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    PD-1/PD-L1抑制劑治療皮膚惡性腫瘤研究進(jìn)展

    2023-02-20 01:48:54仰珈儀王秀麗
    關(guān)鍵詞:黑素瘤轉(zhuǎn)移性肉瘤

    陳 琦 仰珈儀 王秀麗

    同濟(jì)大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院/上海市皮膚病醫(yī)院,光醫(yī)學(xué)研究所,上海,200092

    皮膚是人體最大的器官,皮膚惡性腫瘤是人類最常見(jiàn)的腫瘤之一,嚴(yán)重影響患者身心健康,其發(fā)病率隨著人口老齡化現(xiàn)象加重而逐年上升[1,2]。根據(jù)細(xì)胞來(lái)源以及腫瘤生物學(xué)行為,皮膚惡性腫瘤分為黑素瘤(melanomatous,MM)和非黑素瘤皮膚癌(non-melanomatous skin cancers,NMSC)。近年來(lái),免疫檢查點(diǎn)抑制劑-程序性細(xì)胞死亡蛋白1及其配體1(programmed cell death 1 protein 1 and programmed death-ligand 1,PD-1/PD-L1)通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞-腫瘤細(xì)胞相互作用來(lái)充當(dāng)腫瘤抑制因子,加強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤系統(tǒng)的識(shí)別能力,解除免疫抑制,為皮膚惡性腫瘤的治療提供了新的選擇[3]。

    自2014年首個(gè)PD-1抑制劑被FDA批準(zhǔn)用于治療黑素瘤以來(lái),已有6種PD-1抑制劑經(jīng)FDA或CFDA批準(zhǔn)上市,分別是納武利尤單抗(Nivolumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、信迪利單抗(Cindilimab)和卡瑞利珠單抗(Camrelizumab);其中Nivolumab及Pembrolizuma被批準(zhǔn)用于黑素瘤的治療,Cemiplimab用于轉(zhuǎn)移性或局部晚期皮膚鱗狀細(xì)胞癌的治療。另有3種PD-L1抑制劑經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市,它們分別是阿特朱單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)和度伐魯單抗(Durvalumab),見(jiàn)表1。

    表1 經(jīng)FDA/CFDA批準(zhǔn)的PD-1/PD-L1抑制劑及其應(yīng)用

    本文就PD-1/PD-L1抑制劑在黑素瘤、皮膚鱗狀細(xì)胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma,cSCC)、基底細(xì)胞癌(basal cell carcinoma,BCC)、默克爾細(xì)胞癌(Merkel cell carcinoma,MCC)、軟組織肉瘤及其他皮膚惡性腫瘤中的應(yīng)用及研究進(jìn)展作一綜述。

    1 PD-1/PD-L1抑制劑治療皮膚惡性腫瘤

    1.1 黑素瘤 自早期臨床試驗(yàn)以來(lái),PD-1抑制劑在黑素瘤治療中的發(fā)展就引起了極大的關(guān)注。獲批的PD-1抑制劑包括Nivolumab和Pembrolizumab,且在大量臨床試驗(yàn)中都已取得令人較為滿意的療效[4,5]。Toripalimab也于2018年被CFDA批準(zhǔn)用于晚期黑素瘤的二線治療[6]。BRAF基因突變是黑素瘤較常見(jiàn)的基因突變,有該突變的晚期黑素瘤患者的一線治療藥物為BRAF/MEKi抑制劑,有研究表明PD-1抑制劑和BRAF/MEKi治療后的患者總生存期(overall survival,OS)分別為39.5個(gè)月和13.2個(gè)月,提示治療晚期黑素瘤PD-1抑制劑療效優(yōu)于BRAF/MEKi[7]。然而其總體響應(yīng)率不高仍是制約該藥在臨床中大規(guī)模使用的因素之一,PD-1抑制劑與其他療法聯(lián)合治療黑素瘤可通過(guò)潛在免疫原性作用增強(qiáng)腫瘤的免疫原性,從而提高PD-1抑制劑對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用。CTLA-4抑制劑可增強(qiáng)T細(xì)胞的活化和增殖,Nivolumab聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療黑素瘤后發(fā)現(xiàn)患者無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)和客觀反應(yīng)率(objective response rate,ORR)更高,表明PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑可能會(huì)提高PD-1抑制劑的響應(yīng)率[8]。Pembrolizumab聯(lián)合溶瘤病毒治療晚期黑素瘤后發(fā)現(xiàn),患者耐受性良好,ORR為62%[9]。Sundahl等[10]在一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)放射治療與Nivolumab聯(lián)合作用時(shí),一部分PD-1抑制劑評(píng)分較低的患者僅在放射治療后開(kāi)始對(duì)PD-1抑制劑響應(yīng)。另外,尚有PD-1抑制劑聯(lián)合β干擾素、阿扎胞苷和依魯替尼治療黑素瘤等臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行[11]。Toripalimab聯(lián)合阿西替尼治療亞洲人轉(zhuǎn)移性黏膜黑素瘤Ib期臨床研究表明,該聯(lián)合治療耐受性良好,表現(xiàn)出了良好的抗腫瘤作用[12]

    目前,聯(lián)合治療是PD-1抑制劑治療黑素瘤的趨勢(shì),隨著免疫療法的發(fā)展,組合方式也越來(lái)越多樣化。由于患者的個(gè)體差異、基因突變、性別等因素,不同患者對(duì)于不同療法的響應(yīng)率可能存在差異[13]。因此,在強(qiáng)調(diào)聯(lián)合治療的同時(shí),也應(yīng)注重個(gè)體化治療。PD-L1抑制劑治療黑素瘤的響應(yīng)率略低于PD-1抑制劑[14,15],但PD-L1抑制劑的三級(jí)以上相關(guān)不良反應(yīng)低于PD-1抑制劑[16]。隨著對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑的深入研究以及聯(lián)合治療方案逐漸成熟,聯(lián)合治療有望成為黑素瘤患者新的福音。

    1.2 皮膚鱗狀細(xì)胞癌(cSCC) 在一項(xiàng)開(kāi)放性II期臨床試驗(yàn)(NCT02760498)中,有59例轉(zhuǎn)移性或局部晚期cSCC患者接受了Cemiplimab治療,劑量為每2周3 mg/kg,靜注30 min,ORR為47%,其中完全緩解(complete remissions,CR)為7%,部分緩解(partial remissions,PR)為40%[17]。另一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)(NCT02383212)中,26例轉(zhuǎn)移或晚期皮膚鱗癌患者ORR為50%[18]?;谝陨蟽身?xiàng)試驗(yàn),Cemiplimab于2018年9月獲FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性或局部晚期cSCC。

    此外,有7例cSCC患者應(yīng)用Nivolumab治療,每2周給藥劑量為3 mg/kg或200 mg,8~78周后,PFS為6~19.5個(gè)月,其中1例侵襲性、低分化復(fù)發(fā)性cSCC患者經(jīng)Nivolumab和西妥昔單抗聯(lián)合治療后完全緩解,5例患者部分緩解,PFS為28~48周[19-21]。在另一篇病例報(bào)道中,3例cSCC患者在放化療療效不佳的情況下使用劑量為每2周3 mg/kg的Nivolumab后,ORR為100%,其中CR為33%,PR為67%[22]。

    還有一項(xiàng)Pembrolizumab治療不可切除或化療cSCC患者的I期臨床試驗(yàn)(NCT02883556)結(jié)果顯示,19例患者的ORR達(dá)到42%,其中CR為5%,PR為37%,F(xiàn)PS為28周,其中1例患者因2級(jí)結(jié)腸炎停用,其他不良反應(yīng)(皮疹、瘙癢、疲勞、甲狀腺功能障礙、腹瀉)占63%,給藥劑量為每3周200 mg,治療周期2年[23]。另一項(xiàng)Pembrolizumab治療105例cSCC患者的II期臨床研究顯示,治療后患者ORR為34.3%,其中CR為3.8%,PR為30.5%[24]。有病例報(bào)道顯示經(jīng)Pembrolizumab治療后,有3例晚期鱗癌患者完全緩解,11例部分緩解,PFS為12~48周[19,20,25,26]。此外,Lavaud等[27]應(yīng)用Pembrolizumab聯(lián)合放射療法治療4例晚期cSCC患者后,ORR達(dá)100%,其中CR為25%,PR為75%,由此推測(cè)PD-1抑制劑聯(lián)合放射療法治療晚期cSCC可提高療效。

    目前,已有大量研究表明PD-1抑制劑Cemiplimab(FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥)、Nivolumab及Pembrolizumab用于治療轉(zhuǎn)移性、局部晚期或者復(fù)發(fā)性cSCC的有效性及安全性,但反應(yīng)率有所不同,這可能與cSCC的嚴(yán)重程度差異有關(guān)。

    1.3 基底細(xì)胞癌(BCC) 在一項(xiàng)I期臨床實(shí)驗(yàn)中,研究者對(duì)1例轉(zhuǎn)移性BCC使用Cemiplimab治療,每2周靜注10 mg/kg,24周后患者PFS為32周,未報(bào)道出現(xiàn)CR的患者[28]。2例轉(zhuǎn)移性BCC患者經(jīng)Nivolumab治療,其中1例CR,1例PR,PFS為116周,其中1例有肝移植病史的患者PFS為22周[19,29]。

    病例報(bào)道示5例BCC患者應(yīng)用Pembrolizumab治療,劑量為每3周2 mg/kg,2例CR,3例PR,PFS為12~72周[30-34]。Chang等[35]對(duì)16例不可切除或轉(zhuǎn)移性BCC患者應(yīng)用Pembrolizumab治療,9例(6例有轉(zhuǎn)移性疾病)接受Pembrolizumab單藥治療,每3周200 mg,7例(3例有轉(zhuǎn)移性疾病)接受Pembrolizumab聯(lián)合口服維莫德吉(150 mg),其中單藥治療組CR為11%,PR為33%,SD為44%,DP為11%,1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)(低鈉血癥),聯(lián)合治療組CR為29%,PR為14%,SD為57%,1年P(guān)FS為70%。研究者認(rèn)為聯(lián)合治療組反應(yīng)率并不優(yōu)于Pembrolizumab單藥治療組。

    1.4 默克爾細(xì)胞癌(MCC) MCC是一種侵襲性皮膚癌,發(fā)病與紫外線照射和默克爾細(xì)胞多瘤病毒(MCPyV)感染有關(guān),據(jù)報(bào)道,MCC細(xì)胞表面常表達(dá)PD-L1,且MCPyV特異性T細(xì)胞常表達(dá)PD-1[36]。一項(xiàng)多中心II期臨床研究(NCT02155647)中,88例轉(zhuǎn)移性MCC患者經(jīng)Avelumab治療后,CR為11%,PR為22%,PFS為6~28周,11%患者發(fā)生3級(jí)或4級(jí)不良事件,如淋巴球減少癥、間質(zhì)性腎炎[37]。在另一項(xiàng)Avelumab治療29例晚期MCC患者的研究中,給藥劑量為每2周10 mg/kg,結(jié)果示ORR為62.1%,且患者耐受性良好,未發(fā)生嚴(yán)重不良事件[38]。

    在一項(xiàng)II期臨床中,26例未接受系統(tǒng)性治療的晚期MCC患者接受Pembrolizumab治療,給藥劑量為每3周2 mg/kg,治療后CR為15%,PR為48%,PFS為9~39周,其中有2例患者發(fā)生3級(jí)或4級(jí)不良事件,在停藥后緩解[36]。此外,一項(xiàng)I/II期臨床研究對(duì)25例轉(zhuǎn)移性MCC患者進(jìn)行了Nivolumab治療,給藥劑量為每2周240 mg,治療后CR為14%,PR為55%。另有病例報(bào)道示轉(zhuǎn)移性MCC患者經(jīng)Nivolumab治療后PFS為32~40周,有20%患者出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)不良事件[39,40]。

    研究表明PD-L1抑制劑Avelumab和PD-1抑制劑Nivolumab、Pembrolizumab均可用于治療轉(zhuǎn)移或晚期MCC,在這3種免疫療法中,只有Avelumab是被FDA批準(zhǔn)可用于轉(zhuǎn)移性MCC的治療。

    1.5 皮膚T細(xì)胞淋巴瘤 蕈樣真菌病(MF)和塞氏病綜合征(SS)是皮膚T細(xì)胞淋巴瘤最常見(jiàn)的亞型,患有晚期MF或SS的患者中位OS僅為5年[41],MF和SS的T細(xì)胞表面常表達(dá)PD-1,因此PD-1抑制劑可用于治療這兩種疾病。一項(xiàng)Pembrolizumab治療24例晚期MF和SS患者的研究中,給藥劑量為每3周2 mg/kg,治療后ORR為38%(CR為8%,PR為30%),未發(fā)生嚴(yán)重的不良事件[42]。另一項(xiàng)Ib期臨床研究表明,13例MF患者經(jīng)Nivolumab治療后,PR為15%,PFS為7~35周,2例SS患者經(jīng)Nivolumab治療后ORR為0%,這15例患者中有15%因肺炎、膿毒癥或肌炎等不良事件停止治療[43]。

    1.6 軟組織肉瘤 目前,已有許多研究表明PD-1抑制劑可用于治療多種肉瘤,包括平滑肌肉瘤、未分化多形性肉瘤、卡波西肉瘤(KS)和血管肉瘤。Pembrolizumab單獨(dú)或聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療平滑肌肉瘤的CR/PR為0%,SD為23%~60%,DP為67%~77%[44]。也有Nivolumab治療難治性平滑肌肉瘤的報(bào)道,給藥劑量為每2周3 mg/kg[45]。Pembrolizumab單獨(dú)或聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療未分化多形性肉瘤的CR為0%~10%,PR為0%~30%,SD為30%~42%,DP為30%~58%[44]。一項(xiàng)Pembrolizumab治療10例唇肉瘤患者的研究中,PR為20%,SD為40%,PD為40%,6%的患者因腎炎或肺炎等停止治療,最常見(jiàn)的3級(jí)或以上不良事件是貧血和其他血液系統(tǒng)異常[46]。

    KS的發(fā)生發(fā)展與人類免疫缺陷病毒(HIV)和人類皰疹病毒8(HHV-8)共同感染有關(guān),這兩種病毒感染T細(xì)胞后,T細(xì)胞功能受損,細(xì)胞表面的PD-1表達(dá)增加[47],因此PD-1抑制劑可用于治療KS。一項(xiàng)Nivolumab治療8例HIV感染的KS患者和Pembrolizumab治療1例KS患者的隊(duì)列研究中,給藥劑量分別為Nivolumab每2周3 mg/kg,Pembrolizumab每3周200 mg,治療后患者ORR達(dá)66.7%(CR為11%,PR為55.7%),PFS為6~26周,且未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)[48]。此外,也有Pembrolizumab治療頭皮血管肉瘤和Nivolumab-西妥昔單抗聯(lián)合治療肉瘤樣癌后完全緩解的報(bào)道[49,50]。

    1.7 其他皮膚惡性腫瘤 Pembrolizumab治療1例廣泛轉(zhuǎn)移的皮脂腺癌患者研究中,給藥劑量為每3周2 mg/kg,24周后出現(xiàn)PR,PFS為48周,但該患者在治療過(guò)程中因繼發(fā)性腎上腺功能不全而中斷治療[51]。也有Pembrolizumab治療惡性周圍神經(jīng)鞘腫瘤的研究,給藥劑量為每3周10 mg/kg或200 mg,治療21周或18周[52]。

    2 PD-1/PD-L1抑制劑不良反應(yīng)

    PD-1/PD-L1抑制劑治療皮膚腫瘤主要通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路,調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性介導(dǎo)免疫激活,進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用,在該過(guò)程中,亦可誘發(fā)免疫相關(guān)的不良反應(yīng),影響患者皮膚、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等,對(duì)相應(yīng)臟器造成不同程度的損傷[53],如Pembrolizumab治療黑素瘤常見(jiàn)不良反應(yīng)為疲乏、皮膚瘙癢、腹瀉、皮疹、關(guān)節(jié)痛、惡心、甲減等,Nivolumab治療黑素瘤常見(jiàn)不良反應(yīng)為疲乏、皮膚瘙癢、腹瀉、皮疹、惡心、白癜風(fēng)、關(guān)節(jié)痛、無(wú)力、便秘、甲減、食欲減退等,Avelumab治療MCC常見(jiàn)不良反應(yīng)為疲乏、輸注相關(guān)不良反應(yīng)、皮疹、惡心、腹瀉、皮膚瘙癢、無(wú)力、食欲減退、斑丘疹。發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)后,糖皮質(zhì)激素常作為首選,但療程不宜過(guò)長(zhǎng),以免影響藥物療效或造成機(jī)會(huì)感染[53]。了解不同免疫抑制劑的不良反應(yīng)對(duì)于臨床指導(dǎo)用藥及治療后對(duì)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。

    3 小結(jié)

    PD-1/PD-L1抑制劑治療黑素瘤有效,聯(lián)合治療或成為提高治療響應(yīng)率的研究方向。PD-1/PD-L1抑制劑在晚期cSCC、BCC、MCC、皮膚軟組織肉瘤、皮脂腺癌和惡性周圍神經(jīng)鞘腫瘤中有一定應(yīng)用價(jià)值,但PD-1抑制劑在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤中的療效不明顯。目前,免疫療法治療腫瘤已經(jīng)得到大量應(yīng)用,腫瘤微環(huán)境在腫瘤發(fā)生發(fā)展及治療中具有較大的影響作用,但如何進(jìn)一步提高PD-1/PD-L1抑制劑治療皮膚惡性腫瘤的響應(yīng)率和安全性,仍需要更多的深入研究。

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