維生素D聯(lián)合阿奇霉素治療小兒肺炎支原體肺炎 對(duì)免疫及肺功能的影響

張曉鷗

（如皋市人民醫(yī)院兒科，江蘇 如皋 226500）

肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）是由肺炎支原體（MP）感染誘發(fā)的兒科常見呼吸道疾病，流行病學(xué)（包括流行周期、季節(jié)等）特征因醫(yī)療環(huán)境、社會(huì)經(jīng)濟(jì)、人口密度等不同而存在一定差異，但主要臨床表現(xiàn)大多相同，以刺激性干咳、流涕、發(fā)熱為主[1]。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是治療MPP的首選藥物，其中阿奇霉素因其生物利用率高等特點(diǎn)而較為常用，盡管其可有效改善患兒臨床癥狀，但近年來隨著抗生素藥物應(yīng)用種類、頻次的逐漸增加，其耐藥性也逐漸增強(qiáng)，導(dǎo)致其單獨(dú)應(yīng)用時(shí)難以獲取滿意效果[2]。有研究顯示，維生素D有助于減輕或預(yù)防免疫和炎癥介導(dǎo)所致的組織損傷，可能在輔助治療MPP患兒方面獲益，但目前關(guān)于其聯(lián)合阿奇霉素對(duì)MPP患兒血清細(xì)胞因子、免疫及肺功能的影響報(bào)道較為少見[3]。本研究通過分析維生素D聯(lián)合阿奇霉素治療MPP患兒的療效及對(duì)免疫及肺功能的影響，為臨床MPP治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料按隨機(jī)數(shù)字表法將2020年1月至2021年12月如皋市人民醫(yī)院收治的118例MPP患兒分為對(duì)照組（采用阿奇霉素治療）和觀察組（采用維生素D聯(lián)合阿奇霉素治療），各59例。對(duì)照組中男、女患兒分別為33、26例；年齡4～10歲，平均年齡（6.10±1.57）歲；病程2～5 d，平均病程（4.15±0.85）d。觀察組中男、女患兒分別為35、24例；年齡4～9歲，平均年齡（6.04±1.30）歲；病程3～5 d，平均病程（4.20±0.80）d。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)如皋市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合MPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②急性期MPP患兒，首次治療，依從性較好；③年齡4～10歲，病程2～5 d；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在腎、肝等臟器器質(zhì)性病變；②合并其他感染性肺炎；③合并結(jié)核感染、營養(yǎng)不良；④有免疫缺陷性疾??；⑤有腫瘤、先天性及慢性疾??；⑥對(duì)治療藥物過敏者。

1.2 治療方法兩組患兒均予常規(guī)治療，包括抗感染、吸氧、止咳、退熱、平喘、營養(yǎng)支持等。對(duì)照組患兒在上述基礎(chǔ)上加用阿奇霉素（安徽威爾曼制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065830，規(guī)格：0.25 g/支），10 mg/kg靜脈滴注，治療5 d。停藥3 d后，調(diào)整為口服阿奇霉素顆粒（海南海力制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20063870，規(guī)格：0.1 g/袋）治療，10 mg/kg單次口服，單日最大量不超過0.5 g，治療3 d，停藥4 d。觀察組患兒在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用維生素D滴劑（青島雙鯨藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113033，規(guī)格：400 IU/顆），100 IU/（kg·d）。15 d為1個(gè)療程，兩組患兒均治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)①比較兩組患兒血清細(xì)胞因子水平。于治療前后采集患兒空腹靜脈血5 mL，采用醫(yī)用低速離心機(jī)[金壇市恒豐儀器制造有限公司，蘇常食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2014第1410009號(hào)，TDL-40B型]以3 500 r/min的轉(zhuǎn)速進(jìn)行10 min離心處理，取血清，置于-80 ℃下保存。采用全自動(dòng)生化分析儀[珠海森龍生物科技有限公司，粵食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2011第2400829號(hào)，型號(hào)：SL300C型]，以酶聯(lián)免疫吸附法測定白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、單核細(xì)胞趨化蛋白-4（MCP-4）、可溶性白細(xì)胞介素-2受體（sIL-2R），試劑盒購自杭州昊鑫生物科技股份有限公司。②比較兩組患兒免疫功能指標(biāo)。于治療前后使用流式細(xì)胞儀[美國BD公司，型號(hào)：BD FACSCanto Ⅱ型]及配套試劑檢測患兒CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比，計(jì)算CD4+/CD8+比值。③比較兩組患兒肺功能指標(biāo)。于治療前后使用肺功能儀（CHEST株式會(huì)社，批準(zhǔn)文號(hào)20172216017，型號(hào)：HI-101型）檢測用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比（FVC%）、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）。④比較兩組患兒療效。痊愈：咳嗽、發(fā)熱、氣喘等癥狀全部消失，肺部無濕啰音，影像學(xué)提示肺部陰影全部吸收；顯效：上述臨床癥狀及體征基本消失，影像學(xué)提示肺部陰影基本吸收；有效：上述臨床癥狀及體征部分消失，影像學(xué)提示肺部陰影部分吸收；無效：上述癥狀及體征無改善或惡化[5]。⑤比較兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況。其中包括嘔吐、皮疹、腹瀉及腹痛。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析通過SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以()表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒血清細(xì)胞因子水平比較治療后，兩組患兒IL-2、IL-6、MCP-4、sIL-2R水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒血清細(xì)胞因子水平比較()

表1 兩組患兒血清細(xì)胞因子水平比較()

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。IL-2：白細(xì)胞介素-2；IL-6：白細(xì)胞介素-6；MCP-4：單核細(xì)胞趨化蛋白-4；sIL-2R：可溶性白細(xì)胞介素-2受體。

2.2 兩組患兒免疫功能指標(biāo)比較治療后，兩組患兒CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+高于治療前，CD8+T淋巴細(xì)胞百分比低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患兒CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+高于對(duì)照組，CD8+T淋巴細(xì)胞百分比低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒免疫功能指標(biāo)比較()

表2 兩組患兒免疫功能指標(biāo)比較()

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.3 兩組患兒肺功能指標(biāo)比較治療后，兩組患兒FVC%pred、FEV1%、FEV1/FVC高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒肺功能指標(biāo)比較()

表3 兩組患兒肺功能指標(biāo)比較()

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。FVC%：用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比；FEV1%：第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比；FEV1/FVC：第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比。

2.4 兩組患兒療效比較觀察組患兒療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患兒療效比較 [例(%)]

2.5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討論

肺炎支原體是引起兒童呼吸道感染的常見病原體，也是誘發(fā)兒童社區(qū)獲得性肺炎的關(guān)鍵病原體。MPP是由肺炎支原體感染誘發(fā)的兒科常見感染性疾病，以頑固性劇烈咳嗽為主要臨床癥狀，胸片常提示單發(fā)或多發(fā)片狀陰影，通過大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療效果理想[6]。阿奇霉素是常用的大環(huán)內(nèi)酯類藥物，組織滲透性良好，在肺組織中可保持較高血藥濃度，通過結(jié)合支原體核糖體中的50S亞單位，可干擾支原體mRNA合成與轉(zhuǎn)肽，阻止MP相關(guān)蛋白質(zhì)合成，從而緩解MPP患兒臨床癥狀[7]。但近年來隨著阿奇霉素等抗生素的頻繁使用，導(dǎo)致耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，且肝損害及胃腸道反應(yīng)等也逐年增多，致使治療效果降低[8]。而維生素D是人體內(nèi)必需的脂溶性維生素，介導(dǎo)鈣磷代謝，可保持骨穩(wěn)態(tài)，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、防治心臟及代謝疾病等作用，已被臨床證實(shí)可緩解免疫及炎癥介導(dǎo)所致組織損傷，可作為MPP患兒輔助治療手段，但目前關(guān)于其聯(lián)合阿奇霉素對(duì)MPP患兒血清細(xì)胞因子、免疫及肺功能的影響仍缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持[9]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患兒IL-2、IL-6、MCP-4、sIL-2R、CD8+T淋巴細(xì)胞水平明顯低于對(duì)照組，CD4+T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+、FVC%、FEV1%、FEV1/FVC水平明顯高于對(duì)照組，提示維生素D聯(lián)合阿奇霉素治療MPP可抑制患兒炎癥反應(yīng)，改善免疫及肺功能。推測原因，補(bǔ)充維生素D后，其活性形式聯(lián)合維生素D受體形成復(fù)合體后可與絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1啟動(dòng)子產(chǎn)生反應(yīng)，誘導(dǎo)組蛋白H4乙?；?，上調(diào)絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1表達(dá)，影響細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、氨基末端激酶活化，致使IL-6等炎癥因子生成減少，減輕炎癥反應(yīng)；同時(shí)，補(bǔ)充維生素D后可通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號(hào)通路激活，誘導(dǎo)促炎因子生成降低、抗炎因子水平增加，從而減輕全身炎癥反應(yīng)。另外，補(bǔ)充維生素D可通過阻斷IL-2轉(zhuǎn)錄因子與活化T細(xì)胞核因子結(jié)合，致使IL-2產(chǎn)生減少，阻止T細(xì)胞表面受體激活，致使效應(yīng)T細(xì)胞分化受抑，從而抑制過度免疫應(yīng)答，改善細(xì)胞免疫。此外，補(bǔ)充維生素D后可通過相關(guān)通路上調(diào)閉鎖蛋白和緊密連接蛋白ZO-1表達(dá)，修復(fù)受損的屏障功能，促使上皮屏障通透性降低，緩解炎癥反應(yīng)，改善肺功能。

本研究顯示，觀察組患兒療效優(yōu)于對(duì)照組，證實(shí)維生素D聯(lián)合阿奇霉素治療MPP較單用阿奇霉素治療的效果更為確切，這與既往研究[10]相似，推測可能與兩者聯(lián)合用藥可促使抗菌肽產(chǎn)生、抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB途徑激活、改善細(xì)胞免疫、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、修復(fù)肺損傷等有關(guān)。本研究還顯示，兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，提示相較于單純阿奇霉素治療，維生素D聯(lián)合阿奇霉素治療MPP患兒并不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，維生素D聯(lián)合阿奇霉素治療MPP患兒療效顯著，對(duì)抑制炎癥反應(yīng)、改善免疫及肺功能均有積極作用，且安全可靠，值得臨床應(yīng)用。