冠狀動脈周圍脂肪組織的影像學研究進展

閆婷 綜述 原杰 唐笑先 審校

近年來冠狀動脈疾病（coronary artery disease，CAD）全球發(fā)病率持續(xù)增長，是全球居民最常見的死亡原因［1］?，F(xiàn)階段大多數(shù)國內(nèi)外針對心血管影像的研究多集中在研究血管狹窄程度與冠心病的關(guān)系。目前大量研究表明冠狀動脈周圍脂肪組織（pericoronary adipose tissue，PCAT）對冠心病的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。隨著影像學技術(shù)的發(fā)展，冠狀動脈CT 血管成像（coronary computed tomography angiography，CCTA）已成為檢測CAD 的首選影像檢查。

近些年P(guān)CAT 作為大批國內(nèi)外影像學領(lǐng)域?qū)W者的研究熱點，已經(jīng)被公認為是一種很有前景的影像生物標志物，能夠通過CCTA 量化冠狀動脈炎癥、識別高危斑塊進展和易損斑塊破裂風險、預測冠狀動脈病變血流動力學意義，以及在監(jiān)測臨床治療療效和預測不良心臟事件的發(fā)生等方面都有很大的進展。本文擬對PCAT 的定義及生物學作用機制、影像學研究的臨床應用等方面進行回顧與展望。

PCAT 定義及生物學作用機制

PCAT 被認為是心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）在解剖上更靠近冠狀動脈血管壁的脂肪組織，但其形態(tài)和功能特征與EAT 不同［2］。具體來說，PCAT 被定義為從血管外壁到相鄰冠脈直徑的徑向距離內(nèi)的脂肪組織［3］。

作為一種具有內(nèi)分泌功能的組織，PCAT 會產(chǎn)生大量脂肪因子。有研究表明PCAT 與血管壁存在“雙向通信交流”機制，在血管炎癥和冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［4］。PCAT 通過旁分泌和血管分泌激活炎癥通路導致內(nèi)皮功能障礙，這一過程始于PCAT，然后向內(nèi)播散到血管壁［5］。近年來研究顯示血管壁的炎癥信號能夠作用于PCAT 使其產(chǎn)生獨特的表型變化［6］。炎癥血管通過旁分泌信號機制抑制PCAT 前脂肪細胞分化為成熟脂肪細胞，同時促進局部脂肪分解，導致脂肪細胞的形態(tài)和功能異常。另一方面，促炎細胞因子能夠增加微血管的通透性，使血管周圍水腫。隨著炎癥的不斷進展，PCAT 在脂相不斷衰減，在水相不斷增高，從而導致PCAT 脂肪細胞的梯度發(fā)生改變，這種改變可通過CCTA 量化檢測［3］。

PCAT 影像學研究的臨床應用

1.評估冠狀動脈血管炎癥

炎癥是驅(qū)動冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生的關(guān)鍵因素，與冠心病的發(fā)展密切相關(guān)［7］。近年來出現(xiàn)一種新興炎癥敏感標志物——血管周圍脂肪衰減指數(shù)（fat attenuation index，F(xiàn)AI）［8］，該指標對檢測冠狀動脈周圍脂肪的炎癥具有很高的敏感性與特異性。當冠狀動脈發(fā)生炎癥時，相應節(jié)段FAI 會升高。Bao 等［9］研究證實整個冠狀動脈樹的血管周圍FAI 分布是不同的，并提示在實踐中采用血管特異性或節(jié)段特異性的閾值來確定異常的血管周圍FAI。Sugiyama 等［10］通過評估3 條主要的冠狀動脈近端40 mm 節(jié)段的PCAT（-190～-30 HU）平均衰減，對PCAT 粗略分析，結(jié)果表明升高的PCAT 衰減可能反映了更高水平的血管導向性炎癥，獨立于高靈敏度的C 反應蛋白水平，該研究證明了PCAT 存在潛在的性別特異性，結(jié)果顯示男性患者可能比女性患者有潛在的更高的PCAT 定義的炎癥狀態(tài)。脂肪組織PET-CT 的研究顯示了脂肪組織內(nèi)局灶性炎癥的證據(jù)。18F-氟脫氧葡萄糖（18Ffluorodeoxyglucose，18F-FDG）能夠反映具有較高炎癥活性區(qū)域的葡萄糖攝取。Mazurek 等［11］研究顯示在CAD 患者中，伴有斑塊的冠狀動脈PCAT 衰減增加與局灶性18F-FDG PET-CT 攝取相關(guān)。冠狀動脈18F-氟化鈉（18F-sodium fluoride，18F-NaF）PET的攝取與活躍的冠狀動脈微鈣化相關(guān)，這被認為是一種對炎癥的反應。Kwiecinski 等［12］研究顯示PET-CT 成像中18F-NaF 攝取增加、具有高危斑塊特征的患者，其病灶周圍FAI 值升高，這是斑塊炎癥的標志。在一項前瞻性橫斷面研究中，Lin 等［13］招募60 例急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者研究FAI 作為冠狀動脈炎癥的成像生物標志物在區(qū)分冠狀動脈疾病的不同階段方面的效用，結(jié)果顯示獨立于總冠狀動脈斑塊負荷之外，右冠狀動脈（right coronary artery，RCA）近端周圍FAI 可以區(qū)分AMI 患者和穩(wěn)定的CAD 患者。以往的證據(jù)表明心肌梗死患者有廣泛的冠狀動脈炎癥和不穩(wěn)定性［14,15］，而Lin 等［13］的研究則證明RCA 近端周圍FAI 能潛在地量化這種急性、廣泛的冠狀動脈炎癥。通過CCTA 廣泛獲取的FAI 已被認為是冠狀動脈炎癥新的敏感標志物，能評估冠狀動脈炎癥嚴重程度，對于早期識別冠狀動脈血管炎癥及時指導臨床預防措施和未來的心臟病發(fā)作具有重要意義。

2.識別易損斑塊及預測斑塊進展

炎癥在冠狀動脈斑塊的發(fā)展演變中起著至關(guān)重要的作用，在以往研究中，CCTA 已被用于識別與急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）相關(guān)的高危動脈粥樣硬化斑塊的特征［16］。同一病變中同時存在至少兩個高危斑塊（high-risk plaque，HRP）特征則定義為易損斑塊［17］。斑塊周圍脂肪組織的炎癥容易引起斑塊發(fā)生破裂風險，與ACS 和缺血性中風的發(fā)生密切相關(guān)。Sagris 等［18］納入16 項研究和6944 例患者做薈萃分析和系統(tǒng)回顧，結(jié)果顯示不穩(wěn)定斑塊周圍的FAI 顯著升高。Hedgire 等［19］研究報道了ACS患者中罪犯血管周圍有PCAT 擱淺的病例。Goeller 等［20］回顧性納入研究穩(wěn)定型CAD 患者和ACS 患者，結(jié)果顯示ACS患者罪犯病變周圍的FAI 高于非罪犯病變和匹配對照患者，這與中、低密度非鈣化斑塊負擔有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)表明血管周圍FAI 可以區(qū)分潛在的罪犯血管和非罪犯血管。同時Goeller 等［21］經(jīng)過對111例穩(wěn)定性胸痛患者平均3～4 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)患者血管周圍FAI 的增加與非鈣化斑塊和總斑塊負擔的增加相關(guān)，研究結(jié)果表明潛在的炎癥變化與HRP 演變相關(guān)，也就是說FAI 的增加可能預測未來斑塊的進展。而Lee 等［22］探討了冠心病患者PCAT 密度的變化與總斑塊體積和成分斑塊體積進展之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PCAT 密度的增加與總斑塊體積增加顯著相關(guān)，主要與纖維性斑塊體積進展呈正相關(guān)，但與鈣化性斑塊體積的進展無關(guān)，該研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致。Yuvaraj 等［23］納入78 例接受CCTA 檢查的穩(wěn)定型胸痛患者，其中包括41 例具有HRP 特征的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HRP 患者PCAT衰減高于非HRP 患者，而在發(fā)生ACS 的HRP 患者中PCAT 衰減更明顯，表明將HRP 特征與FAI值結(jié)合對于識別易損斑塊具有潛在意義。

3.預測冠狀動脈病變血流動力學意義

Hoshino 等［24］研究證實冠狀動脈近端周圍FAI與血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）有關(guān)。李俊灝等［25］以有創(chuàng)FFR 小于0.75 作為評估心肌缺血的金標準，研究探討斑塊周圍FAI 與斑塊參數(shù)以及冠狀動脈病變血流動力學之間的關(guān)系，結(jié)果顯示FAI 陽性組中最小管腔面積更小，發(fā)生心肌缺血的可能性更高，這表明FAI 對于心肌缺血具有一定的預測能力。Yu 等［26］通過研究探討病變血管周圍FAI 與冠狀動脈病變的血流動力學意義之間的關(guān)系，結(jié)果顯示FAI 的增加與病變特異性缺血相關(guān)，血流受限病變處的血管周圍FAI 顯著升高，但FAI 單獨不能預測病變特異性缺血；FAI聯(lián)合直徑狹窄程度和斑塊總體積預測缺血性冠脈狹窄的準確率可與CT 血流儲備分數(shù)（CT-FFR）的診斷性能相媲美。Yu 等［27］評價基于放射組學的冠狀動脈周圍脂肪組織模型（PCAT）聯(lián)合CT-FFR在預測血流動力學顯著的冠狀動脈狹窄方面的價值，結(jié)果顯示PCAT 放射組學模型在鑒別缺血性冠狀動脈狹窄方面的診斷性能與CT-FFR 相當，在CT-FFR 中加入PCAT 放射組學模型，可鑒別血流限制和非血流限制病變方面的價值。此外，Nomura 等［28］研究調(diào)查了PET成像上PCAT 衰 減與冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）之間的關(guān)系，結(jié)果顯示在調(diào)整危險因素和斑塊形態(tài)之后，PCAT 衰減是CFR 下降的一個顯著預測因子。盡管冠狀動脈血流動力學和PCAT 衰減之間相互作用非常復雜，以上這些研究至少表明冠狀動脈炎癥確實可以在冠狀動脈血流受損的患者中觀察到，其機制可能是局灶性炎癥導致PCAT 在調(diào)節(jié)血管張力方面的作用被破壞。

4.監(jiān)測治療療效及評估預后

血管周圍FAI 可潛在識別具有較高冠狀動脈炎癥負擔的個體，除了能指導患者積極預防外，血管周圍FAI 可能有助于監(jiān)測冠狀動脈炎癥動態(tài)變化，評估抗炎藥物的治療效用。在一項前瞻性隊列研 究 中，Elnabawi 等［29］研究發(fā)現(xiàn)通過測量FAI 值可以評估中重度銀屑病患者在接受生物治療前后的冠狀動脈炎癥狀態(tài)，這一發(fā)現(xiàn)提示血管周圍FAI 可用于監(jiān)測冠狀動脈疾病干預措施的療效。在Lin 等［13］的研究中證實作為冠狀動脈炎癥的定量測量指標，血管周圍FAI 能可靠地區(qū)分冠心病不同階段，這支持了其在指導預防性或靶向性治療方面的潛在作用。血管周圍FAI 能否反映患者是否從強化藥物治療中獲益并指導未來新型抗炎藥物的靶向治療試驗，仍需要在更大規(guī)模的臨床隊列中進行前瞻性驗證。未來還可以進一步探討使用傳統(tǒng)藥物治療和新型抗炎藥靶向治療對于血管周圍FAI 的影響。

PCAT 在心血管疾病患者的預后評估中具有重要作用，與心血管死亡事件的發(fā)生密切相關(guān)。在一項大型前瞻性研究中，Oikonomou 等［30］研究顯示全因死亡率和心源性死亡率增加與RCA 近端高FAI 值顯著相關(guān)，研究還表明血管周圍FAI 可以量化識別殘余炎癥風險，增強心臟風險預測和再分層，并且超過當前心血管風險分層方法。Goeller等［31］研究顯示RCA 周圍FAI 值的增加是主要心血管不良事件（major adverse cardiac events，MACE）的獨立預測因子。Tzolos 等［32］采用回顧性隨機對照試驗，調(diào)查了1697 名可評估參與者未來致命性AMI 或非致命性AMI 的風險，結(jié)果顯示RCA周圍的FAI 值可預測AMI 的發(fā)生，并且與單獨的RCA-FAI 相比，將RCA-FAI 和HRP 特征整合起來對AMI 的預測價值顯著增加。在最近的一項研究中，Ichikawa 等［33］研究血管周圍FAI 在非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）患者中的預后價值，結(jié)果顯示無論有無CCTA 證實的HRP 特征，冠狀動脈左前降支（left anterior descending，LAD）-FAI 值升高均是NAFLD患者發(fā)生心血管死亡事件的獨立預測因子。同時Ichikawa 等［34］納 入333 例接受CCTA檢查的2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，旨在研究血管周圍FAI 對T2DM 患者預后價值，結(jié)果顯示在接受CCTA 的T2DM 患者中，發(fā)生心血管事件患者的LAD-FAI 值明顯升高，該研究表明高LAD-FAI 值與心血管事件顯著相關(guān)，并在降低T2DM 患者的心血管事件風險方面具有遞增的預測價值，通過評估LAD-FAI 值有助于識別高危T2DM 患者，從而及時實施相應的干預措施。Ichikawa 等［35］進一步探討血管周圍FAI 與采用血流介導的血管擴張功能（flow-mediated dilation，F(xiàn)MD）來評估內(nèi)皮功能紊亂之間的關(guān)系，結(jié)果顯示高FAI 值與疑似冠心病患者FMD 評估的內(nèi)皮功能障礙顯著相關(guān)，而內(nèi)皮功能障礙是連接冠狀動脈周圍炎癥與心源性死亡的病理生理機制之一。這些研究表明測量冠狀動脈周圍FAI 可以預測心血管不良事件，用于指導心血管病患者未來的預防策略。

5.影像組學及機器學習

近年來，在心血管領(lǐng)域影像組學和機器學習的研究日漸增多，減少了人為測量誤差，極大提高了CCTA 對PCAT 定量分析的應用價值。Oikonomou等［36］收集了167 名接受CCTA 和心臟手術(shù)患者的脂肪組織活檢標本，將反映微血管重塑、纖維化和組織炎癥的基因表達與通過CCTA 獲得的放射組學特征聯(lián)系起來，提出了脂肪影像組學特征（fat radiomic profile，F(xiàn)RP）概念，并在外部驗證集中對其進行訓練和驗證，結(jié)果表明FRP 可以顯著提高不良臨床事件的風險預測，且超過目前的先進水平，并且能區(qū)分AMI 患者和病情穩(wěn)定的患者。Si等［37］研究探討基于CCTA 的PCAT 影像組學分析能否鑒別不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）和AMI，結(jié)果顯示PCAT 影像組學表型相較于FAI 模型更易區(qū)分UA 和AMI，而將兩個模型結(jié)合可以提高識別AMI 的性能。FAI 可以檢測到由于血管炎癥導致的PCAT 組成的變化，但它只能檢測興趣區(qū)（region of interest，ROI）的平均衰減，無 法充分反映ROI 精細結(jié)構(gòu)的改變，而影像組學分析能夠展示肉眼無法觀察到的PCAT 結(jié)構(gòu)的變化，彌補了FAI 的不足。

此外，機器學習在探究PCAT 放射組學方面的價值也備受關(guān)注。Lin 等［38］在一項前瞻性病例對照研究中納入60 例在入院后48 h 內(nèi)進行CCTA檢查的AMI 患者，采用基于機器學習算法構(gòu)建將臨床數(shù)據(jù)特征（危險因素、血脂、C 反應蛋白）、PCAT 衰減和放射組學參數(shù)相結(jié)合的模型。該研究表明與穩(wěn)定或無CAD 的患者相比，AMI 患者具有明顯不同的基于紋理和幾何形狀的放射組學參數(shù)特征，提供了更多PCAT 衰減模型未能捕獲到的信息。這說明利用機器學習能夠獲得更全面、更優(yōu)化的影像數(shù)據(jù)，提高了臨床上對于主要心血管不良事件的預測能力。

綜上所述，PCAT 已被公認為是一種很有前景的影像生物標志物，能夠通過CCTA 成像檢測量化血管炎癥，有助于在動脈粥樣硬化發(fā)病機制的早期發(fā)現(xiàn)冠狀動脈炎癥，從而及時識別冠狀動脈高危斑塊進展，預測未來不良心臟事件發(fā)生的風險。隨著影像學技術(shù)的發(fā)展，影像組學和機器學習在PCAT 的定量分析中的影響日益增大，幫助人們更加快捷、準確地測量血管周圍FAI，獲得更全面優(yōu)化的影像學信息，為臨床提供更可靠的依據(jù)。血管周圍FAI 作為一種新的、實用且無創(chuàng)的冠狀動脈炎癥敏感標志物，未來可能在細化個體風險分層和監(jiān)測患者是否從靶向治療中獲益方面具有巨大的潛在價值，對于指導患者進行早期預防具有重要意義。