體外二氧化碳去除技術(shù)的研究進(jìn)展

王筱鑫 郭艷 綜述 周曉光 審校

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒醫(yī)療中心，江蘇南京 210008）

在各年齡段，許多呼吸系統(tǒng)疾病常因并發(fā)高碳酸血癥、低氧血癥而導(dǎo)致病情危重，預(yù)后不良，尤其是兒童［1］及老年人群體。針對(duì)此類疾病，呼吸支持是最重要的治療手段。目前臨床可見的呼吸支持技術(shù)包括無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣（non-invasive ventilation，NIV）、有創(chuàng)機(jī)械通氣 （invasive mechanical ventilation，IMV）、肺保護(hù)性通氣策略（lung protective ventilation strategy，LPVS）、體外膜肺 氧 合 （extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）等，可有效改善氧合，清除體內(nèi)部分二氧化碳（carbon dioxide，CO2）。而近年來(lái)，一項(xiàng)基于ECMO原理發(fā)展起來(lái)的體外二氧化碳去除（extracorporeal carbon dioxide removal，ECCO2R）技術(shù)因其高效率的CO2去除作用在此次新型冠狀病毒感染疫情全球抗擊戰(zhàn)中強(qiáng)勢(shì)進(jìn)入大眾視野［2-3］。該文將對(duì)ECCO2R的發(fā)展、工作原理及優(yōu)勢(shì)、分類、并發(fā)癥及臨床應(yīng)用等進(jìn)行具體闡述。

1 ECCO2R的發(fā)展

20世紀(jì)70年代Kolobow等［4］研究者首次提出ECCO2R技術(shù)的假設(shè)，通過(guò)一根置于中心大靜脈的引流套管、一個(gè)血泵、一個(gè)膜肺和一根回流套管組成最原始的ECCO2R裝置，同時(shí)聯(lián)合有效的LPVS治療，使伴有嚴(yán)重高碳酸血癥的急性呼吸窘迫患者體內(nèi)CO2得到有效清除，從而減輕CO2對(duì)肺的損傷。但后來(lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間限于插管技術(shù)、抗凝技術(shù)不成熟及設(shè)備落后等因素，未能成功應(yīng)用于臨床［5］。近十年來(lái)隨著肝素涂層的應(yīng)用、插管技術(shù)的進(jìn)步、體外膜肺材料的研發(fā)等，ECCO2R裝置的安全性和有效性得到提升，開始嘗試應(yīng)用于成人及兒童呼吸系統(tǒng)危重癥的治療，且有成功報(bào)道［6］。

2 ECCO2R的工作原理與優(yōu)勢(shì)

ECCO2R是基于ECMO發(fā)展起來(lái)的一種生命支持技術(shù) （extracorporeal life support，ECLS）。裝置由基本的引流、回流通路、人工肺和/或驅(qū)動(dòng)泵組成，操作方式與靜脈-靜脈體外膜肺氧合（venovenous extracorporeal membrane oxygenation，VVECMO）相似，其將血液引流至人工肺，通過(guò)CO2的彌散作用去除過(guò)多的CO2，再將血液回輸至體內(nèi)，從而實(shí)現(xiàn)血液氣體交換替代肺通氣功能［7］。

2.1 ECCO2R與ECMO

ECCO2R與ECMO是ECLS的兩種模式，可以部分代替（ECCO2R）或完全代替（ECMO）自身肺的氣體交換功能。但與ECMO改善氧合［8］、清除CO2不同的是，ECCO2R僅通過(guò)體外膜肺進(jìn)行CO2去除。而生理學(xué)上CO2可以在遠(yuǎn)低于氧合所需要的血流量及流速下被有效去除，其理由主要有以下兩點(diǎn)：首先，與需要血紅蛋白攜帶的氧氣（oxygen，O2）相反，CO2基本不與血紅蛋白結(jié)合，而主要是以碳酸氫鹽形式進(jìn)行運(yùn)輸，其動(dòng)力學(xué)是線性的，因此血液脫羧是一種較氧合更為有效、無(wú)飽和的生理過(guò)程；其次，CO2在血液中的溶解度比O2大，故其更容易在體外膜肺上通過(guò)彌散作用被去除。因此，ECCO2R最大的優(yōu)點(diǎn)就是在達(dá)到相同的CO2清除率下，可在比ECMO所需血流速度（3~7 L/min）更低的血流速度（0.5~1.5 L/min）下實(shí)現(xiàn)［9］。且目前仍有研究者在不斷探索ECCO2R如何繼續(xù)提高CO2清除率，如Chang等［10］在急性高碳酸血癥呼吸衰竭的豬模型中，在248 mL/min的血流速度下通過(guò)雙CO2捕獲法實(shí)現(xiàn)了（61.4±14.4）mL/min的CO2去除效果。此外，ECCO2R裝置因其允許低流速運(yùn)轉(zhuǎn)，對(duì)患者的血流動(dòng)力學(xué)影響小、血液系統(tǒng)破壞小、所需插管尺寸及人工膜肺面積小（0.33~0.67 m2）、人工膜肺的使用壽命長(zhǎng)等［11］，所以與ECMO相比，ECCO2R具有并發(fā)癥更少、使用成本更低等特點(diǎn)。另外，臨床上ECCO2R的置管、抗凝、運(yùn)轉(zhuǎn)、監(jiān)測(cè)等操作均與連續(xù)性腎臟替代治療相似，常與之聯(lián)合應(yīng)用治療［12］，故其較ECMO操作難度低，具有基本連續(xù)性腎臟替代治療技術(shù)的臨床醫(yī)生團(tuán)隊(duì)即可獨(dú)立操作。

2.2 ECCO2R與機(jī)械通氣

機(jī)械通氣包括NIV、IMV兩大類，是臨床上最常用的輔助呼吸技術(shù)，通過(guò)提供足夠的氣體交換，從而達(dá)到體外呼吸支持的目的，降低呼吸系統(tǒng)危重癥的病死率［13-14］。但機(jī)械通氣下的高潮氣量或高壓力同時(shí)也增加了呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、肺不張、體內(nèi)循環(huán)回流障礙等并發(fā)癥的發(fā)生率［15］。包括后來(lái)的LPVS也因過(guò)度空氣滯留，造成嚴(yán)重的高碳酸血癥及呼吸性酸中毒［16］。而據(jù)臨床研究報(bào)道，ECCO2R可以通過(guò)減少潮氣量、降低平均氣道壓和呼吸頻率，從而用于肺保護(hù)性通氣，減少呼吸機(jī)所致的肺損傷，加速早期拔管和機(jī)械通氣的撤離，預(yù)防NIV失敗［7］。因此，ECCO2R成為了傳統(tǒng)機(jī)械通氣治療無(wú)效后的另一種新型治療方式。

3 ECCO2R的分類

根據(jù)體外通路的不同，ECCO2R可分為最常見的兩類：動(dòng)靜脈二氧化碳清除（arteriovenous carbon dioxide removal，AVCO2R）、靜靜脈二氧化碳 清 除 （venovenous carbon dioxide removal，VVCO2R）［17］。其中，AVCO2R又稱為無(wú)泵體外膜肺輔助技術(shù)，用自身心臟功能代替人工驅(qū)動(dòng)泵，通過(guò)利用患者自身的動(dòng)靜脈壓差（≥60 mmHg）進(jìn)行體外循環(huán)［18］。而VVCO2R與VV-ECMO原理類似，從靜脈中將體內(nèi)血流引出，在體外驅(qū)動(dòng)泵的驅(qū)動(dòng)下引流至人工肺進(jìn)行CO2去除，最后再經(jīng)靜脈回流至體內(nèi)。根據(jù)驅(qū)動(dòng)泵原理的不同，VVCO2R又分為基于連續(xù)靜靜脈腎臟替代治療技術(shù)（滾輪泵）的低流量VVCO2R和基于ECMO技術(shù)（離心泵）的VVCO2R［17］。這兩大類ECCO2R裝置目前在市場(chǎng)上均能見到，如AVCO2R模式下的Affinity NT，基于連續(xù)靜靜脈腎臟替代治療技術(shù)下的Prismalung?系統(tǒng)和 Decap/Decap Smart?系統(tǒng)［19］，基于 ECMO 技術(shù)（離心泵）的iLA Activve［20］和Hemolung［21］等。

4 ECCO2R的并發(fā)癥

ECCO2R由于插管、設(shè)備、抗凝等可出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，設(shè)備相關(guān)如泵故障、氧合器故障、熱交換器故障所致的血凝塊形成、空氣栓塞等，插管相關(guān)如導(dǎo)管部位出血、感染、血管阻塞、血栓形成、動(dòng)脈瘤形成、肢體遠(yuǎn)端缺血等，患者相關(guān)如抗凝所致出血、溶血、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥、淤血和缺血等［19］。其中，由于全身抗凝，出血是最常見的并發(fā)癥，據(jù)報(bào)道其在治療慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）的研究中發(fā)生率為2%~50%［19］，而在急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS） 中可高達(dá)57%［16］。也因此，目前ECCO2R尚僅用于臨床個(gè)案研究。

5 ECCO2R在成人的臨床應(yīng)用

5.1 ECCO2R與ARDS

目前有臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，如?nal等［22］通過(guò)對(duì)2016年1月1日—2019年12月31日期間入住重癥監(jiān)護(hù)病房的396例患者（COPD 256例，ARDS 139例，其中75例接受ECCO2R治療）病例進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)接受ECCO2R治療顯著改善了COPD或ARDS導(dǎo)致的嚴(yán)重高碳酸血癥型呼吸衰竭患者的生存率、IMV持續(xù)時(shí)間和住院時(shí)間，并提供了LPVS的設(shè)置方法。Braune等［23］卻認(rèn)為嚴(yán)重低氧血癥的患者應(yīng)用ECCO2R后可明顯縮短機(jī)械通氣時(shí)間，但尚無(wú)明確證據(jù)可提高生存率。而McNamee等［24］也在后續(xù)報(bào)道中提出在急性低氧性呼吸衰竭患者中，與傳統(tǒng)的低潮氣量機(jī)械通氣相比，使用ECCO2R聯(lián)合LPVS并未顯著降低患者的90 d病死率。

5.2 ECCO2R與COPD

COPD的急性加重常伴隨高碳酸血癥的發(fā)生，目前，NIV、IMV及氣管插管等技術(shù)是其主要治療手段。Barrett等［25］通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究表明在接受NIV治療的COPD患者中，使用ECCO2R可明顯提高CO2清除率，從而延緩COPD的進(jìn)展，減少IMV及氣管插管的應(yīng)用，但Braune等［23］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)ECCO2R在避免IMV及氣管插管應(yīng)用的同時(shí)，也增加了ECCO2R相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，故其確切療效還有待更多數(shù)據(jù)支持。

5.3 ECCO2R與急性重癥支氣管哮喘

急性重癥支氣管哮喘是一種危及生命的急癥，其因氣道阻力增加和動(dòng)態(tài)肺過(guò)度充氣，可表現(xiàn)為嚴(yán)重的高碳酸血癥，甚至酸中毒，具有較高的發(fā)病率和病死率。嚴(yán)重者需要?dú)夤懿骞?、機(jī)械通氣，這可導(dǎo)致肺進(jìn)一步過(guò)度充氣，增加空氣滯留，使肺部發(fā)生氣壓傷。1981年有研究首次報(bào)道了ECCO2R作為IMV的輔助技術(shù)手段成功治療難治性哮喘的案例［26］。其他個(gè)案也有相繼報(bào)道［27-28］。因此，近年來(lái)ECCO2R已成為治療急性重癥支氣管哮喘的有效技術(shù)手段。

5.4 ECCO2R與肺移植

氣管插管機(jī)械通氣治療是肺移植患者等待移植過(guò)程中最常見的橋接治療。然而據(jù)統(tǒng)計(jì)，進(jìn)行氣管插管的患者生存率遠(yuǎn)低于未插管的患者［29］。理論上，使用ECCO2R減少氣管插管，從而減少呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷等不良反應(yīng)，并提高患者呼吸物理治療效果、營(yíng)養(yǎng)狀況，甚至行動(dòng)能力［12］，對(duì)提高肺移植成功率具有重要意義。實(shí)際上，近年來(lái)臨床上也有報(bào)道顯示，在肺移植之前應(yīng)用ECCO2R可一定程度上提高患者生存率［30］。

6 ECCO2R在兒科的臨床應(yīng)用

6.1 ECCO2R在兒童的臨床應(yīng)用

目前ECCO2R在成人領(lǐng)域應(yīng)用較多，但在兒科群體報(bào)道較少。最早在2010年的病例報(bào)道中有一例患有頑固性高碳酸血癥型呼吸衰竭的閉塞性細(xì)支氣管炎的患兒在采用NIV和新型低流量VVCO2R自動(dòng)化裝置進(jìn)行呼吸支持后成功接受了肺移植［31］，但僅是個(gè)例報(bào)道。2014年Yerbol Mussin團(tuán)隊(duì)為了研究Hemolung RAS裝置在兒科領(lǐng)域應(yīng)用中的有效性和安全性，對(duì)幼年綿羊進(jìn)行了為期7 d的動(dòng)物研究，研究表明ECCO2R可以在低流量下（350~550 mL/min）有效地應(yīng)用于體重3~25 kg的患兒，而不會(huì)出現(xiàn)與設(shè)備操作相關(guān)的明顯不良反應(yīng)［6］，但后續(xù)未見人體內(nèi)臨床試驗(yàn)的成功報(bào)道。因此，ECCO2R在兒科群體的臨床應(yīng)用尚在探索階段。

6.2 ECCO2R在新生兒的臨床應(yīng)用

新生兒高碳酸血癥是新生兒呼吸系統(tǒng)疾病常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重時(shí)可造成預(yù)后不良，甚至危及生命［32］。除機(jī)械通氣外，目前ECMO在新生兒群體是一項(xiàng)成熟的ECLS，但由于成本高、操作復(fù)雜、并發(fā)癥多、啟動(dòng)要求高（高血容量、高流速）等特點(diǎn)，而無(wú)法普遍用于臨床搶救［33］。雖然據(jù)前所述，ECCO2R較ECMO所需血流量及流速更低（0.5~1.5 L/min），所需插管直徑更小（通常采用雙腔插管），總的來(lái)說(shuō)更適合新生兒相對(duì)較小的血容量及纖細(xì)的血管條件，但同時(shí)也更易形成血栓，所以目前ECCO2R在新生兒群體的研究尚未見成功報(bào)道。但值得一提的是，2012年曾有法國(guó)專家嘗試新生兒ECCO2R的項(xiàng)目研究，采用氧合器（Hilite 800LT）串聯(lián)外周血液凈化機(jī)（MultiFiltrateKit7，CVVH1000，F(xiàn)resenius） 組合 Decap Smart系統(tǒng)，進(jìn)行新生兒ARDS的CO2清除［34］，此后幾年也有其他團(tuán)隊(duì)計(jì)劃采用新生綿羊模型進(jìn)行ECCO2R在新生兒的可行性研究，可惜均未查閱到其后續(xù)成功報(bào)道。

7 展望

盡管目前ECCO2R仍只是一種在不斷探索研究中的呼吸支持技術(shù)，尤其是在兒科群體，其安全性及有效性尚未得到大量臨床數(shù)據(jù)支持，且現(xiàn)對(duì)于ECCO2R的治療適應(yīng)證、禁忌證，以及支持模式的選擇、并發(fā)癥的防治等尚有待進(jìn)一步探索及達(dá)成共識(shí)。但不可否認(rèn)的是，ECCO2R填補(bǔ)了傳統(tǒng)呼吸機(jī)與ECMO的技術(shù)銜接空白，是處理重癥ARDS、COPD、急性重癥支氣管哮喘、肺移植患者術(shù)前術(shù)后過(guò)渡及康復(fù)等肺相關(guān)疾病的有效支持及治療手段，具有極大的臨床應(yīng)用潛力及應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。