小劑量納美芬減輕瑞芬太尼所致患者術(shù)后的痛覺敏化

晏筱瑩 ，李世梅 ，江海霞

（1）昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，云南 昆明 650032;2）昆明市西山區(qū)人民醫(yī)院麻醉科，云南 昆明 650100）

瑞芬太尼是μ阿片受體激動(dòng)劑，廣泛用于術(shù)中鎮(zhèn)痛。瑞芬太尼具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特性，起效快，通過非特異性脂酶代謝，不依賴肝腎功能，清除快，大劑量使用也不延長術(shù)后蘇醒時(shí)間[1]。但是，大劑量的瑞芬太尼可能導(dǎo)致術(shù)后痛覺敏化，患者疼痛感受閾值降低[2]，而痛覺敏化與術(shù)后急性疼痛和急性疼痛轉(zhuǎn)為慢性疼痛密切相關(guān)[3]。

納美芬是μ阿片受體拮抗劑。小劑量的納美芬可選擇性的減輕阿片類藥物的副作用，如中樞性的呼吸抑制，但不影響阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用[4]。目前，有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)納美芬可減輕大鼠阿片受體激活所致痛覺敏化[5]，也有臨床研究評(píng)估了不同劑量納美芬預(yù)防瑞芬太尼痛覺過敏的作用，但缺乏客觀的評(píng)價(jià)疼痛閾值的指標(biāo)[6]。因此，筆者設(shè)計(jì)此臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用觸覺測(cè)量套件評(píng)價(jià)患者切口周圍的機(jī)械痛閾值，研究靜脈持續(xù)輸注小劑量納美芬對(duì)高劑量瑞芬太尼所致患者術(shù)后痛覺敏化的影響。

1 資料與方法

1.1 病例資料

本研究為前瞻性隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，患者簽署相關(guān)知情同意書。選取2019 年7 月至2020 年3 月昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院擬在全身麻醉下行擇期甲狀腺部分切除手術(shù)，ASA Ⅰ-Ⅱ級(jí)，年齡18～65 歲的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)所用麻醉藥物過敏，既往甲狀腺手術(shù)史，正在使用麻醉性鎮(zhèn)痛藥物，藥物或酒精依賴，神經(jīng)或精神疾病患者，嚴(yán)重的肝腎功能不全，懷孕，體重指數(shù)（BMI）大于30 kg/m2。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)的方法按1∶1∶1 的比率隨機(jī)分為3 組：低劑量瑞芬太尼組（LR）+安慰劑，高劑量瑞芬太尼組（HR）+安慰劑和高劑量瑞芬太尼+低劑量納美芬組（HR+LN）。所有試驗(yàn)調(diào)查者和患者均不知道試驗(yàn)分組情況。

1.2 麻醉方法

由專門的麻醉護(hù)士配置研究需要的瑞芬太尼（20 μg/mL）和納美芬（2 μg/mL）藥液，安慰劑組僅配置生理鹽水但不加入納美芬，配置過程對(duì)調(diào)查者保密。由2 名固定的麻醉醫(yī)師按既定試驗(yàn)方案實(shí)施麻醉。所有患者均不給予術(shù)前用藥，入室后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)心電監(jiān)測(cè)：心電圖，無創(chuàng)血壓，脈搏氧飽和度，腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）和4 個(gè)成串刺激的肌松監(jiān)測(cè)。高劑量瑞芬太尼組（HR）以0.3 μg/（kg·min）的速度持續(xù)輸注瑞芬太尼，另一通路同步泵注生理鹽水；高劑量瑞芬太尼+低劑量納美芬組（HR+LN）以0.3 μg/（kg·min）的速度輸注瑞芬太尼，另一通路以0.1 μg/（kg·h）的速度泵注納美芬；低劑量瑞芬太尼組（LR）以0.1 μg/（kg·min）的速度輸注瑞芬太尼，另一通路同步泵注生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)開始輸注試驗(yàn)藥物直至縫皮結(jié)束，遮蓋輸注裝置對(duì)試驗(yàn)調(diào)查者保密。

采用丙泊酚2.0 mg/kg，羅庫溴銨0.9 mg/kg進(jìn)行全麻誘導(dǎo)，當(dāng)BIS 指數(shù) ＜ 60，肌松檢測(cè)4 個(gè)成串刺激為0，采用直接喉鏡或視屏喉鏡經(jīng)口插入加強(qiáng)型氣管導(dǎo)管，女性采用7.0 氣管導(dǎo)管，男性采用7.5 氣管導(dǎo)管。麻醉維持采用七氟醚持續(xù)吸入，調(diào)節(jié)呼氣末七氟醚的濃度使BIS 指數(shù)維持于40-60。機(jī)械通氣控制呼吸，含50%氧氣的空氧混合新鮮氣體流量設(shè)為2 L/min，潮氣量為6～8 mL/kg，呼吸頻率10～12 次/min，維持呼氣末CO2為35～40 mmHg。當(dāng)肌松檢測(cè)4 個(gè)成串刺激為1 時(shí)，間斷給予羅庫溴銨0.2 mg/kg。當(dāng)平均動(dòng)脈壓 ＜ 60 mmHg，靜脈給予麻黃堿12 mg。當(dāng)心率 ＜ 50 次/min，靜脈給予阿托品0.5 mg。

縫皮結(jié)束，停止給予七氟醚、瑞芬太尼、納美芬或安慰劑，并靜脈給予托烷司瓊4 mg 預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐。當(dāng)肌松檢測(cè)4 個(gè)成串刺激提示肌松恢復(fù)大于90%時(shí)，給予新斯的明1 mg 拮抗殘余肌松。當(dāng)患者自主呼吸潮氣量足夠，意識(shí)清醒能對(duì)言語指令做出正確反應(yīng)時(shí)，拔除氣管導(dǎo)管，患者轉(zhuǎn)運(yùn)至PACU。患者steward 蘇醒評(píng)分為6 分時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)至病房。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者的一般情況、麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、瑞芬太尼和納美芬的用量。記錄誘導(dǎo)前，氣管插管前，氣管插管后即刻，切皮時(shí)，縫皮，拔管時(shí)的平均動(dòng)脈壓和心率，血管活性藥物的使用。術(shù)后1 h，6 h，24 h 和48 h 由調(diào)查者采用NRS 評(píng)分評(píng)估術(shù)后疼痛，并記錄術(shù)后惡心，嘔吐，頭暈，嗜睡，呼吸抑制等不良反應(yīng)。當(dāng)術(shù)后疼痛評(píng)分超過4 分時(shí)，給予氟比洛酚酯50 mg 鎮(zhèn)痛，記錄需補(bǔ)救鎮(zhèn)痛患者例數(shù)。術(shù)前、術(shù)后24 h 和48 h，采用觸覺測(cè)量套件（Von frey filaments）在患者手術(shù)切口周圍區(qū)域和前臂測(cè)量患者對(duì)機(jī)械刺激痛的感覺閾值。

機(jī)械刺激痛感覺閾值的測(cè)量方法為，切口周圍的機(jī)械痛閾值在距離手術(shù)切口兩端2 cm 和切口中部下方2 cm 的地方進(jìn)行測(cè)量，取三點(diǎn)測(cè)量的平均值。前臂在距離肘部正中3、6、9 cm 的地方進(jìn)行測(cè)量，同樣取三點(diǎn)的平均值。觸覺測(cè)量套件由不同粗細(xì)的纖絲組成，纖絲克數(shù)對(duì)應(yīng)不同的機(jī)械刺激強(qiáng)度。具體測(cè)量方法為：患者閉眼，調(diào)查者采用纖絲垂直刺激患者皮膚至纖絲彎曲，持續(xù)1.5s；選擇0.4～180 g 的纖絲，從0.4 g 纖絲開始，按升序刺激；當(dāng)患者無反應(yīng)或表示感覺為觸覺時(shí)，上調(diào)纖絲強(qiáng)度，當(dāng)患者表示感覺為刺痛時(shí)，下調(diào)纖絲強(qiáng)度；采用上-下法[7]計(jì)算患者對(duì)機(jī)械刺激痛的感覺閾值。上-下法是測(cè)量機(jī)械刺激痛的感覺閾值的經(jīng)典方法，它計(jì)算的是50%的機(jī)械痛感覺閾值，其計(jì)算公式為50% threshold（g）=Xf+kd，Xf代表最后一次纖絲刺激對(duì)應(yīng)克數(shù)，k 為最大似然比估計(jì)值，d 為相鄰刺激強(qiáng)度差值的對(duì)數(shù)值，計(jì)算出的數(shù)值約小，表示疼痛閾值越低。

此研究的主要結(jié)果是術(shù)后切口周圍的機(jī)械痛閾值，次要結(jié)果是前臂的機(jī)械痛閾值、圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和血管活性藥物的使用、術(shù)后疼痛NRS 評(píng)分、補(bǔ)救鎮(zhèn)痛藥物的使用、和相關(guān)不良反應(yīng)（包括惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、呼吸抑制等）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0 軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Shapiro-Wilk 實(shí)驗(yàn)對(duì)每組數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性分析，正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用單因素或重復(fù)測(cè)量方差分析，兩兩比較采用Bonferroni 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)（median，M）和四分位數(shù)間距（interquartile range，IQR）表示，采用非參數(shù)Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)，兩兩比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

符合納入標(biāo)準(zhǔn)93 例患者，有3 例拒絕，剩余90 例患者，隨機(jī)分為3 組，每組30 例。3 組患者的一般情況、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。瑞芬太尼的用量HR 組和HR+LN 組明顯多于LR 組（P＜ 0.001），雖然HR 組患者使用阿托品和麻黃堿的例數(shù)多于LR 組和HR+LN 組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表1。

表1 3 組患者一般情況的比較（）Tab.1 Comparison of general conditions among three groups of patients（）

表1 3 組患者一般情況的比較（）Tab.1 Comparison of general conditions among three groups of patients（）

與LR組比較，*P ＜ 0.05。

2.2 術(shù)前及術(shù)后24 h、48 h 切口機(jī)械痛閾值比較

如表2 所示，術(shù)前切口周圍的機(jī)械痛閾值3組沒有差別，LR 組：4.2（3.5～4.3）；HR 組：3.7（3.6～4.2）；HR+LN 組：4.2（3.6～4.2），P＞0.05。術(shù)后24 h，HR 組切口周圍的機(jī)械痛閾值3.5（3.3～3.7）明顯低于術(shù)前3.7（3.6～4.2），P=0.002，LR 組和HR+LN 組切口周圍的機(jī)械痛閾值與術(shù)前相比沒有差別，P＞ 0.05。術(shù)后24 h，切口周圍的機(jī)械痛閾值3 組間存在差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.035）；兩兩比較顯示HR 組切口周圍的機(jī)械痛閾值：3.5（3.3～3.7）明顯低于LR 組：3.7（3.3～4.2），P=0.022；也低于HR+LN 組：3.7（3.4～4.1），P=0.03。術(shù)后48 h，HR 組切口周圍的機(jī)械痛閾值：3.6（3.3～3.7）仍低于術(shù)前：3.7（3.6～4.2），P=0.017；LR 組和HR+LN 組切口周圍的機(jī)械痛閾值與術(shù)前相比沒有差別，P＞0.05。術(shù)后48 h，切口周圍的機(jī)械痛閾值3 組間存在差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.023），兩兩比較顯示HR 組切口周圍的機(jī)械痛閾值3.6（3.3～3.7）仍明顯低于LR 組：3.8（3.5～4.2），P=0.016；和HR+LN 組：3.8（3.5～4.1），P=0.02。以上結(jié)果提示，高劑量的瑞芬太尼引起切口周圍機(jī)械痛閾值下降，導(dǎo)致痛覺敏化，而持續(xù)輸注小劑量的納美芬可防止切口周圍機(jī)械痛閾值的下降，防止痛覺敏化。

2.3 術(shù)前及術(shù)后24 h、48 h 前臂機(jī)械痛閾值比較

如表2 所示，術(shù)前患者前臂機(jī)械痛閾值3 組沒有差別，LR 組：4.1（3.6～4.3）；HR 組：3.9（3.6～4.3）；HR+LN 組：4.1（3.6～4.2），P＞ 0.05。術(shù)后24 h，LR 組、HR 組和HR+LN 組的前臂機(jī)械痛閾值與術(shù)前相比均無差別，P＞ 0.05；且3 組間的機(jī)械痛閾值也沒有差別，LR 組：4.1（3.6～4.2）；HR 組：3.7（3.6～4.1）；HR+LN 組：4.1（3.6～4.1），P＞ 0.05。術(shù) 后48 h，LR 組、HR 組 和HR+LN 組的前臂機(jī)械痛閾值與術(shù)前相比均無差別，P＞ 0.05；且3 組間的機(jī)械痛閾值也沒有差別，LR 組：4.2（3.6～4.3）；HR 組：4.0（3.6～4.2）；HR+LN 組：4.1（3.6～4.2），P＞ 0.05。

表2 3 組患者機(jī)械痛閾值比較 M（IQR）Tab.2 Comparison of mechanical pain thresholds in three groups of patients M（IQR）

2.4 麻醉期間心率和血壓變化

心率和血壓的變化如表3 所示，重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，麻醉期間3 組患者平均動(dòng)脈壓存在差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）；各時(shí)間點(diǎn)單因素方差分析顯示，插管后即刻，LR 組的平均動(dòng)脈壓明顯高于HR 組（P=0.029）和HR+LN 組（P=0.009），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。切皮時(shí)，LR 組的平均動(dòng)脈壓明顯高于HR 組（P=0.016）和HR+LN 組（P=0.042），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣的，重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，麻醉期間3 組患者心率存在差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）；各時(shí)間點(diǎn)單因素方差分析顯示，插管后即刻LR組的心率明顯高于HR+LN 組（P=0.012），切皮時(shí)LR 組的心率明顯高于HR 組（P=0.041），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余各時(shí)間點(diǎn)3 組患者的平均動(dòng)脈壓和心率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。

表3 麻醉過程中平均動(dòng)脈壓和心率的變化（）Tab.3 Changes of mean arterial pressure and heart rate at different time points（）

表3 麻醉過程中平均動(dòng)脈壓和心率的變化（）Tab.3 Changes of mean arterial pressure and heart rate at different time points（）

與LR組比較，*P ＜ 0.05；與HR+LN組比較，#P ＜ 0.05。

2.5 術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)NRS 評(píng)分

3 組患者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)的NRS 評(píng)分如表4 所示，重復(fù)測(cè)量的方差分析顯示，3 組患者術(shù)后NRS 評(píng)分沒有差別（P=0.131）；但各時(shí)間點(diǎn)的單因素方差分析比較顯示，術(shù)后6 h HR 組患者的NRS 評(píng)分高于LR 組（P=0.01）和HR+LN 組（P=0.007），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后24 h HR 組患者的NRS 評(píng)分也高于LR 組（P=0.038）和HR+LN組（P=0.02），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如表5 所示，術(shù)后1 h 內(nèi)，3 組患者需補(bǔ)救鎮(zhèn)痛的患者例數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但術(shù)后6 h，HR 組需補(bǔ)救鎮(zhèn)痛的患者例數(shù)明顯多于LR 組和HR+LN 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。

表4 術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)的NRS 評(píng)分（）Tab.4 NRS score at each time point after operation（）

表4 術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)的NRS 評(píng)分（）Tab.4 NRS score at each time point after operation（）

與LR組比較，*P ＜ 0.05；與HR+LN組比較，#P ＜ 0.05。

表5 術(shù)后需補(bǔ)救鎮(zhèn)痛的患者[n（%）]Tab.5 Patient receiving rescue analgesics [n（%）]

2.6 術(shù)后不良反應(yīng)

如表6 所示，3 組患者術(shù)后惡心、嘔吐、頭暈和嗜睡的發(fā)生例數(shù)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），3 組患者均無人發(fā)生呼吸抑制。

表6 術(shù)后不良反應(yīng)[n（%）]Tab.6 Adverse reactions after operation [n（%）]

3 討論

本研究中，HR 組術(shù)后24 h、48 h 的切口周圍機(jī)械痛閾值與術(shù)前相比明顯下降，也明顯低于同時(shí)點(diǎn)LR 組的機(jī)械痛閾值，提示患者發(fā)生了痛覺敏化，這與既往研究一致[2,8]。而HR+LN 組切口周圍機(jī)械痛閾值與術(shù)前相比沒有下降，與同時(shí)點(diǎn)LR 組的機(jī)械痛閾值相比沒有差別，提示納美芬逆轉(zhuǎn)了高劑量瑞芬太尼導(dǎo)致的術(shù)后切口周圍機(jī)械痛閾值的下降，減輕了患者的痛覺敏化。既往研究提示，瑞芬太尼的效應(yīng)室濃度高于2.7 ng/mL可導(dǎo)致術(shù)后痛覺敏化[2]，具體機(jī)制尚不明確，可能與NMDA 受體激活[9]，μ阿片受體激活導(dǎo)致TLR4（toll-like receptor 4）受體激活炎性因子釋放增多有關(guān)[5]，此研究沒有研究納美芬減輕痛覺敏化的具體機(jī)制，但納美芬是μ阿片受體的拮抗劑，動(dòng)物研究提示納美芬可通過拮抗μ阿片受體，從而抑制下游TLR4 受體的激活，減少TNF-α 等炎性因子的釋放[5]。

既往關(guān)于術(shù)后痛覺敏化的研究，一般評(píng)估患者術(shù)后的NRS 評(píng)分和鎮(zhèn)痛藥物的使用量，沒有直接測(cè)量患者的疼痛感覺閾值[6,10]。NRS 評(píng)分法雖然簡(jiǎn)單易行，但容易受到主觀因素影響，且NRS評(píng)分和鎮(zhèn)痛藥物的使用量增加可能與痛覺敏化相關(guān)，也可能與阿片類藥物的急性耐受相關(guān)。本研究采用的Von Frey 測(cè)試是一種經(jīng)典、無創(chuàng)的皮膚機(jī)械性感受閾值測(cè)量工具，可直接測(cè)量患者的機(jī)械痛閾值，能更客觀的評(píng)估術(shù)后患者的痛覺敏化情況[11]。同時(shí)筆者采用上-下法計(jì)算疼痛閾值，相比常用的極限法，測(cè)量結(jié)果更加精確。

此研究顯示，與HR 組患者術(shù)后切口周圍的機(jī)械痛閾值降低不同，3 組患者術(shù)后前臂的機(jī)械痛閾值并沒有明顯差別，這提示手術(shù)刺激和高劑量瑞芬太尼的使用對(duì)于術(shù)后痛覺敏化的發(fā)生可能有協(xié)同作用，此結(jié)果與既往研究一致[8]。HR 組患者術(shù)后6 h 和術(shù)后24 h 的NRS 評(píng)分高于LR 組和HR+LN 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且術(shù)后6 h 仍需補(bǔ)救鎮(zhèn)痛的患者例數(shù)明顯多于LR 組和HR+LN 組，提示高劑量的瑞芬太尼導(dǎo)致的痛覺敏化可使術(shù)后疼痛加重。

在本研究中，與低劑量瑞芬太尼相比，高劑量瑞芬太尼明顯減輕了插管和切皮時(shí)血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，但不增加血管活性藥的使用，提示高劑量的瑞芬太尼可提供良好的鎮(zhèn)痛，滿足甲狀腺手術(shù)的需求。從術(shù)后不良反應(yīng)來看，HR 組和HR+LN組相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率并不多于LR 組，提示高劑量瑞芬太尼加小劑量納美芬并不增加術(shù)后阿片類藥物的相關(guān)不良反應(yīng)。

本研究的局限在于：（1）評(píng)估患者的靜息痛，沒有評(píng)估活動(dòng)痛，疼痛評(píng)估的時(shí)間點(diǎn)偏少；（2）評(píng)估術(shù)后急性疼痛，但沒有評(píng)估術(shù)后慢性疼痛的情況，而既往研究提示術(shù)后痛覺敏化與急性疼痛轉(zhuǎn)為慢性疼痛密切相關(guān)。因此，未來需要進(jìn)一步研究納美芬對(duì)痛覺敏化相關(guān)慢性疼痛的影響；（3）Von Frey 測(cè)量法在臨床上的應(yīng)用尚無統(tǒng)一測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)，各研究結(jié)果的可比性較差，仍有待改善。

綜上所述，高劑量瑞芬太尼可減輕麻醉插管和切皮時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，但也可導(dǎo)致術(shù)后痛覺敏化；小劑量納美芬能夠減輕高劑量瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后痛覺敏化，且不增加術(shù)后NRS 評(píng)分和補(bǔ)救鎮(zhèn)痛藥物的使用。