滯G0/G1期進(jìn)程抑制細(xì)胞生長(zhǎng),并且miR-1過(guò)表達(dá)能夠從功能上抑制前列腺癌細(xì)胞的活性和增殖,miR-1靶向c-Met,顯著降低p-Akt和p-mTOR的蛋白水平,從而阻滯Akt/mTOR信號(hào)通路以減少前列腺癌細(xì)胞的存活和增殖(Gao et al.,2019)。Hazar-Rethinam等(2011)研究表明,E2F家族成員E2F5和CDK家族成員PFTK1參與前列腺癌細(xì)胞周期的調(diào)控,而miR-1可直接調(diào)控這2個(gè)基因,進(jìn)而抑制前列腺癌細(xì)胞增殖。

    在前列腺癌組織中miR-133a-3p含量降低,尤其在骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌中。Tang等(2018)發(fā)現(xiàn),miR-133a-3p通過(guò)直接靶向EGFR、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1、IGF-1R和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(mesenchymal-epithelial transition factor,MET)等多種細(xì)胞因子受體,阻滯PI3K/Akt信號(hào)通路,進(jìn)而降低前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。

    熒光素酶實(shí)驗(yàn)研究表明,ADAM金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域9(a disintegrin and a metalloprotease 9,ADAM9)參與多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展,是miR-126的靶基因(Hua et al.,2018)。目前,已證實(shí)miR-126能夠降低ADAM9蛋白的表達(dá),進(jìn)而抑制前列腺癌進(jìn)程(Hua et al.,2018),而運(yùn)動(dòng)鍛煉能夠增加miR-126含量。由此,運(yùn)動(dòng)鍛煉可能通過(guò)調(diào)節(jié)miR-126來(lái)抑制前列腺癌的進(jìn)程。

    Xu等(2015)通過(guò)力學(xué)分析發(fā)現(xiàn),miR-146a靶向Rho相關(guān)的含有卷曲螺旋蛋白激酶1(rho associated coiled coil containing protein kinase 1,ROCK1)的3’-UTR,抑制ROCK1的基礎(chǔ)表達(dá)水平,同時(shí)miR-146a過(guò)表達(dá)能夠降低(天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3,cysteinyl aspartate specific protein?ase,Caspase3)活性。因此,運(yùn)動(dòng)鍛煉增加的miR-146a通過(guò)調(diào)節(jié)ROCK/Caspase3通路,在促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞凋亡過(guò)程中發(fā)揮重要作用(Xu et al.,2015)。

    4.3 運(yùn)動(dòng)鍛煉通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA改善肝癌的可能機(jī)制

    肝細(xì)胞癌是最常見(jiàn)的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤之一。越來(lái)越多的證據(jù)表明,miRNA失調(diào)與包括肝癌在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)(Chen et al.,2016)。有研究發(fā)現(xiàn),在27例人體肝癌組織中,miR-206的表達(dá)低于癌細(xì)胞旁正常組織(Wang et al.,2019),而運(yùn)動(dòng)鍛煉能夠上調(diào)miR-206。人類肝癌組織中c-Met水平與miR-206表達(dá)呈負(fù)相關(guān),且miR-206針對(duì)c-Met基因的3’-UTR進(jìn)行沉默,但c-Met表達(dá)的恢復(fù)可逆轉(zhuǎn)miR-206對(duì)肝癌的抑制作用(Wang et al.,2019)。因此,miR-206主要通過(guò)靶向c-Met/PI3K/Akt/mTOR通路減少肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)細(xì)胞EMT和血管生成,進(jìn)而阻滯肝癌細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期(Chen et al.,2016)。

    內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)是一種強(qiáng)有力的促有絲分裂原,通過(guò)western blot和real-time PCR均檢測(cè)到ET-1在人肝癌組織中高表達(dá),而miR-1在肝癌細(xì)胞系中表達(dá)降低(Li et al.,2012)。熒光素酶報(bào)告分析表明,miR-1通過(guò)與ET-1的3’-UTR堿基互補(bǔ)結(jié)合位點(diǎn)配對(duì)來(lái)抑制ET-1表達(dá),進(jìn)而抑制肝癌細(xì)胞增殖(Li et al.,2012)。

    功能研究表明,過(guò)表達(dá)的miR-133a通過(guò)抑制細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和克隆形成,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并阻滯細(xì)胞周期于G0/G1期,從而抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)(Zhang et al.,2019b)。有研究證實(shí),IGF-1R是肝癌細(xì)胞中miR-133a的直接靶點(diǎn),miR-133a的過(guò)表達(dá)通過(guò)阻滯IGF-1R及其下游PI3K/Akt信號(hào)通路,進(jìn)而抑制肝癌生長(zhǎng)(Zhang et al.,2019b)。運(yùn)動(dòng)鍛煉后,miR-133a含量顯著增加,由此,miR-133a可能是運(yùn)動(dòng)鍛煉影響肝癌進(jìn)展的有效途徑。

    Polo樣激酶 4(Polo-like kinase 4,PLK-4)屬于致癌基因。生物信息學(xué)分析表明,PLK-4具有調(diào)節(jié)ATR/CHEK1通路參與肝癌的致癌作用。miR-126/PLK-4信號(hào)軸主要通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期來(lái)抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。在此過(guò)程中,ATR/CHEK1通路受到顯著抑制(Bao et al.,2018)。因此,受到運(yùn)動(dòng)鍛煉調(diào)節(jié)的miR-126進(jìn)一步負(fù)調(diào)控PLK-4的ATR/CHEK1通路,影響肝癌發(fā)展。

    TNF受體相關(guān)因子6(TNF receptor associated factor 6,TRAF6)是腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子家族的成員,其在許多癌癥中是一種普遍擴(kuò)增的癌基因(林根 等,2015)。研究表明,TRAF6在肝癌組織和細(xì)胞中表達(dá)上調(diào),而受運(yùn)動(dòng)鍛煉影響的miR-146a通過(guò)下調(diào)TRAF6抑制肝癌細(xì)胞增殖、侵襲和腫瘤生長(zhǎng)(Zu et al.,2016)。

    4.4 運(yùn)動(dòng)鍛煉通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA改善胃癌的可能機(jī)制

    胃癌是世界上第四大常見(jiàn)癌癥。與運(yùn)動(dòng)鍛煉相關(guān)的miR-206能夠抑制c-Met在胃癌中的表達(dá),且在腫瘤中過(guò)表達(dá)的c-Met具有顯著抑制腫瘤發(fā)展的作用(Zheng et al.,2015)。機(jī)理研究表明,配對(duì)盒基因3(paired box 3,PAX3)在胃癌組織中表達(dá)顯著升高,能夠促進(jìn)胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲(Zhang et al.,2015)。MET在人類多種癌癥中上調(diào),并在癌癥發(fā)展中起重要作用(Han et al.,2015)。胃癌中,PAX3和MET水平呈正相關(guān),且PAX3的功能是通過(guò)上調(diào)下游目標(biāo)MET實(shí)現(xiàn)的(Zhang et al.,2015)。研究發(fā)現(xiàn),PAX3是miR-206靶基因,由此,受運(yùn)動(dòng)鍛煉調(diào)節(jié)的miR-206通過(guò)抑制PAX3的表達(dá)影響MET信號(hào)通路,從而抑制胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移(Zhang et al.,2015)。此外,Han等(2015)研究發(fā)現(xiàn),miR-1通過(guò)靶向MET抑制胃癌細(xì)胞增殖和遷移。

    Erb-B2受體酪氨酸激酶2(Erb-B2 receptor tyrosine ki?nase 2, ERBB2)是一種跨膜酪氨酸激酶受體,屬于EGFR家族,過(guò)表達(dá)的ERBB2能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖,抑制細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致細(xì)胞不受控或過(guò)度生長(zhǎng),其在人類腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起重要作用(Li et al.,2017)。研究發(fā)現(xiàn),miR-133a通過(guò)下調(diào)ERBB2及其下游信號(hào)分子p-Erk1/2和p-Akt的表達(dá)來(lái)抑制胃癌細(xì)胞增殖(Li et al.,2017)。而由于運(yùn)動(dòng)鍛煉促使miR-133a含量增加,長(zhǎng)期有氧耐力運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)調(diào)節(jié)miR-133a影響胃癌進(jìn)展。

    雙熒光素酶實(shí)驗(yàn)證實(shí),miR-126通過(guò)靶定IGF-1R的3’-UTR,進(jìn)而抑制IGF-1R表達(dá),導(dǎo)致胃癌細(xì)胞增殖和侵襲降低(王宏 等,2019)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β激活激酶1(trans?forming growth factor β-activated kinase 1,Tak1)是絲裂原活化蛋白激酶家族的成員,在NF-κB信號(hào)通路激活中發(fā)揮持久作用。大多數(shù)組織中,Tak1丟失使細(xì)胞對(duì)凋亡或死亡敏感(Mihaly et al.,2014)。此外,有研究發(fā)現(xiàn),胃癌細(xì)胞中miR-146a表達(dá)與Tak1表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(Chen et al.,2017)。因此,由運(yùn)動(dòng)鍛煉誘導(dǎo)的miR-146a能夠靶向Tak1,抑制NF-κB信號(hào)通路并降低Bcl2表達(dá),進(jìn)而抑制胃癌細(xì)胞增殖和遷移。

    4.5 運(yùn)動(dòng)鍛煉通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA改善結(jié)直腸癌的可能機(jī)制

    在結(jié)直腸癌中,miR-206作為腫瘤抑制因子,將結(jié)直腸癌細(xì)胞阻滯在G0/G1期,并加速細(xì)胞凋亡(Ren et al.,2016)。研究發(fā)現(xiàn),miR-206過(guò)表達(dá)能夠下調(diào)結(jié)直腸癌細(xì)胞中編導(dǎo)跨膜蛋白1(transmembrane 4 L six family member 1,TM4SF1),從而降低Akt和Erk磷酸化水平,影響結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移(Park et al.,2018)。因此,miR-206作為運(yùn)動(dòng)鍛煉和結(jié)直腸癌之間的潛在介質(zhì)可能發(fā)揮重要作用。

    過(guò)表達(dá)的miR-1模擬物能夠顯著降低腫瘤糖酵解,包括乳酸的產(chǎn)生和葡萄糖的攝取等,并最終抑制腫瘤增殖(Xu et al.,2017)。其主要機(jī)制是,miR-1通過(guò)與缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)的3'-UTR結(jié)合,介導(dǎo)HIF-1α耗竭以抑制腫瘤糖酵解(Xu et al.,2017)。miR-1顯著抑制Smad3與HIF-1α之間的相互作用,這種相互作用歸因于HIF-1α減少,從而抑制Smad3激活,降低Warburg效應(yīng)中代謝酶(如HK2和MCT4)的表達(dá),進(jìn)而最終抑制腫瘤增殖(Xu et al.,2017)。因此,運(yùn)動(dòng)鍛煉可能通過(guò)顯著增加miR-1改善結(jié)直腸癌。

    研究發(fā)現(xiàn),SUMO特異性蛋白酶1(SUMO-specific protease 1,SENP1)基因表達(dá)失調(diào)在多種癌癥中均有表現(xiàn),是癌癥進(jìn)展中關(guān)鍵的癌基因(Zhou et al.,2018)。熒光素酶基因?qū)嶒?yàn)表明,miR-133a-3p能夠通過(guò)與其3'-UTR結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)SENP1的表達(dá),導(dǎo)致SENP1下調(diào)和CDK抑制劑(如 p16、p19、p21和p27)上調(diào)(Zhou et al.,2018),從而在結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖和調(diào)控細(xì)胞周期中發(fā)揮作用。

    另外,miR-126和miR-146a在結(jié)直腸癌中含量下降(Bleau et al.,2018;Yuan et al.,2016)。趨化因子(C-X-C基序)受體4(C-X-C motifchemokine receptor 4,CXCR4)是7種跨膜G蛋白偶聯(lián)受體成員,對(duì)多種細(xì)胞動(dòng)員、遷移、增殖和存活起至關(guān)重要的作用,且CXCR4在各種癌癥類型中高度表達(dá),被認(rèn)為是表達(dá)最廣泛的癌癥相關(guān)趨化因子受體(Chatterjee et al.,2014)。在結(jié)直腸癌中,miR-126通過(guò)CXCR4失活RhoA信號(hào)通路發(fā)揮腫瘤抑制作用(Yuan et al.,2016)。研究發(fā)現(xiàn),miR-146a能夠阻止 c-Met的翻譯,miR-146a的過(guò)表達(dá)在腫瘤轉(zhuǎn)移克隆體中導(dǎo)致惡性腫瘤減少,并在一定程度上消除原發(fā)性腫瘤(Bleau et al.,2018)。由此,運(yùn)動(dòng)鍛煉可能通過(guò)調(diào)節(jié)miR-126和miR-146a改善結(jié)直腸癌。

    4.6 運(yùn)動(dòng)鍛煉通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA改善肺癌的可能機(jī)制

    非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因,血管生成是NSCLC的主要標(biāo)志。研究發(fā)現(xiàn),miR-206在NSCLC中含量顯著下降(Xue et al.,2016)。在NSCLC中,miR-206通過(guò)抑制14-3-3ζ/STAT3/HIF-1α/VEGF通路降低NSCLC的血管生成能力(Xue et al.,2016)。具體機(jī)制是 ,14-3-3ζ與磷酸化的STAT3結(jié)合,提高HIF-1α表達(dá),增強(qiáng)HIF-1α向VEGF啟動(dòng)子的募集,導(dǎo)致14-3-3ζ增強(qiáng)血管生成。然而,在NSCLC細(xì)胞異種移植模型中,miR-206過(guò)表達(dá)或14-3-3ζ表達(dá)減少均抑制STAT3/HIF-1α/VEGF通路,并降低腫瘤的生長(zhǎng)和血管生成(Xue et al.,2016)。在另一條通路中,miR-206通過(guò)抑制c-Met和Bcl2在NSCLC中的表達(dá),在腫瘤中發(fā)揮腫瘤抑制作用(Sun et al.,2015)。另外,miR-1和miR-206均抑制c-Met下游的Akt和Erk通路,并阻斷肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的EMT(Jiao et al.,2018)。由此,miR-1和miR-206可能介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)鍛煉調(diào)節(jié)NSCLC的相關(guān)信號(hào)通路。

    在NSCLC患者中發(fā)現(xiàn),miR-133a下調(diào)與NSCLC患者的預(yù)后不良相關(guān)(Shen et al.,2019)。YES原癌基因1(YES proto-oncogene 1,YES1)也被確認(rèn)為是miR-133a的直接靶標(biāo),且YES1下調(diào)能夠抑制NSCLC細(xì)胞增殖(Shen et al.,2019)。因此,運(yùn)動(dòng)鍛煉誘導(dǎo)的miR-133a可能通過(guò)靶向YES1,抑制NSCLC中的細(xì)胞增殖。

    PTEN/PI3K/Akt通路被認(rèn)為是調(diào)控細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、代謝和凋亡等生物學(xué)過(guò)程的重要信號(hào)通路(Song et al.,2016)。miR-126上調(diào)導(dǎo)致PIK3R2、PI3K和p-Akt表達(dá)下降,PTEN表達(dá)升高(Song et al.,2016);相反,miR-126下調(diào),這3種蛋白表達(dá)量增加。雙熒光素酶基因檢測(cè)結(jié)果表明,PIK3R2是miR-126的靶基因(Song et al.,2016)。因此,在NSCLC細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的miR-126能夠降低PIK3R2的表達(dá),影響PTEN/PI3K/Akt信號(hào)通路,從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲(Song et al.,2016)。

    在NSCLC中,miR-146a-5p通過(guò)靶向調(diào)節(jié)細(xì)胞周期因子(CCND1和CCND2)mRNA的3’-UTR位點(diǎn),在mRNA和蛋白質(zhì)水平上均降低細(xì)胞周期因子的表達(dá),從而導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯在G0/G1期,進(jìn)而抑制NSCLC細(xì)胞系中的細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期進(jìn)程(Li et al.,2016)。由此,運(yùn)動(dòng)鍛煉可能通過(guò)誘導(dǎo)miR-146a抑制NSCLC細(xì)胞增殖。

    綜上所述,運(yùn)動(dòng)鍛煉可能通過(guò)調(diào)節(jié)miR-1、miR-126、miR-133a、miR-146a、miR-206a含量,對(duì)乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌具有良好的改善作用。根據(jù)miRNA的生理生化特性,miRNA能夠調(diào)控mRNA轉(zhuǎn)錄的基因進(jìn)行切割、失穩(wěn)或翻譯抑制,進(jìn)一步抑制相關(guān)基因表達(dá)。miRNA調(diào)控癌基因的具體機(jī)制為miRNA通過(guò)與mRNA的3’-UTR部分堿基互補(bǔ)配對(duì),誘導(dǎo)mRNA翻譯、降解和沉默,導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂G0/S期停滯,阻斷癌細(xì)胞新蛋白質(zhì)形成和DNA復(fù)制,從根源上切斷癌細(xì)胞復(fù)制和轉(zhuǎn)移。運(yùn)動(dòng)鍛煉通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA改善相關(guān)癌癥的進(jìn)程中,運(yùn)動(dòng)鍛煉誘導(dǎo)的miRNA主要通過(guò)調(diào)節(jié)c-Met/Akt/mTOR、c-Met/Akt/Erk和c-Met/PI3K/Akt信號(hào)通路阻滯細(xì)胞有絲分裂G0/S期,進(jìn)而有效控制癌細(xì)胞更新、侵襲和遷移(圖2)。

    圖2 運(yùn)動(dòng)鍛煉通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA改善癌癥的機(jī)制Figure 2. The Mechanism of Physical Exercise Improving Cancer by Regulating miRNA

    5 結(jié)論

    運(yùn)動(dòng)鍛煉能夠調(diào)節(jié)血漿中運(yùn)動(dòng)敏感型miRNA的含量,可能對(duì)乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌具有良好的改善作用,且運(yùn)動(dòng)鍛煉誘導(dǎo)的相關(guān)miRNA可能通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路阻滯細(xì)胞有絲分裂的G0/S期,從而有效控制癌細(xì)胞更新、侵襲和遷移。目前,有關(guān)運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)miRNA表達(dá)的影響受到樣本量小的限制,且未對(duì)miRNA或身體活動(dòng)進(jìn)行量化。更重要的是,鮮見(jiàn)運(yùn)動(dòng)鍛煉誘導(dǎo)miRNA改善癌癥的針對(duì)性研究,未來(lái)需要進(jìn)一步探討其具體機(jī)制。

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