兒童大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床特點(diǎn)分析

朱麗媛 楊文浩

河北省唐山市開灤總醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河北唐山，063000

兒童大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(pediatric bullous systemic lupus erythematosus，Pediatric BSLE)是一種幼兒少見的狼瘡皮膚病變[1]，常表現(xiàn)為水皰樣皮損，臨床易誤診，但此類患兒常繼發(fā)系統(tǒng)性損害，如不能及時確診并積極治療，易導(dǎo)致病情延誤。本研究分析開灤總醫(yī)院1998年12月至2021年6月診治的3例皮膚和腎臟病理資料完整的兒童大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床資料。查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)報(bào)道僅3例，國外報(bào)道僅12例，故總結(jié)18例患兒的臨床特點(diǎn)，旨在提高臨床醫(yī)生對此類患兒的認(rèn)識，為臨床診治提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇開灤總醫(yī)院1998年12月至2021年6月收治的兒童大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡3例，以“大皰、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、兒童”為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，以“Bullous systemic lupus erythematosus、pediatric systemic lupus、lupus nephritis”為關(guān)鍵詞檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫，共獲取文獻(xiàn)13篇[2-14]，排除重復(fù)報(bào)道的案例，共檢索病例15例?；純壕蟉ell標(biāo)準(zhǔn)[15]： ①符合美國風(fēng)濕病協(xié)會(American College of Rheumatology)SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)；②合并皮下水皰或大皰；③皮損部位免疫熒光檢查發(fā)現(xiàn)IgG和/或IgM、IgA沉積或結(jié)合于表皮基底膜帶。本院3例患兒均符合該標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)報(bào)道15例患者中12例病理符合該標(biāo)準(zhǔn)，3例無皮膚病理資料，依據(jù)臨床表現(xiàn)診斷。

1.2 研究方法 回顧性收集納入分析的18例兒童大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床資料，包括年齡、性別、首發(fā)癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查(如血常規(guī)、尿蛋白定量、C反應(yīng)蛋白、血沉、補(bǔ)體C3和自身抗體)、狼瘡腎炎病理分型、治療方案、治療結(jié)果和轉(zhuǎn)歸，對臨床特點(diǎn)及預(yù)后進(jìn)行總結(jié)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以(x±s)表示，計(jì)數(shù)資料用例(%)表示。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn) 本院3例患兒2例以大皰性皮膚損害首發(fā)，1例以發(fā)熱起病；3例患兒大皰均出現(xiàn)于腎臟病變之前，時間間隔3個月～1年。文獻(xiàn)報(bào)道15例患兒中以皮膚大皰起病者10例，12例患兒腎臟損害發(fā)生于皮膚大皰之后，時間間隔2周～1年，2例腎臟損害在大皰之前，4例患兒大皰性皮膚損害與狼瘡腎炎同時出現(xiàn)，大皰常見分布部位依次為面部、軀干及四肢。其他伴隨癥狀包括發(fā)熱(發(fā)生率66.67%，12/18例)、口腔潰瘍(發(fā)生率50%，9/18例)、關(guān)節(jié)炎(6/18例)、漿膜腔積液(2/18例)、癲癇(2/18例)、高血壓(1例)，見表1。文獻(xiàn)中病例未報(bào)道誤診情況，但本院3例患兒確診前均誤診，其中天皰瘡2例、藥物性皮疹1例。

表1 18例兒童大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床特點(diǎn)

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有病例均存在ANA陽性，合并抗dsDNA陽性者16例、抗SSA抗體陽性8例、抗Sm抗體陽性7例、抗RNP抗體陽性6例、抗組蛋白抗體陽性3例、抗SSB抗體陽性2例，合并抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝物陽性各1例，合并抗核糖體糖蛋白P抗體陽性1例。貧血為常見表現(xiàn)，14例患兒血紅蛋白低于110 g/L，多數(shù)為輕-中度降低，1例患兒血紅蛋白低至47 g/L，所有患兒均存在低補(bǔ)體血癥和不同程度血沉升高。16例患兒具有皮膚病理資料，皮膚病理均提示基底膜下補(bǔ)體或免疫球蛋白沉積，4例并存炎細(xì)胞浸潤。所有病例均出現(xiàn)蛋白尿，24 h尿蛋白大于1.5 g者10例，無腎功能不全報(bào)道。16例患兒具有腎臟病理資料，依據(jù)國際腎病學(xué)會/腎臟病理學(xué)會(ISN/RPS)的分類標(biāo)準(zhǔn)V型7例、IV型6例、III型3例，見表2。

表2 18例兒童大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡實(shí)驗(yàn)室檢查及病理資料

2.3 治療與預(yù)后 所有患兒均應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，11例患兒應(yīng)用1 mg/kg·d潑尼松或等效甲潑尼龍治療，40%的患兒(6/15例)接受了0.5～1 g/d的甲潑尼龍沖擊治療，2例復(fù)發(fā)后接受甲潑尼龍沖擊治療。免疫抑制藥物中，11例患兒應(yīng)用羥氯喹治療，應(yīng)用環(huán)磷酰胺和嗎替麥考酚酯治療的患兒各為9例和8例，2例患兒因病情持續(xù)緩解不佳，曾先后換用多種免疫抑制劑治療。共有9例患兒接受氨苯砜治療，國外8例、國內(nèi)1例，結(jié)果顯示皮損有效，其中2例出現(xiàn)溶血并發(fā)癥，發(fā)生率約為22%。所有患兒治療后均獲得緩解，但39%的患兒(7/18例)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時間在6周～9個月，復(fù)發(fā)病例共同特點(diǎn)是在未出現(xiàn)腎臟損害前僅使用羥氯喹、氨苯砜及甲氨蝶呤治療，而病情復(fù)發(fā)并出現(xiàn)腎臟損害后加強(qiáng)免疫抑制劑均病情緩解。1例患兒病情持續(xù)緩解不佳，大皰反復(fù)發(fā)作，且腎臟病情控制不佳，最終經(jīng)使用免疫抑制劑聯(lián)合貝利尤單抗后成功獲得緩解。文獻(xiàn)中另有一例患兒大皰多次復(fù)發(fā)，狼瘡腎炎持續(xù)不緩解，最終經(jīng)免疫抑制劑和利妥昔單抗聯(lián)合治療后好轉(zhuǎn)。1例患兒因皮膚損害和免疫抑制導(dǎo)致感染而死于敗血癥，見表3。

表3 18例兒童大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療及轉(zhuǎn)歸

3 討論

大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(bullous systemic lupus erythematosus，BSLE)是SLE的一種少見亞型，發(fā)病率約為1%[1]。資料表明成人大皰性狼瘡常并存腎臟等系統(tǒng)性損害[5]，但兒童患者中情況不明。本研究回溯了經(jīng)治的3例兒童BSLE病例，并檢索了國內(nèi)外相關(guān)病例報(bào)道，首次總結(jié)了兒童BSLE的臨床特點(diǎn)、診治方法及預(yù)后。

作為SLE的特殊類型，兒童BSLE在患者性別、全身表現(xiàn)、自身抗體陽性等方面與非大皰性兒童SLE[16]和成人BSLE[17]類似。三者均常見發(fā)熱、貧血、關(guān)節(jié)炎等表現(xiàn)，且發(fā)作時均存在補(bǔ)體減低、炎性指標(biāo)升高、多種自身抗體陽性等提示狼瘡病情不穩(wěn)定的特點(diǎn)。這些結(jié)果提示兒童BSLE與SLE系統(tǒng)性受累存在密切關(guān)聯(lián)。此外，皮膚病理顯示兒童BSLE的組織學(xué)特點(diǎn)也與成人BSLE一致[18-21]，均表現(xiàn)為IgG、IgM和補(bǔ)體在基底膜的沉積，伴或不伴有真皮下水皰和中性粒細(xì)胞浸潤。這些結(jié)果表明兒童BSLE也是SLE系統(tǒng)性病變的組成部分。

然而，在腎臟受累方面，兒童BSLE與非大皰表現(xiàn)的兒童SLE和成人BSLE存在一定差異。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，兒童BSLE大約90%并發(fā)LN[7]，與成人BSLE[17]相似而高于普通兒童SLE[16]。病理類型上，三者間也存在不同。成人BSLE和普通兒童SLE以IV型狼瘡腎炎多見[5，16，17，22]。而本研究中BSLE患兒狼瘡腎炎病理類型則以V型為主(43.75%，7/16)。同時臨床資料顯示，64%的成人大皰性狼瘡出現(xiàn)于狼瘡腎炎診斷之后[1]。而本研究顯示兒童BSLE中以大皰性皮膚損害為首發(fā)癥狀比例為72.23%(13/18)。不僅如此，本研究中隨訪期間復(fù)發(fā)的6例患兒在大皰復(fù)發(fā)時均新發(fā)腎臟損害。這表明，兒童BSLE的大皰損害可能預(yù)示狼瘡腎炎的發(fā)生。動物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，狼瘡小鼠皮膚中的自身免疫反應(yīng)可誘導(dǎo)腎臟干擾素系統(tǒng)的活化、腎臟免疫復(fù)合物沉積而引發(fā)狼瘡腎炎[23，24]。我們推測兒童BSLE的腎臟損害與成人BSLE的腎臟損害機(jī)制可能存在差異，前者異常自身免疫可能由皮膚病變激活而后者皮膚病變則可能是系統(tǒng)性自身免疫異常的皮膚表現(xiàn)，但這需要進(jìn)一步基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)加以證實(shí)。這也提示，兒童BSLE的診治不能完全依據(jù)成人BSLE和普通兒童SLE的經(jīng)驗(yàn)，特別是合并狼瘡腎炎時，應(yīng)盡量明確狼瘡腎炎病理類型。

兒童BSLE的治療也有值得注意之處。研究資料[7]表明氨苯砜對于兒童BSLE有效。文獻(xiàn)報(bào)道中應(yīng)用氨苯砜治療的9例患兒皮膚大皰均緩解，但2例出現(xiàn)溶血等不良反應(yīng)，考慮到兒童BSLE常伴隨貧血，因此治療時需要對于氨苯砜所致溶血和疾病本身合并的貧血加以鑒別。病例資料顯示早期應(yīng)用環(huán)磷酰胺和嗎替麥考酚酯的兒童BSLE病例多數(shù)緩解，但早期僅應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、羥氯喹和氨苯砜的7例患者均復(fù)發(fā)，后因出現(xiàn)腎炎加強(qiáng)免疫抑制治療后緩解。因此早期明確腎臟情況和積極應(yīng)用免疫抑制治療對于改善預(yù)后極為重要。鑒于兒童BSLE合并LN以V型多見，建議治療遵照狼瘡腎炎治療原則，明確腎臟受累的前提下積極應(yīng)用糖皮質(zhì)激素并聯(lián)合環(huán)磷酰胺和嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑。文獻(xiàn)4中一例患兒死于感染，除大面積水皰導(dǎo)致感染外，也可能與長期應(yīng)用免疫抑制藥物有關(guān)。同時本文總結(jié)病例中女性患兒多見(16/18)，長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺等對患兒身體發(fā)育影響較大。因此，在兒童BSLE合并LN的患兒中仍需探索更加有效和安全的治療手段。

貝利尤單抗(Belimumab，BLM)是一種抑制可溶性B細(xì)胞活化因子(BAFF)的單克隆抗體，已被FDA批準(zhǔn)用于治療兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡患兒治療[25]。基礎(chǔ)研究[26]證實(shí)，在皮膚型狼瘡中皮損表皮BAFF染色水平增高，而BAFF參與狼瘡腎臟病變的發(fā)生。臨床研究證實(shí)貝利尤單抗對于成人狼瘡腎炎和皮膚型狼瘡的治療效果[27-29]。本研究中1例患兒經(jīng)過應(yīng)用羥氯喹、嗎替麥考酚酯、他克莫司等多種免疫抑制劑后大皰仍反復(fù)出現(xiàn)，且V型狼瘡腎炎緩解不佳，遂給予貝利尤單抗治療(400 mg/次，連續(xù)3次)后病情迅速緩解。繼續(xù)貝利尤單抗治療，隨訪6個月時尿蛋白降低至0.66 g，無嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，總體效果和安全性良好。此外，國內(nèi)另一例報(bào)道利妥昔單抗(抗CD20單抗)治療難治性病例也獲得成功。因此，對于難治性或復(fù)發(fā)的BSLE合并LN患兒，抗B細(xì)胞治療可能有效

綜上所述，兒童BSLE以女性多見，伴有系統(tǒng)性炎癥表現(xiàn)和多種自身抗體陽性，易合并V型狼瘡腎炎。兒童BSLE的出現(xiàn)和復(fù)發(fā)常代表病情活動及狼瘡腎炎的發(fā)生，早期確診、及時評估和積極免疫抑制治療可改善預(yù)后。抗B細(xì)胞治療可能是此類患兒的有效方案，同時本文也報(bào)道了第一例成功應(yīng)用貝利尤單抗治療兒童BSLE的個案。