低容量聚乙二醇電解質(zhì)散聯(lián)合首薈通便膠囊在慢性功能性便秘患者結(jié)腸鏡檢查腸道準(zhǔn)備中的應(yīng)用研究

田偉，田震，王一祺，徐振榮，袁妮妮

[山東大學(xué)齊魯醫(yī)院（青島） 1.肛腸中心；2.保健內(nèi)分泌科，山東 青島 266000]

結(jié)腸鏡檢查是篩查和早期治療大腸癌的首選手段[1-2]，充分的腸道準(zhǔn)備對于結(jié)腸鏡下結(jié)腸黏膜的可視化至關(guān)重要[3]。慢性功能性便秘（chronic functional constipation，CFC）是消化系統(tǒng)常見病，且被證實是腸道準(zhǔn)備不足的獨立危險因素[4]。腸道準(zhǔn)備不足可導(dǎo)致進鏡時間延長[5]，息肉或腺瘤檢出率降低[6]，不良事件風(fēng)險增加，結(jié)腸鏡檢查不完全[7]等。迄今為止，口服4 L 聚乙二醇電解質(zhì)散（polyethylene glycolelectrolyte solution，PEG-ELS）仍然是CFC 患者進行腸道準(zhǔn)備的首選方案[8]。然而，該方案需要口服大量液體，味道也不佳，以上因素降低了患者的耐受性和依從性[9]。因此，有學(xué)者[9-11]嘗試聯(lián)合應(yīng)用橄欖油、抗壞血酸（ascorbic acid，Asc）和蓖麻油（castor oil，CaO）等以減少PEG-ELS容量。雖然這些方案顯示出良好的耐受性，但清潔效果不佳。首薈通便膠囊（shouhui laxative capsule，SHLC）是從何首烏、蘆薈、決明子和枸杞子等中草藥中提取的一種新型中藥制劑。SHLC 在CFC 患者的臨床治療中取得了較好的療效，其作用機制可能與藥物成分刺激結(jié)腸蠕動有關(guān)，但能否改善CFC患者的腸道準(zhǔn)備效果報道較少。本研究旨在探討與標(biāo)準(zhǔn)大容量聚乙二醇電解質(zhì)散（4 L PEG-ELS）方案相比，低容量PEG-ELS聯(lián)合SHLC方案對CFC 患者結(jié)腸鏡檢查前腸道準(zhǔn)備的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用單中心、觀察者盲法、隨機對照試驗方法，納入2021年1月-2021年12月在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院（青島）門診或病房擬行結(jié)腸鏡檢查的CFC 患者282例，旨在評估SHLC聯(lián)合低容量PEG-ELS進行腸道準(zhǔn)備的有效性和安全性。電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)會將患者隨機分組，隨機化過程使用的隨機數(shù)字表由SPSS 23.0軟件生成?；颊呷虢M后，門診護士記錄所有符合條件的受試者的人口和臨床特征數(shù)據(jù)。為盡量減少偏倚，在結(jié)腸鏡檢查和數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析過程中，醫(yī)生和統(tǒng)計人員是盲目的。在7 d 隨訪期間出現(xiàn)任何與檢查相關(guān)的不良事件的患者，需要在結(jié)腸鏡檢查后30 d進行門診隨訪。最終納入240 例患者。其中，80 例接受了SHLC+2 L PEG-ELS 方案，82 例接受了SHLC+3 L PEG-ELS 方案，78 例接受了標(biāo)準(zhǔn)容量4 L PEG-ELS方案。入組流程見圖1。3 組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 3組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data among the three groups

圖1 入組流程圖Fig.1 Flow chart of patient enrollment

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75 歲的男性和非妊娠女性；②癥狀均符合羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)：每周自發(fā)排便（spontaneous bowel movements，SBMs）≤3次，持續(xù)至少6 個月，且至少25%的SBMs 存在以下一項或多項表現(xiàn)：排便費力，干球狀便或硬便，排便不盡感，肛門梗阻感[12]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有器質(zhì)性便秘（包括結(jié)直腸手術(shù)史）、藥物性便秘（抗精神病藥、鈣拮抗劑、抑酸劑、阿片類藥物）、疾病相關(guān)便秘（糖尿病、甲狀腺功能減退癥、低鉀血癥、帕金森病、脊髓損傷等）者；②有心臟或肝腎功能不全，以及對何首烏制劑過敏或繼發(fā)肝功能不全病史者[13-14]。試驗設(shè)計和執(zhí)行均遵循藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范和《赫爾辛基宣言》原則，并獲得山東大學(xué)齊魯醫(yī)院（青島）倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 腸道準(zhǔn)備

1.3.1 腸道準(zhǔn)備藥物PEG-ELS（商品名：和爽，規(guī)格：137.15 g/袋，廠家：深圳萬和制藥有限公司）；SHLC（規(guī)格：0.35 g/粒，廠家：魯南厚普制藥有限公司）。

1.3.2 檢查設(shè)備奧林巴斯CV-260 SL電子胃腸鏡。

1.3.3 腸道準(zhǔn)備方案充分告知患者腸道準(zhǔn)備注意事項。檢查前3 d 開始進食不含食物色素的低纖維飲食，并在結(jié)腸鏡檢查前1 d 18 點后禁食，檢查前2 h 禁飲。結(jié)腸鏡檢查由兩位資深內(nèi)鏡醫(yī)生進行，每位醫(yī)生都有超過1 000 次結(jié)腸鏡檢查及手術(shù)經(jīng)驗。結(jié)腸鏡檢查均于上午完成。SHLC+2 L PEG-ELS 組在結(jié)腸鏡檢查前3 d 三餐后分別口服7 mg SHLC，檢查前1 d 20 點至22 點口服2 L PEG-ELS 溶液；SHLC+3 L PEG-ELS組在SHLC+2 L PEG-ELS組的基礎(chǔ)上，在檢查當(dāng)天凌晨5 點至6 點額外口服1 L PEG-ELS；4 L PEG-ELS 組在結(jié)腸鏡檢查前1 d 20 點至22 點和檢查當(dāng)天凌晨4點至6點分別口服2 L PEG-ELS溶液。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 主要觀察指標(biāo)應(yīng)用波士頓腸道準(zhǔn)備評分（Boston bowel preparation scale，BBPS）評估CFC患者結(jié)腸鏡檢查前各段結(jié)腸（右半結(jié)腸、中段結(jié)腸和左半結(jié)腸）的腸道清潔效果，各分段評分0～3 分，總分0～9 分。BBPS 總分≥6 分定義為腸道準(zhǔn)備充分[15]。用梅奧耐受性問卷來衡量患者對腸道準(zhǔn)備方案的耐受性。梅奧耐受性問卷主要包括兩個方面：患者耐受性和再次腸道準(zhǔn)備的意愿。

1.4.2 次要觀察指標(biāo)記錄首次排便時間、睡前排便次數(shù)、排便總次數(shù)、進鏡至回盲部時間、結(jié)腸鏡檢查完成率、息肉或腺瘤檢出率、再次結(jié)腸鏡檢查的意愿和睡眠質(zhì)量。記錄所有與腸道準(zhǔn)備和結(jié)腸鏡檢查有關(guān)的不良事件，如：腹痛、腹脹、惡心和嘔吐等。值得注意的是，任何在腸道準(zhǔn)備之前存在的癥狀均不認(rèn)為是不良事件。此外，本研究依據(jù)平均每周排便次數(shù)進行便秘評分，排便3次計1分，排便2次計2分，排便≤1次計3分。

1.5 樣本量計算

本研究為隨機對照試驗，干預(yù)組為SHLC-2 L PEG-ELS和SHLC-3 L PEG-ELS，對照組為4 L PEGELS。充分腸道準(zhǔn)備率為主要結(jié)局指標(biāo)，筆者通過預(yù)試驗結(jié)果和查閱大量相關(guān)文獻[5，8-11]，預(yù)計干預(yù)組和對照組的充分腸道準(zhǔn)備率分別為80%、85%和90%，設(shè)雙側(cè)檢驗水準(zhǔn)α=0.05，把握度為80%，利用PASS 13軟件計算得到總樣本量為255例?？紤]失訪以及拒訪的情況（按10%計算），至少需要282 例，即每組至少包括94名研究對象。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例（%）表示，行Pearson χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（-x± s）表示，3組間比較采用單因素方差分析，發(fā)現(xiàn)差異后的組間兩兩比較，采用LSD-t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者結(jié)腸鏡檢查前全程腸道準(zhǔn)備完成率比較

SHLC+2 L PEG-ELS 組和SHLC+3 L PEG-ELS 組結(jié)腸鏡檢查前全程腸道準(zhǔn)備完成率分別為95.0%和92.7%，明顯高于4 L PEG-ELS 組的83.3%，3組患者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.031）。

2.2 3組患者BBPS比較

SHLC+2 L PEG-ELS 組、SHLC+3 L PEG-ELS 組和4 L PEG-ELS 組BBPS 總分分別為（6.22±1.09）、（6.26±0.97）和（7.06±0.63）分，3 組患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。節(jié)段性BBPS 亞組分析顯示，3 組患者在左半結(jié)腸[（2.32±0.72）、（2.41±0.64） 和 （2.58±0.59） 分]、中段結(jié)腸[（2.18±0.83）、（2.26±0.76）和（2.44±0.81）分]和右半結(jié)腸[（1.67±0.71）、（1.72±0.67）和（2.23±0.66） 分]方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。BBPS 總分 ≥ 6 分的充分腸道準(zhǔn)備率在SHLC+2 L PEG-ELS 組、SHLC+3 L PEG-ELS 組和4 L PEG-ELS 組中分別為83.7%、87.8%和91.0%，3 組患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 3組患者BBPS和充分腸道準(zhǔn)備率比較Table 2 Comparison of BBPS and full bowel preparation rate among the three groups

2.3 3 組患者腸道準(zhǔn)備耐受性和再次腸道準(zhǔn)備意愿比較

梅奧耐受性問卷顯示，4 L PEG-ELS組中患者不耐受率明顯高于SHLC+3 L PEG-ELS 組和SHLC+2 L PEG-ELS 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.007）（圖2A）；與4 L PEG-ELS 方案相比，更多患者愿意再次使用SHLC + 2 L PEG-ELS 和SHLC + 3 L PEG-ELS 方案進行腸道準(zhǔn)備（P=0.021）（圖2B）。

圖2 梅奧耐受性評分問卷Fig.2 Mayo tolerability score questionnaire

2.4 3組患者排便情況比較

3組患者在服藥后首次排便時間和睡前排便次數(shù)方面比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.036 和P=0.035），但在總排便次數(shù)方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩兩比較發(fā)現(xiàn)：在首次排便時間方面，4 L PEG-ELS 組要晚于SHLC+2 L PEG-ELS 組和SHLC+3 L PEG-ELS 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.019 和P=0.037）；在睡前排便次數(shù)方面，SHLC+2 L PEG-ELS組和SHLC+3 L PEG-ELS組明顯多于4 L PEG-ELS組（P=0.038和P=0.018），但SHLC+2 L PEG-ELS 組和SHLC+3 L PEG-ELS 組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 3組患者排便情況比較 （±s）Table 3 Comparison of defecation among the three groups （±s）

表3 3組患者排便情況比較 （±s）Table 3 Comparison of defecation among the three groups （±s）

組別SHLC+2 L PEG-ELS組（n=80）SHLC+3 L PEG-ELS組（n=82）4 L PEG-ELS組（n=78）F值P值首次排便時間/h 1.87±0.40 1.89±0.66 2.46±0.44 6.64 0.036睡前排便次數(shù)/次4.61±0.74 4.63±0.67 3.67±0.83 6.69 0.035總排便次數(shù)/次6.58±0.95 6.72±0.79 7.01±1.09 3.38 0.185

2.5 3組患者結(jié)腸鏡檢查相關(guān)情況比較

3組患者進鏡至回盲部的成功率均較高，平均進鏡時間為8 min，41.7%的患者無異常發(fā)現(xiàn)；17.5%的患者確診結(jié)腸炎；分別有25.4%和15.4%的患者發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸息肉和腺瘤；只有極少數(shù)（2.9%）的患者被診斷為惡性腫瘤。此外，SHLC+2 L PEG-ELS 組、SHLC+3 L PEG-ELS 組和4 L PEG 組中分別有71.3%、67.1%和51.2%的患者愿意在必要時再次重復(fù)結(jié)腸鏡檢查，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.021）。見表4。

表4 3組患者結(jié)腸鏡檢查相關(guān)情況比較Table 4 Comparison of colonoscopy-related characteristics among the three groups

2.6 3組患者睡眠質(zhì)量比較

3 組患者睡眠質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 3組患者睡眠質(zhì)量比較 例（%）Table 5 Comparison of sleep quality among the three groups n （%）

2.7 3 組患者腸道準(zhǔn)備藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 組患者惡心、嘔吐、腹痛和腹脹發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表6 3組患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）Table 6 Comparison of the incidence of drug-related adverse reaction among the three groups n （%）

3 討論

結(jié)腸鏡檢查是通過直接觀察結(jié)直腸黏膜狀況來進行疾病診斷和治療的重要手段，被公認(rèn)為篩查結(jié)直腸癌及其癌前病變最有效的方式[16]。結(jié)腸鏡檢查的順利進行以及后期病變檢出的精確性，均有賴于結(jié)直腸黏膜的可視化程度，而后者又受到檢查前腸道準(zhǔn)備質(zhì)量的影響。高質(zhì)量的腸道準(zhǔn)備，不僅有助于疾病篩查和盲腸進鏡，還可減少重復(fù)檢查次數(shù)，縮短檢查時長，降低不良事件發(fā)生率，減輕患者不適[17]。此外，相關(guān)研究[18]發(fā)現(xiàn)，腸道準(zhǔn)備質(zhì)量差增加了腺瘤漏診率。

CFC是導(dǎo)致腸道準(zhǔn)備質(zhì)量差的一個重要且常見的風(fēng)險因素[19]。在世界范圍內(nèi)，2.0%～28.0%的人群患有CFC[20]。且50歲以后，CFC的患病率持續(xù)上升，這正是大多數(shù)患者主動預(yù)約結(jié)腸鏡檢查以篩查結(jié)直腸癌的年齡。ANDERSON 等[19]使用盲腸進鏡時間作為結(jié)腸鏡檢查技術(shù)難度的衡量標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：男性CFC患者需要更長時間到達盲腸的可能性是非CFC患者的6.3 倍。優(yōu)化CFC 患者的腸道準(zhǔn)備，可能會降低操作難度并改善黏膜的可視化程度。AGRAWAL 等[21]認(rèn)為，CFC是腸道準(zhǔn)備不充分的一個預(yù)測因素，但如何處理沒有提出明確建議。鑒于腸道準(zhǔn)備不充分的相關(guān)變量較多，以及黏膜可視化不良造成的大量成本，優(yōu)化CFC 患者腸道準(zhǔn)備至關(guān)重要。本研究中，SHLC+2 L PEG-ELS 組、SHLC+3 L PEG-ELS 組和4 L PEG 組的充分腸道準(zhǔn)備率分別為83.7%、87.8%和91.0%，3組患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.383）。

4 L PEG-ELS是腸道準(zhǔn)備的標(biāo)準(zhǔn)方案。結(jié)腸制劑長期以來一直受到患者耐受性差的限制，主要歸因于其容量較大。因其口感不佳和/或不耐受，常導(dǎo)致結(jié)腸準(zhǔn)備不充分，甚至超過1/3 的患者無法完成全程腸道準(zhǔn)備，導(dǎo)致病灶遺漏。一項Meta 分析[22]結(jié)果顯示，CFC 患者接受磷酸鈉（sodium phosphate，NaP）進行腸道準(zhǔn)備的成功率是PEG-ELS 的1.87 倍，并且NaP具有更好的耐受性。但NaP對患者存在潛在的不良影響，一方面是在老年患者中易出現(xiàn)磷酸鹽腎?。涣硪环矫?，REUMKENS 等[23]報道，17.2%的患者在使用NaP 進行腸道準(zhǔn)備后會出現(xiàn)低鉀血癥，而服用PEG-ELS 的患者，低鉀血癥的發(fā)生率為4.8%；并且與PEG-ELS相比，服用NaP后血鉀降低的幅度較大。這些報道均不支持NaP常規(guī)用于腸道準(zhǔn)備。

近期多項研究[9-11]報道了橄欖油、CaO 和Asc 等藥物聯(lián)合較低容量的2 L PEG-ELS 溶液用于腸道準(zhǔn)備，并評估其腸道準(zhǔn)備效果和患者耐受性。以上藥物均顯示出良好的耐受性，但效果欠佳，由于其固有的局限性，需要進一步改善腸道準(zhǔn)備質(zhì)量。因此，本研究評估了新型無味中成藥SHLC聯(lián)合低容量PEG-ELS方案的腸道準(zhǔn)備效果，其目的是在保證安全性和清潔效果的同時，減少PEG-ELS 的用量，進而提高患者的耐受性。結(jié)果顯示，患者采用SHLC+2 L PEG-ELS和SHLC+3 L PEG-ELS方案進行腸道準(zhǔn)備的耐受性均優(yōu)于4 L PEG-ELS。

國內(nèi)有臨床試驗[24]表明，SHLC可明顯改善CFC。因此，筆者嘗試將其作為腸道準(zhǔn)備輔助用藥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，SHLC 能夠促進腸道蠕動，增加結(jié)腸黏液分泌，從而有效緩解便秘和提高患者生活質(zhì)量。SHLC 是一種中成藥，由何首烏、蘆薈、決明子、阿膠、枸杞、人參、白術(shù)和枳實組方而成。何首烏及蘆薈通過促進腸道運動，發(fā)揮其良好的導(dǎo)瀉作用。決明子、阿膠、白術(shù)和枸杞具有滋養(yǎng)結(jié)腸黏膜、促進黏液分泌的作用。枳實能促進腸道蠕動，松弛腸道平滑肌。在本研究中，初步研究結(jié)果表明：采用SHLC+2 L PEG-ELS 和SHLC+3 L PEG-ELS 方案進行腸道準(zhǔn)備，安全性和清潔效果與4 L PEG-ELS無明顯差異。

大多數(shù)CFC患者服用2 L PEG-ELS后，首次排便時間較長，甚至少數(shù)患者服用后睡前未自發(fā)排便或排便次數(shù)≤2 次，嚴(yán)重影響患者后續(xù)的腸道準(zhǔn)備效果。本研究結(jié)果顯示，SHLC聯(lián)合低容量的PEG-ELS與標(biāo)準(zhǔn)大容量方案（4 L PEG-ELS）相比，在不影響總排便次數(shù)的情況下，前者可縮短首次排便時間（P=0.036）及增加睡前排便次數(shù)（P=0.035）。

筆者還發(fā)現(xiàn)，CFC患者右半結(jié)腸的腸道準(zhǔn)備質(zhì)量往往較差，BBPS 較其他分段結(jié)腸更低，會影響息肉或腺瘤等病變的檢出。本研究采用改良的低容量PEG-ELS方案，不僅提高了右半結(jié)腸清潔效果，亦不影響右半結(jié)腸息肉或腺瘤的檢出率，更對擬行右半結(jié)腸病變鏡下治療的CFC患者有較高的臨床應(yīng)用價值。

飲食限制有助于提高腸道準(zhǔn)備質(zhì)量。有文獻[25]報道，低纖維飲食的患者對腸道準(zhǔn)備的耐受性和再次進行腸道準(zhǔn)備的意愿均優(yōu)于流質(zhì)飲食，并且腸道準(zhǔn)備質(zhì)量和不良反應(yīng)發(fā)生情況均無明顯差異。關(guān)于內(nèi)鏡檢查前飲食限制的時間，一項納入201例患者的研究[26]指出，腸鏡檢查前限制飲食超過24 h無助于提高腸道準(zhǔn)備質(zhì)量。

本研究仍存在一些局限性。首先，本研究在腸道準(zhǔn)備前后都沒有進行電解質(zhì)水平的評估和血液學(xué)分析，但到目前為止，沒有患者出現(xiàn)與腸道準(zhǔn)備相關(guān)的嚴(yán)重不良事件；其次，本研究為單中心研究，且樣本量較少，仍有待進一步行多中心和大樣本量的前瞻性研究來驗證此結(jié)論。

綜上所述，對于CFC患者，結(jié)腸鏡檢查前在2 L/3 L PEG-ELS 的基礎(chǔ)上聯(lián)用SHLC，可以提高患者腸道準(zhǔn)備過程中的耐受性和依從性，提高充分腸道準(zhǔn)備率，并取得與4 L PEG-ELS 同等質(zhì)量的腸道準(zhǔn)備效果，而3組患者腸道準(zhǔn)備后不良反應(yīng)的發(fā)生率無明顯差異。此改良方案方便、舒適、安全，值得今后在CFC患者的腸道準(zhǔn)備中進行推廣。