BCOR基因突變致新生兒眼-面-心-牙綜合征1例

盧園園 張作慧 李雪 管娜

（1.濰坊市人民醫(yī)院小兒內(nèi)二科，山東濰坊 261041；2.濰坊市人民醫(yī)院新生兒科，山東濰坊 261041）

患兒女，生后5 h，因胎兒期發(fā)現(xiàn)心臟畸形，生后發(fā)紺1次入院?；純禾浩谛呐K彩超顯示室間隔缺損，右室雙出口可能（全心增大，右心為甚，室間隔上部連續(xù)中斷約10 mm，肺動(dòng)脈發(fā)自右心室，主動(dòng)脈大部分發(fā)自右心室，并騎跨于室間隔尚，可見雙向分流）。生后約4.5 h于產(chǎn)科發(fā)紺1次，刺激后好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)入新生兒科，轉(zhuǎn)運(yùn)箱箱式用氧氧濃度33%，血氧飽和度維持在88%~94%之間。生后已開奶，人工喂養(yǎng)，奶量10 mL/次，喂養(yǎng)間隔3 h，胎糞已排?；純合档?胎第2產(chǎn)，胎齡40周，順產(chǎn)，出生體重3 380 g，生后Apgar評(píng)分9分（皮膚-1）-9分（皮膚-1）-10分。羊水清，臍帶繞頸1周，胎盤正常，無胎膜早破?；純耗赣H第1胎因“室間隔缺損”于妊娠27周引產(chǎn)?；純焊改干眢w均健康，非近親結(jié)婚。入院體格檢查示頭圍32 cm，雙眼眼裂小，耳位偏低，雙耳稍外翻、內(nèi)折，前額毛發(fā)偏多，口腔腭不連續(xù)，咽略充血；頸軟，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音；心率138次/min，律齊，心前區(qū)可聞及3~4/6級(jí)雜音；腹軟，肝脾肋下未觸及；四肢肌張力正常，雙足第4、5腳趾并趾（圖1）；擁抱、覓食、吸吮、握持反射存在。患兒入院后血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、血?dú)夥治觥⒏文I功能、電解質(zhì)大致正常，TORCH、尿巨細(xì)胞病毒定量檢測(cè)、巨細(xì)胞病毒DNA、腦脊液檢查均未見異常。心電圖：（1）竇性心律，（2）新生兒右心占優(yōu)勢(shì)，（3）新生兒T波變化。心臟彩超：右室雙出口，室間隔缺損，房間隔缺損，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，肺動(dòng)脈高壓。心臟、胸部大血管、氣道（CT平掃+增強(qiáng)）：右室雙出口，室間隔缺損，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，房間隔缺損，肺動(dòng)脈高壓。胸部X線片：心影大，兩肺紋理增多。腹部X線片大致正常。

圖1 患兒耳、面及下肢外觀 A：左耳耳位偏低，左耳稍外翻、內(nèi)折；B：口腔可見腭不連續(xù)；C：雙眼瞼裂?。籇：雙足第4、5腳趾并趾。

基因檢測(cè)結(jié)果：征得患兒父母同意后行全外顯子測(cè)序（送檢康圣環(huán)球基因技術(shù)有限公司），再對(duì)可疑致病位點(diǎn)行Sanger測(cè)序驗(yàn)證?；純焊改肝戳羧∠嚓P(guān)樣本?；驕y(cè)序結(jié)果顯示患兒BCOR基因存在雜合突變c.2428C>T(p.Arg810*)（NM_017745.6）。按照美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［1］對(duì)檢測(cè)到的變異進(jìn)行評(píng)級(jí)，判定為致病性變異（PS1［2］+PM2+PM4+PM6）。使用Pymol對(duì)BCOR基因突變前后表達(dá)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行建模如圖2。該患兒診斷為眼-面-心-牙綜合征（oculo-faciocardio-dental syndrome，OFCD綜合征，OMIM：300166）。

圖2 BCOR基因突變前后蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu) A：基于同源信息，使用Pymol對(duì)BCOR基因表達(dá)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行建模；B：基于同源信息，使用Pymol對(duì)BCOR基因突變c.2428C>T(p.Arg810*)后表達(dá)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行建模，該突變使氨基酸翻譯提前終止。

患兒入院后給予禁食、常頻呼吸機(jī)輔助通氣、空氧混合頭罩吸氧改善氧合、青霉素鈉聯(lián)合頭孢噻肟鈉抗感染，經(jīng)臍靜脈置管補(bǔ)液支持治療，排除喂養(yǎng)禁忌，試喂養(yǎng)耐受后按計(jì)劃循序加奶，并請(qǐng)相關(guān)科室會(huì)診。眼科會(huì)診意見：裂隙燈檢查示雙眼角膜混濁，角膜直徑小，左眼稍甚，雙眼瞳孔區(qū)可見白色反光，雙眼晶狀體白色全混濁。眼底無法窺入。右眼眼壓34.5 mmHg，左眼眼壓40 mmHg。考慮先天性白內(nèi)障（雙眼），先天性青光眼（雙眼），先天性小眼球可能。建議眼科定期復(fù)查，必要時(shí)手術(shù)治療。心血管內(nèi)科會(huì)診意見：患兒目前氧合可，心臟彩超示右室雙出口、室間隔缺損、房間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、肺動(dòng)脈高壓，為肺多血型，不會(huì)引起缺氧發(fā)作，可繼續(xù)觀察；若隨著患兒肺循環(huán)阻力下降，進(jìn)一步需呼吸機(jī)支持，可請(qǐng)外科會(huì)診，早期手術(shù)。心血管外科會(huì)診意見：目前患兒年齡小，無明顯發(fā)紺，暫無急診手術(shù)指征，建議擇期手術(shù)治療?；純翰∏榉€(wěn)定并完成喂養(yǎng)訓(xùn)練后，予以攜帶胃管出院。患兒生后1個(gè)月于外院行右室雙出口矯治術(shù)。末次隨訪至生后4個(gè)月，生長(zhǎng)發(fā)育較同齡兒相仿，患兒繼續(xù)于外院眼科、心血管外科門診隨訪，擇期行眼科手術(shù)及心臟二期手術(shù)治療。

討論：OFCD綜合征是一種由BCOR基因突變導(dǎo)致的罕見病理綜合征，截至2022年9月1日PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)報(bào)道的患者尚不足百例，其典型特征包括：（1）眼睛異常（小眼癥、先天性白內(nèi)障或繼發(fā)性青光眼）；（2）面部異常（高鼻梁、狹長(zhǎng)臉、腭裂或黏膜下腭裂）；（3）心臟異常（室間隔缺損、房間隔缺損或二尖瓣松弛）；（4）牙齒異常（尖牙牙髓根發(fā)育異常、少牙畸形、出牙延遲、牙根增長(zhǎng)或乳牙滯留）［3-5］。本例患兒是目前已知報(bào)道年齡最小的OFCD綜合征患者，經(jīng)全外顯子基因測(cè)序顯示患兒存在BCOR基因突變，快速精確地達(dá)到了臨床診斷。

OFCD綜合征患者多數(shù)為散發(fā)，部分為X連鎖顯性遺傳，目前BCOR基因是本病唯一確證的致病基因［6］。本例患兒經(jīng)全外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)存在BCOR基因雜合突變，由于患兒父母未行基因檢測(cè)，故基因突變來源尚不明確?；诨純耗赣H第1胎因“室間隔缺損”于妊娠27周引產(chǎn)，分析患兒基因突變來源可能有兩種：一是來源于母親，符合X連鎖顯性遺傳，其母親無眼、面、心、牙等器官異常表現(xiàn)，表型不明顯，已有研究報(bào)道1例BCOR基因突變引起OFCD綜合征表型不明顯的女性患者，她僅有孤立的眼部缺陷［2］，提示OFCD綜合征可能會(huì)因臨床癥狀輕微而漏診；二是新生突變，患兒為散發(fā)病例。

目前尚未發(fā)現(xiàn)本病對(duì)患者壽命有明顯影響，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，患者最大年齡在70歲左右［2］。OFCD綜合征的治療主要包括早期眼科、心血管方面的治療及后期口腔方面的治療。本病常合并多發(fā)畸形，其中眼部和心臟畸形往往對(duì)患兒生活質(zhì)量及預(yù)后產(chǎn)生重要影響。眼科方面，本病患兒主要是初期先天性白內(nèi)障、青光眼相關(guān)手術(shù)治療及后期的視力矯正治療。本例患兒目前于外院眼科門診隨訪中，待病情允許后需行上述手術(shù)治療，手術(shù)后仍需繼續(xù)監(jiān)測(cè)視力，必要時(shí)需行進(jìn)一步視力矯正治療。心血管方面，患兒目前已于外院行右室雙出口矯治術(shù)，擇期行心臟二期手術(shù)，及時(shí)手術(shù)治療對(duì)改善患兒預(yù)后具有重要意義。早期診斷、隨訪并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)能夠顯著改善患兒預(yù)后，同時(shí)完善基因突變檢測(cè)及來源的驗(yàn)證，盡可能在產(chǎn)前對(duì)父母進(jìn)行再生育指導(dǎo)。

OFCD綜合征新生兒期可存在眼、面部多發(fā)畸形甚至先天性心臟病等危及生命的并發(fā)癥，早期明確診斷并進(jìn)行眼科及心血管干預(yù)可改善預(yù)后，此類患兒基因突變的確認(rèn)有助于遺傳咨詢并擴(kuò)展OFCD綜合征基因譜。