腦-骨交互視閾下應(yīng)對(duì)抑郁癥與骨質(zhì)疏松癥的運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制研究進(jìn)展

徐 帥 ，沈 飛

抑郁癥（depression）和骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis）是本屬2個(gè)不同體系的疾患形式，亦是重要的合并癥（Bellanti et al.， 2020）?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究策略中的生物-心理-社會(huì)結(jié)構(gòu)融合，為抑郁癥和骨質(zhì)疏松癥共發(fā)病機(jī)制提供了新的研究思路?；谡厢t(yī)學(xué)領(lǐng)域，下丘腦-骨骼信號(hào)傳導(dǎo)和骨骼-下丘腦信號(hào)傳導(dǎo)的交互機(jī)制，為骨-腦信號(hào)交互提供了更為深遠(yuǎn)的研究（徐帥 等，2021），尤其是在腦和骨骼之間的傳遞機(jī)制中，腦-骨交互為抑郁癥和骨質(zhì)疏松癥的密切相關(guān)搭建出腦-骨網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)，是抑郁癥和骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性研究在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展前沿領(lǐng)域的最新理論。運(yùn)動(dòng)為二者共同干預(yù)的手段，通過(guò)運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)探索腦-骨交互視閾下中抑郁癥與骨質(zhì)疏松癥之間的聯(lián)系，進(jìn)一步挖掘新視角下應(yīng)對(duì)腦-骨之間雙向信息交流和功能整合的研究機(jī)制。

現(xiàn)有抑郁癥和骨質(zhì)疏松癥的研究基礎(chǔ)存在以下研究認(rèn)知：其一，抑郁形成的機(jī)體內(nèi)部變化導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生，骨質(zhì)疏松是抑郁癥引發(fā)的后果；抑郁誘導(dǎo)的異常行為，導(dǎo)致不良行為習(xí)慣，間接引發(fā)骨質(zhì)疏松形成。其二，骨質(zhì)疏松癥誘導(dǎo)抑郁機(jī)制，骨質(zhì)疏松癥患者多存在悲傷、沮喪和抑郁情緒，其抑郁情緒來(lái)源于骨質(zhì)疏松中機(jī)體的功能性退化；骨質(zhì)疏松引起骨骼內(nèi)分泌能力減弱，誘發(fā)抑郁癥的發(fā)展。運(yùn)動(dòng)作為非藥物治療手段，對(duì)抑郁癥和骨質(zhì)疏松癥均具有功能改善作用（徐帥 等，2019；薛香莉等，2019）。本研究通過(guò)分析抑郁癥的生理功能變化對(duì)骨骼質(zhì)量的影響，以及骨質(zhì)疏松癥的生理功能變化對(duì)抑郁患病機(jī)制的影響，探討抑郁癥和骨質(zhì)疏松癥之間的腦-骨交互機(jī)制（Aloumanis et al.，2013）。

1 抑郁癥誘發(fā)骨質(zhì)疏松的生理學(xué)基礎(chǔ)及運(yùn)動(dòng)干預(yù)

抑郁癥導(dǎo)致骨質(zhì)減少/骨質(zhì)疏松發(fā)生的潛在機(jī)制中，可通過(guò)刺激促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin-releas?ing hormone， CRH），誘導(dǎo)促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocortico?tropic hormone，ACTH）、藍(lán)斑（locus coeruleus）、促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone， GnRH）、生長(zhǎng)激素抑制素（somatostatin）和生長(zhǎng)激素釋放激素（growth hor?mone releasing hormone， GHRH）等異常性分泌，導(dǎo)致骨代謝惡化，骨形成減少和骨吸收增加，引起骨質(zhì)疏松癥（圖1）。運(yùn)動(dòng)作為非藥物治療抑郁癥方法，可減輕抑郁癥患者癥狀，改善抑郁癥誘導(dǎo)的分子水平變化（Schuch et al.， 2019），提高骨形成過(guò)程，緩解骨丟失水平，改善骨微結(jié)構(gòu)。

圖1 抑郁癥誘發(fā)骨質(zhì)疏松的潛在機(jī)制（Cizza et al., 2009）Figure 1. Underlying Mechanism of Depression-Induced Osteoporosis （Cizza et al., 2009）

1.1 下丘腦-垂體-腎上腺軸傳導(dǎo)對(duì)骨質(zhì)的影響

下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis， HPA）從中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system， CNS）向周圍介導(dǎo)抑郁情緒信號(hào)途徑（Bab et al.， 2010）。HPA軸受下丘腦分泌的CRH和加壓素（vasopressin， AVP）調(diào)控。在應(yīng)激作用刺激下，CRH從下丘腦釋放，刺激下游應(yīng)激反應(yīng)中ACTH異常分泌，刺激腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)激素，包括糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids， GCs）（主要是皮質(zhì)醇）和鹽皮質(zhì)激素，GCs調(diào)節(jié)神經(jīng)元存活，神經(jīng)發(fā)生、記憶獲取以及情感評(píng)價(jià)（Pariante et al.， 2008），過(guò)量GCs對(duì)成骨細(xì)胞分化起抑制作用，引起骨質(zhì)流失，被稱為GCs誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥（glucocorticoid-induced osteoporosis， GIOP）（Jiang et al.，2020）。對(duì)60歲以上抑郁癥患者CRH、ACTH、皮質(zhì)醇進(jìn)行薈萃分析，患抑郁癥人群表現(xiàn)出高度HPA軸活動(dòng)失調(diào)，抑郁對(duì)皮質(zhì)醇水平有顯著影響（Murri et al.，2014）。而對(duì)14名參加6周有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的重度抑郁癥患者研究中，皮質(zhì)醇反應(yīng)性從基線到干預(yù)后均未改變（Gerber et al.，2020）。妊娠期大鼠按每天0.1 mg/kg接受地塞米松（dexamethasone， DXMS）攝入可誘發(fā)抑郁樣行為，當(dāng)采用60 min/天、5天/周、共4周游泳運(yùn)動(dòng)后，可緩解胚胎期接觸GCs前暴露于DXMS大鼠的HPA活性并改善其抑郁樣行為（Liu et al.，2012），長(zhǎng)期服用DXMS，還會(huì)導(dǎo)致松質(zhì)骨骨量增加，形成GCs誘導(dǎo)鼠類動(dòng)物骨質(zhì)疏松癥模型（Liu et al.，2020）。CRH影響HPA軸抑制下丘腦釋放GnRH和GHRH（圖1），生長(zhǎng)激素（growth hormone， GH）、胰島素樣生長(zhǎng)因子 1（insulin-like growth factor 1， IGF-1）以及性類固醇分泌減少，導(dǎo)致骨形成減少和骨吸收增加（Cizza et al.，2001； Cizza，2009）。

HPA功能障礙與兒童期抑郁癥密切相關(guān)，伴隨年齡增長(zhǎng)，社交能力增強(qiáng)，抑郁情緒得以緩解，除年齡外，運(yùn)動(dòng)對(duì)HPA軸的影響亦是重要因素（Budde et al.， 2018）。運(yùn)動(dòng)可增加HPA軸對(duì)應(yīng)激刺激的適應(yīng)性，急性運(yùn)動(dòng)可刺激ACTH、皮質(zhì)醇和乳酸分泌，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)后機(jī)體內(nèi)激素變化更緩和、恢復(fù)更快。運(yùn)動(dòng)和振動(dòng)可預(yù)防懸尾大鼠骨骼退化，其中懸尾大鼠的皮質(zhì)醇血清水平顯著升高，ACTH血清水平?jīng)]有顯著升高，經(jīng)運(yùn)動(dòng)干預(yù)發(fā)現(xiàn)，局部振動(dòng)對(duì)大鼠骨質(zhì)流失的調(diào)節(jié)有積極作用，而被動(dòng)運(yùn)動(dòng)影響較弱（Luan et al.，2018）。運(yùn)動(dòng)減緩抑郁過(guò)程中，外周給予IGF-1與抑郁癥相關(guān)行為時(shí)，對(duì)游泳運(yùn)動(dòng)大鼠施加IGF-1，IGF-1在前額葉皮質(zhì)和海馬部位產(chǎn)生作用，運(yùn)動(dòng)抗抑郁效果顯著增強(qiáng)（Duman et al.，2009），IGF-1水平升高，進(jìn)一步改善骨骼質(zhì)量，抑制骨質(zhì)疏松的生理變化。通過(guò)2 068名骨質(zhì)疏松癥患者和2 071名健康對(duì)照者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，IGF-1基因多態(tài)性與骨質(zhì)疏松癥易感性之間存在顯著相關(guān)性（Gao et al.，2018），積極改善骨質(zhì)減少/骨質(zhì)疏松的運(yùn)動(dòng)效果中，IGF-1分泌水平升高后促進(jìn)成骨細(xì)胞存活，提高成骨作用，通過(guò)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路增強(qiáng)成骨細(xì)胞前體（osteoblast precursor cells， OBPC）增殖（Bakker et al.，2015），延緩或改善骨質(zhì)疏松的發(fā)生態(tài)勢(shì)。

1.2 交感神經(jīng)系統(tǒng)傳輸對(duì)骨質(zhì)的影響

抑郁癥是骨密度（bone mineral density， BMD）減弱的危險(xiǎn)因素，可通過(guò)刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system， SNS）影響骨吸收和骨重建過(guò)程，導(dǎo)致骨質(zhì)流失，誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥（Bab et al.， 2010）。慢性輕度應(yīng)激（chronic mild stress， CMS）小鼠的實(shí)驗(yàn)研究中，抑郁癥導(dǎo)致的骨質(zhì)流失與骨骼中去甲腎上腺素（noradrenaline）增加有關(guān)，β受體阻滯劑可預(yù)防CMS小鼠骨質(zhì)流失（Bab et al.， 2010）。CMS誘導(dǎo)骨質(zhì)流失伴隨成骨細(xì)胞數(shù)量減少導(dǎo)致骨形成受阻，抗抑郁療法可抑制對(duì)CMS行為反應(yīng)，完全抑制骨形成減少（Yirmiya et al.，2006），運(yùn)動(dòng)干預(yù)作為抗抑郁手段，可緩解CMS行為，進(jìn)一步刺激成骨細(xì)胞，提高骨形成過(guò)程。此外，5-羥色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）作為單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，可在神經(jīng)元突觸中釋放，對(duì)維持骨骼穩(wěn)態(tài)具有重要的調(diào)節(jié)作用，同時(shí)5-HT可改善機(jī)體心理和行為功能，如情緒焦慮癥狀?？p核產(chǎn)生5-HT的神經(jīng)元投射到下丘腦腹膜內(nèi)側(cè)，抑制SNS活性，對(duì)成骨細(xì)胞表面負(fù)性腎上腺作用進(jìn)行正向調(diào)節(jié)（Aloumanis et al.， 2013）。久坐不動(dòng)會(huì)引發(fā)SNS環(huán)節(jié)中適應(yīng)機(jī)制缺陷，形成情緒衰落、機(jī)體運(yùn)動(dòng)意向降低等癥狀（Sanches et al.，2016）。運(yùn)動(dòng)在刺激SNS過(guò)程中，16天跑輪運(yùn)動(dòng)可改善永久性大腦中動(dòng)脈阻塞（permanent middle cerebral artery occlusion， pMCAO）大鼠神經(jīng)功能，增強(qiáng)神經(jīng)元可塑性，并上調(diào)5-HT、5-HT受體和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）分泌水平（Lan et al.，2014）。5-HT神經(jīng)元信號(hào)降低SNS活性后，抑制骨量增長(zhǎng)，運(yùn)動(dòng)可引起血清5-HT水平升高，緩解骨抑制癥狀（Piotrowicz et al.，2019）。

除此以外，SNS進(jìn)一步介導(dǎo)的兒茶酚胺（catechol?amine）作為應(yīng)激激素，包括去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺。心理壓力通過(guò)兒茶酚胺誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞上的β-腎上腺素受體（β adrenergic receptor）活化，β腎上腺素受體活化可增加NF-κβ受體活化因子配體（recep?tor for activation of nuclear factor kappa β ligand， RANKL）表達(dá)，導(dǎo)致破骨細(xì)胞分化，β-腎上腺素信號(hào)傳導(dǎo)還通過(guò)產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species， ROS）促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，加劇骨質(zhì)流失（Kelly et al.，2019）。同時(shí)遞增負(fù)荷運(yùn)動(dòng)中，兒茶酚胺的分泌水平與反應(yīng)時(shí)間和運(yùn)動(dòng)時(shí)間密切相關(guān)（Mcmorris et al.，2003）。

1.3 瘦素調(diào)節(jié)對(duì)骨質(zhì)的影響

瘦素是脂肪組織中的重要細(xì)胞因子，與抑郁癥和骨重塑調(diào)節(jié)有關(guān)，在體質(zhì)量、食物攝入和能量代謝中起調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素在情緒和認(rèn)知水平有潛在的調(diào)節(jié)機(jī)制，該作用是通過(guò)改善大腦突觸變化來(lái)進(jìn)行抗抑郁調(diào)節(jié)。其中，抑郁癥患者的高瘦素血癥狀比瘦素敏感性受損的肥胖和代謝異常引起的中心瘦素抵抗癥狀更強(qiáng)（Ge et al.，2018）。瘦素與抑郁癥和骨重塑的調(diào)節(jié)有關(guān)，通過(guò)直接或間接參與骨骼重塑，抑制破骨細(xì)胞生成以控制骨代謝。骨質(zhì)疏松癥循環(huán)瘦素與BMD之間存在顯著相關(guān)性，瘦素通過(guò)SNS起作用，通過(guò)刺激下丘腦可卡因和苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄表達(dá)來(lái)抑制骨吸收（Mclarnon，2012）。瘦素通過(guò)SNS調(diào)節(jié)骨代謝，與其下丘腦瘦素受體（leptin receptor，Ob-Rb）結(jié)合，對(duì)下丘腦腹腔（ventromedial hypothalamus，VMH）中金硫葡萄糖（gold thioglucose， GTG）敏感性神經(jīng)元調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)交感活動(dòng)，并通過(guò)β2腎上腺素受體（β2adren?ergic receptor， Adrβ2）向骨細(xì)胞發(fā)出信號(hào)。其一，Adrβ2可使轉(zhuǎn)錄因子cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response ele?ment binding protein， CREB）來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)，通過(guò)CREB抑制c-Myc表達(dá)，從而增加細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）水平，抑制成骨細(xì)胞增殖；其二，Adrβ2激活蛋白激酶A（protein kinase A， PKA），引起轉(zhuǎn)錄激活因子4（activating transcription factor 4， ATF4）磷酸化，上調(diào)RANKL表達(dá)，促進(jìn)破骨細(xì)胞的吸收作用（Chen et al.， 2015）。

瘦素可發(fā)揮抗抑郁作用，進(jìn)而減輕大鼠的抑郁樣行為，刺激GSK3β/β-catenin信號(hào)，并通過(guò)Ser9磷酸化抑制糖原合酶激酶 3β（glycogen synthase kinase-3β， GSK-3β）活性，表明GSK3β/β-catenin信號(hào)通路依賴的神經(jīng)發(fā)生與瘦素的抗抑郁作用有關(guān)（Ge et al.，2018； Liu et al.，2017）。瘦素通過(guò)抑制破骨細(xì)胞形成對(duì)去卵巢（ovariectomized，OVX）大鼠起骨保護(hù)作用，促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cells， BMSCs）成骨分化，通過(guò)調(diào)節(jié)RANKL/OPG比率抑制破骨細(xì)胞生成（Said et al.，2020），而在RANK/RANKL/OPG路徑與運(yùn)動(dòng)關(guān)系中，常規(guī)性運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)RANK/RANKL/OPG途徑具有積極影響，極度劇烈運(yùn)動(dòng)（馬拉松運(yùn)動(dòng)）會(huì)產(chǎn)生負(fù)面調(diào)節(jié)（Keramaris et al.，2013）。運(yùn)動(dòng)刺激機(jī)體內(nèi)瘦素水平提高，瘦素敏感性得以緩解，進(jìn)一步調(diào)節(jié)抑郁性功能，同時(shí)瘦素的調(diào)節(jié)改善骨骼質(zhì)量，形成抗骨質(zhì)疏松作用。

1.4 炎癥細(xì)胞因子分泌對(duì)骨質(zhì)的影響

藍(lán)斑位于第四腦室底，腦橋前背部。藍(lán)斑是腦中合成去甲腎上腺素的主要部位，與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，應(yīng)激時(shí)藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)可引起腦橋藍(lán)斑的中樞效用，引發(fā)興奮、警覺(jué)及緊張、焦慮和抑郁等情緒。藍(lán)斑去甲腎上腺素神經(jīng)元中GCs受體缺失可減弱雌性小鼠社交互動(dòng)能力（Jacobson，2019）。炎癥反應(yīng)不僅是機(jī)體受傷或感染的主要來(lái)源，亦是誘導(dǎo)機(jī)體患抑郁癥的重要因素，慢性應(yīng)激會(huì)干擾免疫反應(yīng)，抑郁癥存在促炎性細(xì)胞因子的釋放和過(guò)量的皮質(zhì)醇癥狀（Sanches et al.，2016）。Liu等（2017）證實(shí)，游泳運(yùn)動(dòng)可以改善抑郁癥大鼠代謝和炎癥反應(yīng)。運(yùn)動(dòng)改善細(xì)胞功能，緩解炎癥反應(yīng)。抑郁情緒下，神經(jīng)內(nèi)分泌激素會(huì)影響骨形成和/或骨吸收，外周（血清）和中央（腦脊液）中白介素 1（interleukin-1，IL-1）、白介素 6（inter?leukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、干擾素 γ（interferon-γ， IFN-γ）等促炎細(xì)胞因子水平升高，誘導(dǎo)全身炎癥性反應(yīng)導(dǎo)致抑郁樣行為（Mezuk et al.， 2008），引發(fā)骨骼質(zhì)量下降，增加破骨細(xì)胞活性，增強(qiáng)骨吸收，降低BMD水平（Rosenblat et al.，2016）。

對(duì)OVX小鼠進(jìn)行糖水實(shí)驗(yàn)、曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和懸尾實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小鼠抑郁樣行為發(fā)生改變，包括興趣缺失、探究性行為減少、絕望情緒增加，產(chǎn)生抑郁樣行為，小鼠體內(nèi)促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6含量升高，抑炎細(xì)胞因子白介素4（interleukin-4，IL-4）、白介素 10（interleukin-10，IL-10）含量降低，進(jìn)行為期5周、5天/周、40 min/天、15 m/min的運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，可逆轉(zhuǎn)IL-1β和IL-4表達(dá)改變（鮑青悅 等，2015）。OVX是構(gòu)建骨質(zhì)疏松的經(jīng)典模型，可導(dǎo)致大鼠體內(nèi)IL-1β mRNA和蛋白水平以及脛骨中IL-6和環(huán)氧合酶-2（cyclo?oxygenase-2， Cox-2）蛋白水平顯著增加，對(duì)OVX大鼠進(jìn)行 251.2 m/天、6天/周、3個(gè)月的跑輪運(yùn)動(dòng)，OVX 大鼠IL-1 mRNA和蛋白、IL-6 mRNA、Cox-2 mRNA和蛋白水平下降（Li et al.，2014）。OVX干預(yù)可造成抑郁行為和骨質(zhì)疏松一體化模型，經(jīng)運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，既可以緩解抑郁和骨質(zhì)疏松中促炎因子和抑郁情緒，同時(shí)抑制骨吸收，增加骨形成和骨質(zhì)疏松的骨量水平。

1.5 抗抑郁藥攝入對(duì)骨質(zhì)的影響

抗抑郁藥攝入會(huì)調(diào)節(jié)骨骼健康，對(duì)1年內(nèi)有過(guò)髖部骨折史的477名受試者（50歲以上）進(jìn)行隊(duì)列分析發(fā)現(xiàn)，髖部骨折發(fā)生與抗抑郁藥物使用存在顯著相關(guān)性（Leavy et al.，2016）。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institute of Health， NIH）將選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor， SSRI）作為抗抑郁的一線治療藥物（Guo et al.，2019）。SSRI能抑制突觸前神經(jīng)元對(duì)5-HT的再攝取，維持突觸間隙更高水平的5-HT并增加突觸后神經(jīng)傳遞。對(duì)60歲以上老年人研究發(fā)現(xiàn)，SSRI與跌倒、骨質(zhì)流失和骨折有關(guān)，SSRIs在老年人安全性中存在憂慮，可增加骨質(zhì)疏松，引起跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)（Gebara et al.，2014）。其中，SSRI和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor， SNRI）使用情況與BMD降低、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加等存在相關(guān)性。SSRI使用與骨折風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)可能會(huì)因劑量、用藥時(shí)間、年齡或性別而異，停用SSRI后，骨折風(fēng)險(xiǎn)會(huì)迅速降低（Bruyère et al.， 2015； Wu et al.，2015）。在抗抑郁藥治療中增加有氧運(yùn)動(dòng)會(huì)形成明顯的優(yōu)勢(shì)效果（Murri et al.，2018），對(duì)15名年輕（20～39歲）和年老（60～79歲）抑郁癥患者進(jìn)行＞20 min/天、＞3天/周、12周運(yùn)動(dòng)干預(yù)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)和藥物療法對(duì)不同年齡段抑郁人群均可行，并且對(duì)與抑郁有關(guān)的核心大腦區(qū)域具有神經(jīng)益處（Gujral et al.，2019），尤其是運(yùn)動(dòng)形成對(duì)骨骼刺激，可形成良性調(diào)節(jié)骨骼質(zhì)量手段。在對(duì)24月齡老年大鼠有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)（共6周、5天/周、2次/天 、15 min /次、5～8 m/min）、SSRI攝入干預(yù)（10 mg/kg）、SSRI＋運(yùn)動(dòng)雙重介導(dǎo)干預(yù)的3種干預(yù)方式研究中，發(fā)現(xiàn)SSRI＋運(yùn)動(dòng)老年大鼠的杏仁核和海馬組織中5-HT水平顯著升高，同時(shí)干預(yù)會(huì)增加海馬、前額葉皮層和杏仁核中細(xì)胞數(shù)量，減少老年焦慮和抑郁情況，且運(yùn)動(dòng)刺激會(huì)緩解骨質(zhì)流失過(guò)程（Gokdemir et al.， 2020；Stanghelle et al.，2020）。

2 骨質(zhì)疏松癥誘發(fā)抑郁的生理學(xué)基礎(chǔ)及運(yùn)動(dòng)干預(yù)

抑郁對(duì)BMD產(chǎn)生不利影響并增加抑郁癥患者骨折風(fēng)險(xiǎn)，且患有骨質(zhì)疏松癥患者罹患抑郁癥的可能性亦明顯升高（表1），已有研究證實(shí)了骨質(zhì)疏松癥可加劇抑郁癥狀（Carlone et al.，2015）。根據(jù)老年抑郁量表（geriatric de?pression scale， GDS）評(píng)估報(bào)道，患有椎骨骨折絕經(jīng)女性比無(wú)骨折女性存在更多的抑郁癥狀，其中骨折女性抑郁可能性（GDS≥6）會(huì)增加至 2.5%（Silverman et al.，2007）。流行病學(xué)研究中心抑郁量表（center for epidemiologic stud?ies depression scale， CES-D）在評(píng)估與骨質(zhì)減少/骨質(zhì)疏松的相關(guān)研究中，經(jīng)過(guò)校正協(xié)變量（體質(zhì)量指數(shù)、年齡、雌激素、種族、吸煙和飲酒）后，抑郁癥狀中白人女性髖部BMD變量的占比約為2%（Lyles，2001）。研究認(rèn)為，骨骼質(zhì)量的下降，帶來(lái)生活能力不便必然引發(fā)機(jī)體情緒波動(dòng)，誘導(dǎo)抑郁癥發(fā)生；有別于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)骨骼的認(rèn)知，骨骼上升為內(nèi)分泌系統(tǒng)已經(jīng)得到了廣泛共識(shí)，骨骼作為內(nèi)分泌器官可分泌骨骼因子作用于下丘腦，進(jìn)而誘導(dǎo)抑郁癥狀。運(yùn)動(dòng)對(duì)骨質(zhì)疏松有效改善效果分析認(rèn)為：運(yùn)動(dòng)可緩解骨質(zhì)疏松癥和脊椎骨折老年女性行走的恐懼心理（Stang?helle et al.，2020），緩解因骨骼質(zhì)量減弱導(dǎo)致的精神壓力，減輕抑郁癥進(jìn)一步惡化；運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)骨骼質(zhì)量的改善，進(jìn)一步引起骨骼分泌因子的釋放，通過(guò)下丘腦組織，緩解抑郁癥狀的發(fā)生。

表1 抑郁癥與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)聯(lián)性研究Table 1 Correlation Study between Depression and Osteoporosis

2.1 骨質(zhì)降低誘導(dǎo)的抑郁情緒

成年人進(jìn)入30歲后骨骼質(zhì)量將緩慢衰減，患骨質(zhì)疏松或存在骨折史的患者多存在憂患意識(shí)，尤其是面臨再次跌倒風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期處于高壓情緒狀態(tài)可形成憂郁意識(shí)。對(duì)患有骨質(zhì)疏松癥并存在椎骨骨折女性進(jìn)行12周的抗阻和平衡運(yùn)動(dòng)，可以改善肌肉強(qiáng)度和平衡能力，提高骨骼質(zhì)量，并減少跌倒的恐懼感（Stanghelle et al.，2020）。伴隨增齡性疾病的發(fā)生，中老年人機(jī)體能力顯著下降，易引發(fā)其情緒意識(shí)的失調(diào)，表現(xiàn)出焦慮不安、抑郁等癥狀。當(dāng)骨骼質(zhì)量下降后，會(huì)直接誘導(dǎo)跌倒性骨質(zhì)損傷的發(fā)生，在跌倒與抑郁的雙向性調(diào)節(jié)中，跌倒對(duì)抑郁的影響與跌倒后期恐懼心理之間存在必然聯(lián)系（Rosenblat et al.，2016），對(duì)患有骨質(zhì)疏松癥的老年人健康教育中，保持良好精神狀態(tài)、樂(lè)觀情緒進(jìn)而提高神經(jīng)反應(yīng)，同樣可以緩解應(yīng)激壓力。

高強(qiáng)度漸進(jìn)式阻力和沖擊訓(xùn)練（high-intensity progres?sive resistance and impact training， HiRIT）可提高骨骼強(qiáng)度，改善跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)功能，緩解負(fù)面心理作用，形成良好的心理機(jī)能狀態(tài)（Harding et al.，2020）。對(duì)日本百歲老人的流行病調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，定期運(yùn)動(dòng)、95歲以后沒(méi)有嚴(yán)重跌倒、保持基本的日常生活活動(dòng)，能夠有效維持老年人幸福感和個(gè)人機(jī)體能力，形成成功的個(gè)體衰老機(jī)制（Strandberg et al.， 2007），使老年人維持在健康的身心健康狀態(tài)中。采用運(yùn)動(dòng)干預(yù)時(shí)，針對(duì)老年人的活動(dòng)能力，快步走和階梯行走有助于減輕與年齡有關(guān)的自然骨骼質(zhì)量下降問(wèn)題，并且可以輕松地融入老年人日?；顒?dòng)中（Mar?telli et al.，2020），采取順其自然的方式進(jìn)行有效調(diào)控，尤其是對(duì)骨質(zhì)疏松患者的運(yùn)動(dòng)干預(yù)，在認(rèn)知行為療法中適當(dāng)采用正念接受時(shí)亦可緩解疼痛和負(fù)面情緒（Kober et al.，2019），由此形成的健康心理狀態(tài)能夠有效預(yù)防骨質(zhì)減少/骨質(zhì)疏松引起的抑郁情緒。

2.2 骨骼內(nèi)分泌功能調(diào)節(jié)抑郁情緒

在骨內(nèi)分泌系統(tǒng)（bone endocrine system）的視角下，骨鈣素（osteocalcin， OCN）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（Fibro?blast Growth Factor， FGF23）和 脂 質(zhì) 蛋 白 2（lipocalin-2，LCN2）構(gòu)成了新型骨內(nèi)分泌源激素，3種因子可通過(guò)血液循環(huán)體系進(jìn)行全身性機(jī)能改善，其中OCN和LCN2可對(duì)下丘腦進(jìn)行進(jìn)一步的調(diào)節(jié)（徐帥 等，2021）。OCN由成骨細(xì)胞分泌，通過(guò)羧化后形成有活性的羧化不全骨鈣素（un?carboxylated osteocalcin， ucOCN），ucOCN與機(jī)體能量代謝密切相關(guān)，可調(diào)節(jié)脂肪和葡萄糖代謝，在抗阻訓(xùn)練和有氧間歇訓(xùn)練中ucOCN循環(huán)水平顯著增加（Rahimi et al.，2020）。ucOCN可作用于BDNF和神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor， NGF），共同改善下丘腦對(duì)神經(jīng)功能的影響。在“抑郁癥的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白假說(shuō)”的研究中，壓力或抗抑郁藥治療與BDNF下調(diào)或上調(diào)相關(guān)（Martinowich et al.， 2007），BDNF在神經(jīng)可塑性、神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)保護(hù)中起調(diào)節(jié)作用，骨骼中的ucOCN能夠作用于BDNF，BDNF的水平與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)（Ge et al.，2018）。運(yùn)動(dòng)后血清BDNF、GDNF水平升高（Piotrowicz et al.，2019）。ucOCN經(jīng)血液循環(huán)可增加腦內(nèi)GH合成，并通過(guò)與GPR158受體結(jié)合，在記憶增加和減少焦慮/抑郁中起重要作用。另外，參與空間學(xué)習(xí)和記憶處理的大腦區(qū)域OCN水平顯著性升高。值得注意的是，OCN水平低的小鼠大腦體積始終小于OCN水平正常的小鼠大腦體積，OCN缺陷小鼠表現(xiàn)出較高的焦慮樣行為和認(rèn)知能力下降，OCN注入后，OCN缺陷小鼠癥狀得以糾正（Diaz-Franco，2019）。OCN 穿越血腦屏障（blood brain barrier，BBB）可恢復(fù)小鼠記憶力和認(rèn)知能力，高脂膳食飼養(yǎng)C57BL/6雄性和雌性小鼠8周后，再進(jìn)行8周的OCN注射或跑步運(yùn)動(dòng)干預(yù)，后2周完成抑郁樣行為、焦慮樣行為、小鼠解決問(wèn)題能力和記憶行為測(cè)試，在性別差異、飲食結(jié)構(gòu)與運(yùn)動(dòng)關(guān)系中，高脂飲食僅增加雌性的焦慮樣行為，OCN注射和運(yùn)動(dòng)有效降低小鼠抑郁樣行為，OCN注射和運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)抑郁樣行為的影響雖然相似但機(jī)制效果不同，并且OCN和運(yùn)動(dòng)效果存在明顯的重疊作用（Winberg et al.，2020）。

LCN2屬于先天免疫的鐵相關(guān)蛋白，由成骨細(xì)胞分泌，可參與情緒行為變化和認(rèn)知功能改善過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，10周齡雄性LCN2缺失小鼠表現(xiàn)出焦慮樣行為、抑郁樣行為以及空間學(xué)習(xí)任務(wù)認(rèn)知障礙，該行為改變與HPA軸過(guò)度激活有關(guān)，并反映在LCN2缺失小鼠中皮質(zhì)類固醇水平升高過(guò)程中；LCN2缺失小鼠海馬神經(jīng)元形態(tài)分析顯示，海馬腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，腹側(cè)海馬顆粒狀和錐體神經(jīng)元肥大，該區(qū)域與情緒行為有關(guān)（Ferreira et al.，2013）。在慢性應(yīng)激反應(yīng)抑郁模型（unpredictable chronic mild stress，UCMS）的研究中，LCN2與慢性應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)的抑郁癥發(fā)病有密切關(guān)系，其機(jī)制與中樞系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞活性有關(guān)。對(duì)小鼠顱骨成骨細(xì)胞進(jìn)行模擬微重力分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，與單位重力條件相比，LCN2水平顯著上調(diào)（Rucci et al.，2015）。運(yùn)動(dòng)刺激LCN2分泌水平，通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入腦內(nèi)，改善抑郁癥狀。除此以外，LCN2與肥胖癥、Ⅱ型糖尿病和代謝綜合征的相關(guān)調(diào)節(jié)密切相關(guān)（Moghadasi et al.，2014）?？傊?，運(yùn)動(dòng)通過(guò)改善抑郁癥，提高骨骼質(zhì)量，抑制或緩解骨質(zhì)疏松的惡化。通過(guò)改善骨質(zhì)疏松，提高行動(dòng)能力，緩解抑郁情緒；同時(shí)骨骼分泌OCN和LCN2作用于腦內(nèi)組織，緩解抑郁癥的發(fā)生（圖2）。

圖2 運(yùn)動(dòng)貫穿抑郁癥和骨質(zhì)疏松癥路徑分析示意圖（Rosenblat et al.， 2016）Figure 2. Schematic Diagram of Path Analysis of Exercise Running through Depression and Osteoporosis （Rosenblat et al.， 2016）

3 小結(jié)與展望

腦-骨交互是應(yīng)對(duì)抑郁癥和骨質(zhì)疏松癥共病的新機(jī)制，在罹患抑郁癥或骨質(zhì)疏松癥的獨(dú)立研究中，抑郁癥是機(jī)體罹患骨質(zhì)疏松和骨折的危險(xiǎn)因素，及時(shí)對(duì)患有抑郁癥的患者進(jìn)行骨骼質(zhì)量檢測(cè)，有助于骨質(zhì)流失或骨質(zhì)疏松的早期篩查。骨質(zhì)疏松癥中出現(xiàn)BMD降低和骨骼分泌能力下降后，一方面由于骨骼質(zhì)量的下降，生活質(zhì)量受到干擾，可引發(fā)患者情緒化；另一方面骨骼內(nèi)分泌因子OCN和LCN2水平下降，亦可誘導(dǎo)抑郁癥的發(fā)生發(fā)展，及時(shí)對(duì)患有骨質(zhì)疏松癥的患者進(jìn)行抑郁情緒檢測(cè)，有助于及時(shí)解決患者情緒化問(wèn)題。

本研究旨在將腦-骨交互進(jìn)一步延伸到整合生物學(xué)的整體角度提供新靶向，更深入的研究方向在于：1）中青年抑郁癥患者的骨量是否會(huì)完全達(dá)到峰值；抑郁癥中骨質(zhì)減少/骨質(zhì)疏松的發(fā)生幾率需要進(jìn)一步確定，對(duì)抑郁癥誘發(fā)骨折進(jìn)行及時(shí)有效的前瞻性評(píng)估；2）絕經(jīng)女性特有的身體變化，雌激素水平下降可誘導(dǎo)骨質(zhì)下降，同時(shí)伴有情緒變化可能引發(fā)抑郁風(fēng)險(xiǎn)，在總體研究中需考慮性別差異性；3）運(yùn)動(dòng)干預(yù)抑郁癥和/或骨質(zhì)疏松癥中具有顯著效果，而采用的運(yùn)動(dòng)方式卻存在差別，抑郁癥多采用有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)，骨質(zhì)疏松癥多采用直接應(yīng)力刺激，如何進(jìn)一步選取有效的運(yùn)動(dòng)模式來(lái)緩解共發(fā)病的過(guò)程，尤為重要。