仿腦組織體模研究進展*

張 宸 何 峰 張 浩 王 學 宋西姊 許敏鵬 明 東

（天津大學醫(yī)學工程與轉化醫(yī)學研究院，天津 300072）

在腦科學領域，使用非生物組織材料與數(shù)字模型替代真實人腦組織可以加速實驗進程，具有不可替代的優(yōu)勢，其統(tǒng)稱為仿腦組織體模。仿腦組織體模是指可以有效模擬人腦組織形狀、性質的等效材料組織或數(shù)字模型，可以在實驗中代表人腦組織的某些生理特性從而達到特定的研究目標。例如，在4D經(jīng)顱聲電成像中使用瓊脂固體模型來模擬腦部電學與機械特性［1］、為了獲取清晰的聲電信號使用生理鹽水來代替腦組織進行實驗［2-3］、建立包含白質各向異性電導率的有限元數(shù)字頭部模型研究腦部電休克療法誘發(fā)的局部電場［4］。

隨著腦科學的發(fā)展，仿腦組織體模也在朝著更加接近真實腦組織的生理特性方向發(fā)展，包括腦部電學、力學和聲學特性，其應用越來越廣泛。有研究者使用仿腦組織體模模擬具有嚴重阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）和腦卒中病變的組織區(qū)域的介電特性［5-7］、使用仿腦組織體模作為模擬顱腦撞擊實驗的材料［8］，對于腦損傷機制研究具有重要的參考價值、開發(fā)一種可以表示聚焦超聲期間的血腦屏障功能變化的體模模型，為血腦屏障破壞實驗提供了方便有效的平臺［9］。

本文以“腦”和“體?！睘殛P鍵詞，在Web of Science數(shù)據(jù)庫中檢索了時間為2010年之后的文獻，共計檢索到7 328篇文獻。本綜述將在體模成分組成、相關物理特性研究以及在腦科學研究應用3個方面進行介紹，在突出仿腦組織體模在腦科學領域的重要性的同時，分析仿腦組織體模現(xiàn)階段存在的不足以及未來的展望。

1 仿腦組織體模概述

1.1 仿腦組織體模的分類

通常情況下根據(jù)仿腦組織體模的形態(tài)分為固體、液體和數(shù)字體模3種。其中固體體模一般使用明膠和瓊脂作為主材料，并添加一些輔助材料控制相對介電常數(shù)。在部分研究項目中，也會加入氯化鈉來改變體模的導電性、加入丙二醇借此起到保濕和穩(wěn)定的作用［10］。通常情況下，研究者會在使用瓊脂代替腦組織的基礎上，用不同濃度比的糖水混合物代替腦灰質和腦白質［7，11］。在液體體模中，生理鹽水最常見，也存在研究設計不同濃度不同厚度的鹽水層來模擬頭皮和腦組織以達到所需的尺寸與電阻率［2，12］。隨著計算機技術的興起與發(fā)展，數(shù)字體模也隨之而生。數(shù)字體模是由基于電子成像技術例如正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）生成，在處理算法的開發(fā)和測試中起著關鍵作用［13］。有研究在新生兒磁共振圖像分析的基礎上，建立一套有別于成年人大腦的新生兒大腦數(shù)字體模，對模擬新生兒腦部斷層圖像有重要的參考價值［14］。也有研究者開發(fā)了頭部有限元模型，可以作為研究經(jīng)顱直流電刺激的響應模型，來探究不同電刺激劑量下的神經(jīng)生理行為變化［15］。圖1介紹了頭部有限元模型建立的流程圖。

Fig. 1 The process of building the finite element model of the head［15］圖1 頭部有限元模型建立的流程圖［15］

1.2 仿腦組織體模物理特性研究

對于仿腦組織體模的物理特性研究主要關注其電學、力學和聲學方面的特性，這對于醫(yī)學影像成像、腦部疾病研究等方面具有重要的參考價值。

1.2.1 仿腦組織體模電學特性研究

電學方面特性研究多集中于介電特性、人體頭部電磁波吸收比值（specific absorption rate，SAR）和電磁特性上。在微波成像中，為了測試相關試驗系統(tǒng)設備的有效性與安全性，Mobashsher等［10］模擬了灰質、白質、硬腦膜、腦脊液、眼、小腦、脊髓和血液，最終結合成一個完整的頭部模型。測量結果表明，此頭部模型的特性與真實腦組織特性一致，在0.5~4 GHz頻帶內變化小于5%，證實其頭部模型可以有效地檢測平臺的安全性。Septianto等［16］為了評估2.45 GHz頻率或WiFi頻率對人體頭部電磁波吸收比值的影響程度，使用不同配比的水、玉米粉、明膠、氯化鈉等日常容易找到的材料模擬了硬腦膜、腦脊液和腦白質，最后注入到3D打印的聚乳酸頭部模型中。之后將頭部模型暴露在智能手機天線上，使用熱像儀進行SAR測量。結果表明，暴露后SAR值從0.458 5 W/kg變化至1.410 8 W/kg。Otterskog等［17］研制了一種用于微波研究的頭部體模，其具有松質骨和皮質骨的真實介電特性，同時內部填充可代表腦灰質、腦白質和血液介電特性的液體與半固體。同時為了探究影響仿腦組織體模介電特性的成分研究中，Said等［18］通過1~6 GHz的體模介電常數(shù)測量，對明膠基體模的材料特性進行了研究，研究明膠與水的比例對介電性能的影響，發(fā)現(xiàn)樣品體模的介電常數(shù)隨著含水量的增大而增大，而明膠則起到了固化劑的作用。Chew等［19］也對所建立的仿腦組織體模進行介電特性研究，研究發(fā)現(xiàn)糖的含量是影響介電常數(shù)的主要原因，增加糖的含量會使體模介電常數(shù)有下降的趨勢。圖2為用于電磁波暴露研究的頭部體模模型。

Fig. 2 Head phantom model for electromagnetic wave exposure study［16］圖2 用于電磁波暴露研究的頭部體模模型［16］

1.2.2 仿腦組織體模力學特性研究

對于力學特性的研究，研究者大多關注其內部力的相互作用與形變，Ritter等［20］測量了細長直管分別通過明膠體模和體外牛腦組織上的單位長度摩擦力，其中明膠體模的靜摩擦力為（0.013 2±0.001 2） N/cm，動摩擦因數(shù)為每厘米（16.3±7.6） N·s·m-1，牛腦組織的靜摩擦力為（0.007 9±0.000 8） N/cm，動摩擦因數(shù)為每厘米（8.4±2.1）N·s·m-1。Abderezaei等［21］用數(shù)字體模模擬了動脈在脈動流過程中的運動，創(chuàng)建了一種2D薄壁圓殼。其中，薄壁外殼代表動脈壁，內部像素強度變化可以模擬動脈內血液流動，用以測試新開發(fā)的圖像處理算法。由于硅膠的材料強度適合膨脹變形測試，因此Basati等［22］使用硅膠材料作為腦組織的替代品。他們成功使用硅膠制作了一個模擬大腦內部腔體的體膜，可用來模擬腦積水時的側腦室擴張情況。

1.2.3 仿腦組織體模聲學特性研究

在聲學研究中，研究人員大多關注仿腦組織體模的超聲特性，例如超聲聲速和衰減系數(shù)。Hernandez等［23］使用乙基甘油醇和牛明膠制作仿腦組織體模，使用中心頻率為3.5 MHz換能器使用脈沖回波法和透射法對其進行聲速和衰減系數(shù)的測量，發(fā)現(xiàn)測得聲速與相關文獻中相似但是衰減系數(shù)與前人的研究存在一定差異。Gupta等［24］為了研究經(jīng)顱超聲中骨-軟組織界面聲阻抗失配所引起的能量損耗對作為頻率函數(shù)的傳輸能量的影響，從而研究了解經(jīng)顱多普勒超聲傳輸不良的原因。研究中使用顱骨體模是由環(huán)氧樹脂和氧化鋁粉末制成，可以模擬人體骨骼所需要的所有聲學特性，包括聲速、衰減系數(shù)以及聲阻抗［25］。同時，在聲學領域的研究中，聲電效應（acoustoelectric，AE）也是一個熱點問題，其對生物電流源實時準確定位有著重要意義［26］，此前Lavandier等［27］便在NaCl水溶液中測量了聲電相互作用信號。Zhou等［2-3］使用質量分數(shù)為0.9%的NaCl溶液作為均勻導電介質作為實驗體模，在其內部模擬導聯(lián)場并用不同脈沖重復頻率（pluse repetition frequency，PRF）與不同超聲信號振幅聚焦模擬電流源，可以有效地從聲發(fā)射信號中提取相應特征，同時也通過體模實驗研究了不同脈沖重復頻率下脈沖聚焦超聲（pluse focused ultrasound，PFU）的生物電流源編碼機制。圖3為用于聲電效應成像的設備圖，其中0.9%的NaCl溶液作為本實驗的實驗體模。

Fig. 3 Apparatus for AE imaging［3］圖3 用于聲電效應成像的設備［3］

1.3 仿腦組織體模在腦科學實驗中的應用

在腦科學實驗中，出于對受試者的安全、健康和權益的考慮，研究人員通常選擇動物組織進行實驗。動物實驗存在著不便性與一定的動物實驗倫理問題，仿腦組織體模為研究者提供了更為方便、安全的實驗材料。

1.3.1 運動與神經(jīng)障礙研究應用

運動障礙疾病，例如帕金森病、肌張力障礙等都是腦部神經(jīng)系統(tǒng)性疾病，通常某些運動障礙疾病還伴有精神行為障礙等并發(fā)癥。其中，腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）可以治療多種運動障礙疾病，具體為在患者大腦特定靶區(qū)植入刺激電極同時連接植入患者胸部的神經(jīng)刺激器。Yalaz等［28］使 用 腦 磁 圖（magnetoencephalography，MEG）掃描儀對定向DBS電極進行定位和檢測電極旋轉方向。研究中使用的仿腦組織體模為填充0.9%NaCl溶液的丙烯酸材質玻璃圓柱體來模擬人腦的電導率。研究者將定向DBS電極與刺激器集成到頭部體模中，并將其置于腦磁圖傳感器陣列內。研究結果表明，電極定位的平均精度可以達到2.2 mm，方位平均精度為11°。在神經(jīng)調節(jié)方面，為避免DBS可能受到術后傷口感染等影響，有研究提出了經(jīng)顱時間干擾刺激（transcranial temporally interfering stimulation，tTIS）方法，這是一種可以影響小神經(jīng)元群體活動的非侵入性神經(jīng)調節(jié)方法，Song等［29］為了更好地研究tTIS的包絡解調特性，使用填充了0.9%NaCl溶液的聚氯乙烯頭骨模型進行體模實驗，通過信號發(fā)生器向溶液中注入高頻正弦電流。實驗結果表明包絡信號貫穿整個場域，但是解調出的最大包絡幅值出現(xiàn)在電極聚焦區(qū)域，由此確定了接下來動物實驗的可行性。

1.3.2 阿爾茨海默?。ˋD）研究應用

AD是一種最為常見的腦部神經(jīng)退行性疾病，在腦組織學上主要表現(xiàn)為患者大腦的β淀粉樣蛋白和Tau蛋白不斷的聚積，其中β淀粉樣蛋白聚集成為斑塊，干擾神經(jīng)突觸之間的信號傳遞，Tau蛋白則形成聚集體干擾細胞營養(yǎng)物質的運輸，最后導致神經(jīng)元的死亡［30］。Saied等［7］用水、糖粉與瓊脂以不同配比制作了具有模擬腦灰質與腦白質介電特性的體模注入顱骨模型中，再將椰子油與鹽混合以達到受AD影響的白質的介電特性來模擬收到AD影響的組織。研究中用射頻傳感器在此體模上進行實驗，用基于時空的微波成像算法［31］處理從傳感器中收集得到的數(shù)據(jù)，重建并且檢測體模中受AD影響的腦組織的體積與位置。圖4展示了用于模擬阿爾茲海默病的人腦體模。

1.3.3 顱腦損傷研究應用

在研究顱腦損傷的過程中仿腦組織體模是一種實用性很強的研究材料。在此類研究中，使用到的基本上都是固體體模。Kurosawa等［32］進行了氣蝕導致腦損傷機制的基礎研究，研究中使用瓊脂體模來模擬撞擊行為，同時用高速攝像機進行拍攝，確認了由于空化效應引起的氣泡會出現(xiàn)在瓊脂體模的對側上。再用兩種撞擊實驗和撞擊速度對瓊脂體模進行實驗，對測得的瓊脂體模表面的壓力變化進行頻譜分析，最后表明對側空化氣泡的坍塌會強烈影響瓊脂體模表面的壓力變化。

Fig. 4 Human brain phantom used to simulate AD［7］圖4 用于模擬阿爾茨海默病的人腦體模［7］

1.3.4 腦部腫瘤研究應用

對于腦部腫瘤研究，仿腦組織體模也是良好的研究素材，比如可以測試相關治療儀器與實驗方法的安全性和有效性。Suzuki等［33］使用瓊脂體模模擬人腦腫瘤的加熱特性，使用不同諧振頻率的電磁場對瓊脂體模進行加熱，發(fā)現(xiàn)文中提出的TM012模式的瓊脂體模加熱面積大于TM010模式，最后得到改變加熱系統(tǒng)的共振頻率可以良好地應用在深部腦腫瘤的熱療上。Cushing等［34］首次使用磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）來測量藥理抗壞血酸（pharmacological ascorbate，P-AscH-）引起的活性鐵的氧化還原變化，研究者用注射P-AscH-前后患者的腦腫瘤組織T2*和定量磁化率圖（quantitative susceptibility mapping，QSM）弛豫時間的變化，與含有Fe3+和Fe2+的凝膠體模的T2*和QSM弛豫時間進行比較，最后得到T2*和QSM的磁共振成像與P-AscH-選擇性地將Fe3+還原為Fe2+的反應在惡性膠質瘤中是一致的，可以證明組織中的活性鐵可以成為潛在的反應生物標志物。在腦部腫瘤鑒別上，Thomson等［35］使用市面上常見的雞肝和雞膽進行1~10 MHz頻率范圍內的聲阻抗和衰減系數(shù)的檢測，在證實了它們可以作為腦部正常組織和腦腫瘤超聲體模的用途之后，用定量超聲（quantitative ultrasound，QUS）輻照組織測算正常組織和腦腫瘤體模的有效散射體直徑（effective scatterer diameter，ESD），結果發(fā)現(xiàn)腦腫瘤體模組的ESD值（87.3±8.6）μm明顯高于正常腦組織體模組的ESD值（61.2±5.8）μm（P<0.05）。由于聚焦超聲具有非侵入性，Belzberg等［36］開發(fā)了一種用于腦部腫瘤消融的聚焦超聲探頭，使用固體水（Sonic Concept專利）作為仿腦組織體模，同時用其制造損傷。實驗中研究者使用聚焦超聲輻照體模損傷部分，結果顯示文中所開發(fā)的聚焦超聲探頭可以在脈沖周期為10 ms、占空比為50%的1.62 MHz聚焦超聲下30 s內使體模損傷部分溫度升高至68℃。

此外，在醫(yī)療影像技術、腦卒中研究等領域中，仿腦組織體模也有良好的應用價值。在醫(yī)療影像領域，醫(yī)師可以使用數(shù)字體模研究體素（volume pixel）大小對CT影響組學特征的影響，也可以探究高級迭代重建算法對圖像質量的影響［37-38］。在腦卒中領域，研究者則根據(jù)受損腦組織與正常腦組織的介電特性不同配置具有缺血性腦卒中和出血性腦卒中受損腦組織介電特性的仿腦組織體模用于微波腦中風成像實驗，也可以將其用于腦卒中檢測系統(tǒng)的測試與評估工作［5-6］。

本文進一步將近年來的仿腦組織體模配方及用途進行了歸納（表1）。

Table 1 Summary of the research on the formulation of the brain-like tissue phantom表1 仿腦組織體模的制作配方與研究用途總結

續(xù)表1

2 仿腦組織體模的優(yōu)勢與不足

2.1 仿腦組織體模的優(yōu)勢與研究范疇

在上一節(jié)中詳細地介紹了仿腦組織體模的成分、物理特性與腦科學研究應用之后，能夠很明顯地看到它在科研中的優(yōu)勢?？偟膩碚f，仿腦組織體模所需要的材料簡單易得，配置方法也并不復雜。同時，使用仿腦組織體?？梢蕴崆皩φ綄嶒灥陌踩耘c可行性做出有效評估，加速實驗進程的同時避免潛在的影響實驗安全性的因素。其中，固體體模大多數(shù)以明膠瓊脂為主要原料，相比其余兩種形態(tài)的體模，固體體模的優(yōu)勢在于可以直接代替人腦進行實驗，幾乎適用于所有的研究場景。例如在腦部腫瘤消融研究中，研究者可以直接使用瓊脂體模來代替人腦測試折返式諧振腔加熱器的加熱面積與加熱溫度，避免由于加熱面積過大，加熱溫度過高而導致患者腦部損傷［33］。相比之下，液體體模多以0.9%NaCl溶液為主，最大優(yōu)勢就是隨配隨用，由于超聲在水中有良好的傳播能力，液體體模則多用于聲電效應領域的實驗。而數(shù)字體模擁有相比其余兩種體模使用更方便的優(yōu)勢，同時也可以對更多的物理特性進行仿真，只需要研究者在計算機上進行操作計算即可，適用范圍有醫(yī)學影像分析和基于多物理場的有限元分析等?？梢?，與動物腦組織相比，仿腦組織體模可以重復制作、利用，使用方便，同時也不會增加研究者在動物腦組織實驗上的心理壓力?？梢?，仿腦組織體模是集經(jīng)濟、安全、高效等優(yōu)點為一體的優(yōu)質實驗材料。

2.2 仿腦組織體模的不足

仿腦組織體模同樣存在著一些缺陷，這也是在以后研究過程中仿腦組織體模的發(fā)展方向。

首先，也是最重要的一點，現(xiàn)階段的仿腦組織體模與真實的人腦組織客觀上仍有一定的物理特性差異，例如介電特性［18］或者超聲特性［35］，而且有時僅能滿足某單一物理特性，這些差異會直接導致體模實驗與真實的人腦實驗的結果存在差異，在某些情況下這些差異可能會產(chǎn)生很大的影響，同時現(xiàn)階段仿腦組織體模也無法模仿顱腦的解剖微觀結構與亞結構［25］。因此，如何配制與真實人腦組織或腦部病變組織物理特性相同的仿腦組織體模是其發(fā)展的最重要的方向之一。

其次，對于固體體模，在某些需要植入式電極的實驗場景中，固體體模在多次使用之后會發(fā)生內部組織形態(tài)的改變，例如撕裂、部分組織融化再凝固等現(xiàn)象，這會改變體模的某些相關物理特性，會導致多次實驗之后的實驗數(shù)據(jù)存在比較大的偏差。同樣的，對于液體體模，其最大的缺陷便是與真實人腦的物理形態(tài)存在差異，從而導致其應用會受到一定的限制。此外，當前基于計算機生成的數(shù)字體模的應用場景基本被限制在模擬醫(yī)學成像數(shù)據(jù)，例如PET和SPECT成像數(shù)據(jù)［40-41］，同時使用起來也不如固體體模與液體體模靈活，在例如聲電效應、碰撞實驗等方面的應用也較少，當然這其中也有需要建立過多參數(shù)導致建模過于復雜的原因，但這也是現(xiàn)階段數(shù)字體模存在的不足之處與發(fā)展方向。

3 結論與展望

本文對仿腦組織體模進行了詳細介紹，包括其組成成分、物理特性和腦科學研究中的應用。在闡述了仿腦組織體模的優(yōu)勢與研究意義的同時也對其存在的不足進行評述，并可以形成以下結論：仿腦組織體?？梢苑譃楣腆w、液體、數(shù)字3種形態(tài)，主要模擬人腦組織的電學、力學和聲學3種物理特性。在腦科學研究中可以起到重要的參考價值，同時也可以測試與驗證實驗系統(tǒng)，保證實驗的安全性與可靠性。由此可以看到仿腦組織體模有安全、經(jīng)濟、高效等優(yōu)點，為基于仿腦組織體模的實驗研究提供了廣闊的前景。

而如何配制擁有與真實腦組織更相近的多種物理特性的仿腦組織體模是目前廣泛存在于體模實驗中的一大難題，同時提高體模的穩(wěn)定性、擴大體模的應用場景、改良使用更安全的配方也是未來仿腦組織體模的必然發(fā)展方向。因此，未來的研究應該更注重仿腦組織體模的真實性和穩(wěn)定性。同時，就目前的研究趨勢來看，越來越多的研究者傾向于使用數(shù)字體模得到先驗信息，利用有限元分析得到腦模型在單物理場或多物理場耦合條件下的狀態(tài)響應，更是規(guī)避了實驗風險同時加速實驗進程?？梢灶A料到的是，仿腦組織體模定會在今后的腦科學研究中具有越來越大的使用和參考價值，并且基于有限元分析的數(shù)字體模會在未來的腦科學領域起到不可媲美的作用。