某二級醫(yī)院2019—2020年亞胺培南西司他丁鈉使用情況分析

楊晴晴，馮正錄，楊翠蘭，楊蓉蓉，馬冬妮

亞胺培南西司他丁鈉為碳青霉烯類抗菌藥物，因其具有強大的抑制細菌細胞壁合成的作用，可殺滅絕大部分G+和G-需氧和厭氧菌，具有抗菌活性強、抗菌譜廣等特點，且對一些易對其他抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的細菌，如銅綠假單胞菌、脆弱擬桿菌等也具有抗菌活性，特別是對ESBLs陽性的腸桿菌科細菌具有很強的抗菌活性。此類藥物的臨床適應(yīng)證廣，尤其是在治療多重耐藥菌感染、需氧菌與厭氧菌混合感染、重癥感染及免疫缺陷患者感染等的抗菌治療中發(fā)揮著重要作用[1]。CHINET數(shù)據(jù)顯示，最近幾年部分細菌對碳青霉烯類耐藥率逐年上升，與碳青霉烯類藥物臨床不合理使用密切相關(guān)。甘肅省敦煌市醫(yī)院為二級甲等綜合性醫(yī)院，本文旨在分析我院2019—2020年亞胺培南西司他丁鈉使用情況，分析其合理性，以期促進亞胺培南西司他丁鈉的臨床合理使用?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選取2019—2020年甘肅省敦煌市醫(yī)院所有使用亞胺培南西司他丁鈉患者的《特殊使用抗菌藥物使用審批表》，分析患者年齡、性別、診斷、實驗室檢查、用藥情況、微生物送檢率以及藥敏試驗等。

1.2 方法 使用Excel記錄數(shù)據(jù)，采用回顧性研究方法，依據(jù)原衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》、醫(yī)政醫(yī)管局2018年印發(fā)的《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用專家共識》《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用評價細則》及藥品說明書等，分析亞胺培南西司他丁鈉的使用情況。

2 結(jié) 果

2.1 資料來源 我院2019—2020年使用亞胺培南—西司他丁鈉患者70例，其中男51例(72.86%)，女19例(27.14%)；年齡1 h～86歲，平均年齡(54±24)歲，中位年齡63歲，>60歲36例(51.43%)，新生兒6例(8.57%)。

2.2 平均住院時間及主要分布科室 住院時間2～76 d，平均住院13.6 d；消化腫瘤科19例(27.14%)，感染科14例(20.00%)，呼吸腎病科9例(12.86%)，兒科9例(12.86%)，重癥醫(yī)學(xué)科7例(10.00%)，其他科室12例(17.17%)。

2.3 病原學(xué)分布及檢測 70例患者中，進行病原學(xué)檢測49例，送檢率為70.00%，送檢標本主要是痰液24例(48.98%)、血液11例(22.45%)、分泌物6例(12.24%)、咽拭子3例(6.12%)，其他標本5例(10.20%)。其中培養(yǎng)結(jié)果陰性26例(53.06%)，陽性23例(46.94%)。檢出率前3位細菌為ESBLs陽性大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌，見表1。

表1 70例患者病原學(xué)送檢及檢出情況

2.4 合理性分析 70例患者中，不合理使用率為32.86%(23/70)，其中無適應(yīng)證用藥16例，用法用量不適宜7例。

2.4.1 無適應(yīng)證用藥：70例患者中，無適應(yīng)證用藥16例，占不合理用藥的22.86%(16/70)，包括：(1)部分非重癥感染患者，初始經(jīng)驗治療給予青霉素類、頭孢類或氨基糖苷類等治療失敗，未進行相關(guān)實驗室檢查、用藥調(diào)整等，直接升級為亞胺培南西司他丁鈉，占75.00%(12/16)；(2)非免疫缺陷患者輕中度感染經(jīng)驗性治療，占12.50%(2/16)；(3)培養(yǎng)結(jié)果與用藥不符，如標本培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌和MRSA，醫(yī)師開具亞胺培南西司他丁鈉的醫(yī)囑，占12.50%(2/16)。

2.4.2 用法用量不適宜：70例患者中，給藥頻次以每8小時1次占比最大，占72.86%(51/70)，其次為每12小時1次，占21.43%(15/70)，每6小時1次給藥僅占5.71%(4/70)；除體質(zhì)量≤40 kg兒童給藥劑量根據(jù)患兒體質(zhì)量進行計算外，成人腎功能降低7例，均未根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。用法用量見表2。

表2 70例患者用法用量情況

2.4.3 使用前是否進行申請：調(diào)查發(fā)現(xiàn)，由于我院特殊使用級抗菌藥物管控嚴格，無申請表不予發(fā)藥，緊急使用僅限1 d，我院所有使用亞胺培南西司他丁鈉患者均填寫《特殊使用級抗菌藥物使用申請表》，但存在少數(shù)患者申請表填寫不規(guī)范，如使用理由中必須回答問題填寫不全，審核簽字無會診醫(yī)師簽字等。

2.4.4 用藥合理性評分：依據(jù)《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用評價細則》對70例使用亞胺培南西司他丁鈉患者進行評分。結(jié)果顯示，評分為100分30例(42.86%),90分13例(18.57%)，80分11例(15.71%),0分16例(22.86%)。使用前未進行病原學(xué)檢測和腎功能降低未進行劑量調(diào)整為主要的扣分因素，無適應(yīng)證用藥、顱腦損傷及癲癇患者使用亞胺培南西司他丁鈉為主要不合理用藥原因。

3 討 論

3.1 一般情況分析 我院申請使用碳青霉烯類抗菌藥物的主要科室為消化腫瘤科、感染科、呼吸腎病科及兒科，主要原因為前三個科室住院患者多為基礎(chǔ)疾病多、免疫力低下的老年患者，由于新生兒重癥監(jiān)護室的建立，使我院收治更多兒科危重患者，由于新生兒感染可選擇的藥物少，導(dǎo)致兒科重癥監(jiān)護室近兩年申請使用亞胺培南西司他丁鈉的患兒居于高位。

3.2 藥物選擇及病原學(xué)監(jiān)測 由于我院無碳青霉烯類的其他品種(如美羅培南等)，部分顱內(nèi)感染患者均使用亞胺培南西司他丁鈉治療。有研究結(jié)果顯示亞胺培南西司他丁鈉與美羅培南均可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性，發(fā)生率為0.01%～3.00%，臨床癥狀主要為頭痛、驚厥或癲癇發(fā)作，誘發(fā)因素為腎臟損傷或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。亞胺培南西司他丁鈉可降低癲癇發(fā)作的閾值而增加癲癇發(fā)作的風(fēng)險，與美羅培南相比，亞胺培南西司他丁鈉的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性相對更高，為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的感染患者不推薦選用亞胺培南西司他丁鈉，建議選擇神經(jīng)系統(tǒng)毒性相對更小的美羅培南[2-5]。根據(jù)建議進一步完善我院的抗菌藥物目錄。

丙戊酸鈉為一線廣譜抗癲癇藥，臨床上對各類型癲癇均有一定療效。但有研究表明，碳青霉烯類抗菌藥物(美羅培南、亞胺培南、比阿培南及厄他培南等)與其聯(lián)用時，可導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度顯著降低，且不能通過提高劑量而增加[6]。我院無使用亞胺培南西司他丁鈉聯(lián)合使用丙戊酸鈉情況。《碳青霉烯類臨床應(yīng)用評價細則》[7]指出亞胺培南西司他丁鈉應(yīng)避免與更昔洛韋聯(lián)合使用，因為同時接受亞胺培南西司他丁鈉和更昔洛韋治療的患者報告了無明顯特征的癲癇發(fā)作，除非潛在益處大于風(fēng)險，否則不應(yīng)同時使用。我院有2例聯(lián)合使用更昔洛韋，因此建議臨床醫(yī)師加強對特殊使用級抗菌藥物相關(guān)說明書、指導(dǎo)原則、指南、專家共識等的學(xué)習(xí)，促進此類藥物的合理使用，避免因不合理用藥導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。

重癥感染患者抗感染經(jīng)驗性治療的要求是早期、廣譜、充分；碳青霉烯類作為經(jīng)驗性治療方案之一，加速了碳青霉烯類抗菌藥物的應(yīng)用。耐酶為碳青霉烯類最突出的特點，產(chǎn)ESBL穩(wěn)定，因此常作為首選[7-8]。建議臨床醫(yī)師經(jīng)驗用藥時，根據(jù)既往的細菌培養(yǎng)和醫(yī)療機構(gòu)的藥敏結(jié)果進行針對性的經(jīng)驗性治療。非重癥肺部感染、急性胰腺炎的患者，初始經(jīng)驗治療失敗，藥敏結(jié)果尚未出結(jié)果前，建議先根據(jù)抗菌藥物的PK/PD、患者的臨床治療反應(yīng)調(diào)整抗菌藥物的給藥劑量、給藥頻次或靜脈滴注持續(xù)時間，待藥敏結(jié)果出來后，再根據(jù)藥敏結(jié)果及臨床治療效果調(diào)整抗菌藥物[9]。皮膚軟組織感染、胃十二指腸潰瘍的非重癥患者的治療，無藥敏試驗結(jié)果，不推薦經(jīng)驗性使用亞胺培南西司他丁鈉治療；兒童發(fā)生感染時，應(yīng)及時正確地采集微生物標本，應(yīng)依據(jù)標本培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果合理選擇合適的給藥方案，通過病原學(xué)診斷盡早實施目標性治療。這就要求我院醫(yī)師熟練掌握疾病常見的病原菌、病原菌的特點及抗菌藥物的作用機制，合理使用抗菌藥物，延緩及減少細菌耐藥發(fā)生。另外，從送檢率方面來說，我院臨床醫(yī)師對微生物送檢及病原學(xué)監(jiān)測已較重視，但仍未達到特殊使用級抗菌藥物微生物送檢率80%的要求[10]，且微生物送檢的標本以痰標本居多(48.98%)，建議提高送檢無菌標本的比例，并進一步提高對使用抗菌藥物前微生物送檢的重視。

3.3 用法用量調(diào)整 亞胺培南西司他丁鈉是一種廣譜的β-內(nèi)酰胺類抗生素，含有兩種成分：(1)亞胺培南又稱亞胺硫霉素，是一種新型的β-內(nèi)酰胺抗生素；(2)西司他丁為脫氫肽酶抑制劑，由于亞胺培南在體內(nèi)易被脫氫肽酶水解失活，與西司他丁組成復(fù)方制劑可阻斷亞胺培南在腎臟內(nèi)的代謝，從而提高亞胺培南原型藥物的濃度。亞胺培南西司他丁鈉主要經(jīng)腎臟排泄[11]，腎功能不全患者或存在腎功能下降的老年患者建議依據(jù)肌酐清除率調(diào)整給藥劑量，避免因給藥劑量不適宜發(fā)生藥物不良反應(yīng)。新生兒亞胺培南西司他丁鈉劑量[12]：<7 d新生兒20 mg·kg-1·12 h-1；7～21 d新生兒20 mg·kg-1·8 h-1；21～28 d新生兒20 mg·kg-1·6 h-1。兒童和新生兒亞胺培南西司他丁鈉說明書推薦的劑量：(1)兒童體質(zhì)量≥40 kg，可按成人劑量給予。(2)兒童和嬰兒體質(zhì)量<40 kg者，可按15 mg/kg，每6小時1次給藥，每天總劑量不超過2 g。成人推薦劑量：(1)腎功能正常和體質(zhì)量≥70 kg的成年患者使用亞胺培南西司他丁鈉靜脈滴注的劑量見表3。(2)治療腎功能損害的成年患者，可用下列步驟決定亞胺培南西司他丁鈉的減少劑量：首先根據(jù)感染的特征，從表3中選定每天總劑量，然后根據(jù)表4的每天總劑量和患者肌酐清除率范圍，再從表4中選擇合適的劑量。體質(zhì)量<70 kg的患者，給藥劑量需進一步按比例降低。建議臨床醫(yī)師依據(jù)疾病嚴重程度及患者的腎功能調(diào)整藥物的給藥劑量和給藥時間間隔。

表3 腎功能正常和體質(zhì)量≥70 kg的成年患者使用亞胺培南西司他丁鈉靜脈滴注的劑量

表4 腎功能正常和體質(zhì)量≥70 kg的成年患者使用亞胺培南西司他丁鈉靜脈滴注的劑量降低安排

3.4 會診評價 自2009年，原國家衛(wèi)生部將碳青霉烯類藥物列為“特殊使用”級抗菌藥物[13]，我院進行HIS系統(tǒng)處方權(quán)限的限制，特殊使用級抗菌藥物僅限于副主任及以上職稱醫(yī)師使用，所有病例均無越級使用亞胺培南西司他丁鈉情況。

調(diào)查結(jié)果顯示，我院碳青霉烯類抗菌藥物使用前均進行申請，但由于未制定我院特殊使用級抗菌藥物管理規(guī)范，未成立特殊使用級抗菌藥物會診專家組，特殊使用級抗菌藥物使用會診不規(guī)范，導(dǎo)致抗菌藥物選用級別過高。合理使用特殊使用級抗菌藥物對減少醫(yī)療資源浪費、提高醫(yī)療質(zhì)量、延緩細菌耐藥性具有重要意義[8]。目前，我院制定了特殊使用級抗菌藥物使用管理規(guī)范，并成立了特殊使用級抗菌藥物會診專家組，接下來將對全院醫(yī)師進行特殊使用級抗菌藥物使用培訓(xùn)，杜絕走形式的簽字會診。有研究發(fā)現(xiàn)通過臨床藥師進行藥學(xué)干預(yù)不僅可規(guī)范特殊使用級抗菌藥物臨床應(yīng)用，還可減少治療費用、節(jié)約醫(yī)療資源，同時也可提高患者的治療效果[14]，因此我院臨床藥師將針對特殊使用級抗菌藥物開展專檔管理，在患者使用特殊使用級抗菌藥物前，對患者病情進行綜合評估，協(xié)助醫(yī)師為患者制定個體化給藥方案。

我院部分科室為快速達到治療效果，部分非重癥的胰腺炎、膽管炎及骨髓炎的患者有時優(yōu)先選用亞胺培南西司他丁鈉。也有部分初始經(jīng)驗治療失敗的病例，未及時有效的對病原學(xué)及實驗室檢查進行動態(tài)監(jiān)測，導(dǎo)致患者預(yù)后較差。建議醫(yī)務(wù)人員在治療過程中，結(jié)合患者對治療的反應(yīng)，動態(tài)監(jiān)測炎性指標，如C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)及降鈣素原(PCT)等[15]，同時結(jié)合影像學(xué)檢查，為患者制定個體化的給藥方案，綜合指導(dǎo)抗菌藥物的合理使用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。