入院早期中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值對(duì)膿毒癥患者病情判斷及預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值

金新美，侯永良，盧洪軍

膿毒癥是微生物入侵機(jī)體后，造成劇烈的宿主反應(yīng)，膿毒癥發(fā)病早期強(qiáng)烈的全身炎癥反應(yīng)可抑制機(jī)體免疫功能，導(dǎo)致機(jī)體免疫狀態(tài)失衡[1]，臨床表現(xiàn)為呼吸窘迫、循環(huán)障礙、組織灌注不足、營(yíng)養(yǎng)不良等，最終表現(xiàn)出機(jī)體多個(gè)器官功能障礙衰竭，中遠(yuǎn)期病死率較高[2]。流行病學(xué)研究顯示，全球每年膿毒癥相關(guān)死亡約1 100萬(wàn)例，約占全球死亡人數(shù)的19.7%，而中國(guó)膿毒癥相關(guān)死亡率高達(dá)40%，遠(yuǎn)高于歐美國(guó)家[3]。在膿毒癥導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)中，中性粒細(xì)胞比例升高，反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的加重，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，提示機(jī)體免疫功能抑制的狀態(tài)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）反映出機(jī)體炎癥反應(yīng)及免疫功能的動(dòng)態(tài)變化。本文對(duì)膿毒癥患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，對(duì)NLR在膿毒癥中的變化規(guī)律進(jìn)行論證，探討NLR對(duì)膿毒癥早期診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值，為臨床上膿毒癥早期判斷和預(yù)后評(píng)價(jià)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究采用回顧性分析方法，選擇2018年1月—2021年12月我院重癥醫(yī)學(xué)科收治的138例成人膿毒癥患者的臨床資料。以患者首次確診為膿毒癥的時(shí)間作為研究起點(diǎn)，以治療28 d或患者死亡作為研究終點(diǎn)，記錄患者28 d后的預(yù)后情況。依照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終共有60例患者納入分析，其中男性38例，女性22例；年齡28～79歲，平均（62.46±11.17）歲；治療28 d后，存活34例，死亡26例。治療方案依據(jù)中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）[4]，一旦明確診斷為嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克，在1 h內(nèi)開(kāi)始進(jìn)行有效的靜脈抗菌藥物治療。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：1）膿毒癥的診斷參照膿毒癥3.0標(biāo)準(zhǔn)[5]；2）年齡≥18歲；3）序貫器官衰竭評(píng)分（sequential organ failure assessment，SOFA）≥2分；4）入住重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）時(shí)間＞3 d，且能獲得完整資料者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）伴有血液系統(tǒng)疾病或腫瘤放化療者；2）近1周內(nèi)使用過(guò)抗血小板聚集藥物或升白細(xì)胞藥物者；3）應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物或免疫抑制劑者；4）就診前已在外院接受治療者；5）微生物培養(yǎng)病原菌耐藥者；6）伴有人類免疫缺陷病毒感染、自身免疫性疾病等。

1.4 倫理學(xué) 本研究匿名回顧性分析患者的臨床資料，不涉及任何干預(yù)措施，符合免除患者知情同意的條件，并獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.5 資料收集 入選患者的臨床資料均源自醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，主要包括：1）基本信息：性別、年齡、基礎(chǔ)疾?。ǜ哐獕?、冠心病、糖尿病、腦血管病、腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病）；2）入院1 d內(nèi)臨床指標(biāo)：血常規(guī)、降鈣素原（PCT）、肝腎功能、動(dòng)脈血?dú)夥治龅?，?jì)算入院首次急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）和SOFA評(píng)分；并收集原發(fā)感染部位（呼吸道、消化道、泌尿系及其他）、感染病原體種類（鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希氏菌、葡萄球菌、腸球菌、白色假絲酵母菌）；3）入院后2 d和3 d血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果，記錄中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（neutrophil，NEU）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（lymphocyte，LYM），并計(jì)算入院前3 d的NLR。NLR＝NEU/LYM。4）預(yù)后情況：28 d內(nèi)生存情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素分析影響膿毒癥患者28 d死亡的危險(xiǎn)因素；根據(jù)單因素分析、多重共線性分析篩選出自變量，根據(jù)臨床特征篩選出有臨床意義的基線自變量，將上述自變量納入多因素Logistic回歸分析，篩選出影響膿毒癥患者28 d死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線，評(píng)價(jià)外周血NLR對(duì)膿毒癥患者28 d死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值，根據(jù)最佳截?cái)嘀导澳摱景Y患者28 d病死率，用Kaplan-Meier法對(duì)膿毒癥患者生存曲線進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組膿毒癥患者一般資料比較 與存活組相比，死亡組患者年齡更大，APACHE II評(píng)分和SOFA評(píng)分更高（均P＜0.05）；而兩組患者性別、基礎(chǔ)疾病、原發(fā)感染部位、感染病原菌比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 不同預(yù)后的兩組膿毒癥患者一般資料比較

2.2 兩組膿毒癥患者NEU、LYM、NLR的變化比較 兩組患者NEU、NLR水平在入院1、2、3 d逐漸降低，LYM水平在入院1、2、3 d逐漸升高；且死亡組NEU水平在3 d顯著高于存活組（P＜0.05），死亡組NLR在入院1、2、3 d均明顯高于存活組（均P＜0.05），死亡組LYM水平在入院2、3 d顯著低于存活組（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 不同預(yù)后的兩組膿毒癥患者不同時(shí)間點(diǎn)外周血細(xì)胞比較

2.3 Logistic回歸分析膿毒癥患者28 d死亡的危險(xiǎn)因素 單因素分析顯示，入院3 d NEU、2 d LYM、3 d LYM及各時(shí)間點(diǎn)NLR與膿毒癥患者28 d死亡相關(guān)（均P＜0.05）。共線性分析結(jié)果提示，2 d LYM、2 d NLR、3 d NLR存在嚴(yán)重共線性，故將該變量從模型中剔除。將單變量中3 d NEU、3 d LYM、1 d NLR，以及基線變量中年齡、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分納入進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，入院1 d NLR和SOFA評(píng)分高是膿毒癥患者28 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表3、表4。

表3 單因素Logistic回歸分析膿毒癥患者28 d死亡的危險(xiǎn)因素

表4 多因素Logistic回歸分析膿毒癥患者28 d死亡的危險(xiǎn)因素

2.4 不同時(shí)間點(diǎn)NLR對(duì)膿毒癥患者28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析顯示，不同時(shí)間點(diǎn)NLR對(duì)膿毒癥患者28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)具有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值，1 d、2 d和3 d NLR預(yù)測(cè)膿毒癥患者28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為 0.725、0.671和 0.691，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1 d NLR對(duì)膿毒癥患者28 d死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值更大，見(jiàn)表5、圖1。

表5 入院不同時(shí)間點(diǎn)NLR對(duì)膿毒癥患者28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖1 不同時(shí)間點(diǎn)NLR預(yù)測(cè)膿毒癥患者28 d死亡的ROC曲線

2.5 膿毒癥患者生存曲線分析 以28 d為生存上限，對(duì)NLR膿毒癥患者進(jìn)行Kaplan-Meier生存曲線分析，結(jié)果顯示，1 d NLR ≥ 17.40組患者28 d累積生存率明顯低于1 d NLR ＜ 17.40組（39.3%vs 71.9% ；Log-rank χ2=10.745，P=0.001），見(jiàn)圖2。

圖2 不同NLR水平膿毒癥患者的Kaplan-Meier曲線

3 討論

病原體入侵機(jī)體后，早期膿毒癥表現(xiàn)出明顯的促炎反應(yīng)[6]，伴隨抗炎因子的增多，機(jī)體逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咭种频臓顟B(tài)[7]，表現(xiàn)出細(xì)胞吞噬功能受損、淋巴細(xì)胞凋亡的特點(diǎn)，最終導(dǎo)致機(jī)體免疫功能失調(diào)、紊亂[8]。中性粒細(xì)胞在膿毒癥早期發(fā)揮防御作用，通過(guò)釋放趨化因子、細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素等，加速病原體及內(nèi)毒素的清除[9]。隨著病程進(jìn)展，中性粒細(xì)胞在重要組織器官聚集[10]，機(jī)體促炎效應(yīng)減弱，骨髓對(duì)中性粒細(xì)胞的增生釋放減弱，外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)呈現(xiàn)前多后少的狀態(tài)[11]。生理狀態(tài)下，淋巴細(xì)胞能夠維持免疫細(xì)胞活化，介導(dǎo)機(jī)體獲得性免疫應(yīng)答；膿毒癥初期淋巴細(xì)胞凋亡顯著增多，膿毒性休克患者較膿毒癥患者的淋巴細(xì)胞降低更為顯著[12]，伴隨凋亡的淋巴細(xì)胞被清除，機(jī)體免疫功能的抑制作用增強(qiáng)，導(dǎo)致機(jī)體抗感染能力進(jìn)一步下降[13]，加重病情。

NLR是指外周血NEU計(jì)數(shù)與LYM計(jì)數(shù)的比值，由白細(xì)胞亞群衍生而來(lái)，主要反映中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化，與單純白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)以及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相比，NLR更能體現(xiàn)出機(jī)體炎癥風(fēng)暴與免疫應(yīng)答此消彼長(zhǎng)的特點(diǎn)[14]。姜瑩瑩等[15]研究發(fā)現(xiàn)NLR與2型糖尿病腎小管損傷關(guān)系密切，可以反映腎小管損傷程度。葉鐿等[16]研究發(fā)現(xiàn)血清NLR與老年缺血性腦卒中溶栓后出血密切相關(guān)。王斌[17]研究顯示NLR與新型冠狀病毒肺炎患者短期不良預(yù)后的發(fā)生密切相關(guān)，是院內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。簡(jiǎn)而言之，NLR的動(dòng)態(tài)變化對(duì)提示器官功能損傷情況及疾病的嚴(yán)重程度有一定意義。

膿毒癥早期，即使有抗感染因素的干預(yù)，但機(jī)體仍以炎癥反應(yīng)為主，淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答造成的免疫抑制不重；伴隨大量毒素進(jìn)入機(jī)體，加速中性粒細(xì)胞的凋亡，中性粒細(xì)胞生成釋放減少，淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)逐漸增強(qiáng)，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，加重機(jī)體免疫失衡。本研究顯示，在膿毒癥患者治療的前3 d中，患者中性粒細(xì)胞水平呈現(xiàn)出逐漸下降的趨勢(shì)，而淋巴細(xì)胞則呈現(xiàn)出逐漸上升的趨勢(shì)，可能是中性粒細(xì)胞參與機(jī)體非特異性炎癥反應(yīng)，淋巴細(xì)胞參與免疫調(diào)控，機(jī)體表現(xiàn)出免疫失衡，促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)之間的平衡被打破，導(dǎo)致外周血中性粒細(xì)胞消耗性減少和淋巴細(xì)胞反應(yīng)性增多。Huang等[18]研究表明，NLR值越高，患者預(yù)后越差，NLR可能是影響膿毒癥患者預(yù)后的生物標(biāo)志物；Zahorec[19]研究表明，NLR與APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分一樣，反映膿毒癥患者病情危重程度，且NLR是影響膿毒癥患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；本研究ROC曲線分析顯示1 d NLR水平對(duì)膿毒癥患者28 d死亡有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，與上述研究一致。潘樹(shù)濱等[20]研究表明，膿毒癥患者24 h的NLR對(duì)患者28 d病死率無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值，但48 h和72 h的NLR是預(yù)測(cè)28d病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；本研究中多因素分析顯示入院1 d NLR和SOFA評(píng)分是膿毒癥患者28 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。兩研究均提示膿毒癥患者早期NLR水平能夠判斷患者預(yù)后。指南推薦一旦明確診斷嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克，應(yīng)在1 h內(nèi)開(kāi)始有效的靜脈抗菌藥物治療，本研究中患者，根據(jù)感染源的不同，采取經(jīng)驗(yàn)性抗感染方案覆蓋所有可能致病菌(細(xì)菌和/或真菌)，在入住重癥監(jiān)護(hù)病房30 min左右應(yīng)用抗菌藥物，檢測(cè)入院前3 d的NLR，具有較高的臨床參考價(jià)值，但精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)時(shí)間點(diǎn)仍需要大樣本的臨床預(yù)測(cè)模型進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。本研究是單中心回顧性研究，確診病例多，但篩選入組病例相對(duì)較少，可能存在選擇性偏倚，仍需要多中心大樣本的前瞻性研究驗(yàn)證。

綜上所述，入院時(shí)NLR升高能夠協(xié)助膿毒癥的早期診斷，升高的NLR對(duì)膿毒癥患者28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值；早期積極地應(yīng)用抗菌藥物治療能降低NLR水平，對(duì)改善膿毒癥患者預(yù)后有重要意義。