中西醫(yī)結(jié)合治療漿細(xì)胞性乳腺炎腫塊期肝郁胃熱證的臨床效果研究

喬 楠，丁曉雯，方 勇，倪毓生，陳德軒，馬朝群

漿細(xì)胞性乳腺炎（plasma cell mastitis，PCM）是一種病程較長、難以治愈且容易復(fù)發(fā)的慢性乳房炎癥，具有豐富多變的臨床體征，對乳房的損毀較為嚴(yán)重，一直是乳腺良性疾病中的治療難點，被稱為炎癥中的癌癥，近年來發(fā)病率呈逐年增高的趨勢[1]。漿細(xì)胞性乳腺炎在傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中并無記載，1985年被命名為粉刺性乳癰[2]。近年來諸多報道展現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)治療漿細(xì)胞性乳腺炎的優(yōu)勢及特色，通過臨床及實驗研究證實了療效[3]。腫塊期是漿細(xì)胞性乳腺炎最常見的就診分期，早期促消散能更大發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，可以有效縮短病程，避免患者承受化膿破潰之苦，故腫塊期是最佳也是最重要的治療時機(jī)。肝郁胃熱證是急性期腫塊期最常見的證型，疏肝散結(jié)湯為江蘇省名中醫(yī)倪毓生教授治療漿細(xì)胞性乳腺炎的基本方，秉承肝胃同治、標(biāo)本兼治之法，功效清熱解毒、化痰散瘀、疏肝散結(jié)，應(yīng)用于漿細(xì)胞性乳腺炎的治療，有一定的臨床療效[4-5]。本研究立足于臨床，采取中西醫(yī)結(jié)合治療的方式，觀察疏肝散結(jié)湯聯(lián)合藍(lán)丁格爾乳腺治療儀及抗生素治療漿細(xì)胞性乳腺炎肝郁胃熱證的臨床療效及對情志的影響，匯報如下。

1 資料與方法

1.1 樣本量估算方法 使用樣本量估算在線工具Power and Sample Size。Power設(shè)置為 0.8，α 設(shè)置為0.05，前期臨床研究結(jié)果[6]及預(yù)實驗中主要觀察指標(biāo)治療總有效率為90%，對照組為50%，計算得到樣本量為每組20個，考慮到5%～10%的脫落率，最后確定樣本量為每組至少23例。

1.2 病例選擇 納入南通市中醫(yī)院2020年1月—2021年8月門診及住院漿細(xì)胞性乳腺炎患者共計49例。參照《非哺乳期乳腺炎診治專家共識》[7]及第五版《中醫(yī)外科學(xué)》[8]中粉刺性乳癰的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。病理診斷標(biāo)準(zhǔn)參照（美國）史尼特《乳腺病理活檢解讀》的診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版[9]。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將49例患者分為治療組和對照組，其中治療組23例，對照組26例，采用隨機(jī)、對照、非盲、單中心的研究方法，研究方案經(jīng)南通市中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（通中院[2019]字004）。

1.3 乳腺炎分期標(biāo)準(zhǔn) 腫塊期需同時滿足以下條件：1）以乳房腫塊為主要臨床表現(xiàn)；2）腫塊處及周圍膚色紅，膚溫升高，可有壓痛；3）乳房行超聲檢查見不均質(zhì)低回聲區(qū)。

1.4 辨證分型標(biāo)準(zhǔn) 漿細(xì)胞性乳腺炎肝郁胃熱證辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究治療原則》[10]中肝郁證、胃熱證，以及第五版《中醫(yī)外科學(xué)》[7]中乳癰病肝郁胃熱證、粉刺性乳癰病肝經(jīng)蘊(yùn)熱證制定。

1.5 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 1）符合漿細(xì)胞性乳腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)、分期標(biāo)準(zhǔn)，符合中醫(yī)肝郁胃熱型辨證標(biāo)準(zhǔn)；2）女性，年齡在18～49歲；3）局部紅腫熱痛明顯；4）超聲檢查提示為腫塊期，無膿腫或瘺管形成；5）無嚴(yán)重器質(zhì)性疾病患者；6）無其他乳房疾病；7）對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并有免疫系統(tǒng)疾病者；2）哺乳期婦女、妊娠期婦女；3）合并有其他系統(tǒng)的嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；4）合并全身其他系統(tǒng)的感染者；5）患有精神疾病患者；6）過敏體質(zhì)者及對本藥物過敏者；7）近期內(nèi)服用抗抑郁等精神類藥物者；8）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，依從性較差者，局部形成較大膿腔或破潰者。

1.6 治療方法

1.6.1 基礎(chǔ)治療 藍(lán)丁格爾乳腺治療儀（北京中科億康科技有限公司，WH290-2型）理療，首先1次/d，持續(xù)2周，然后每2天1次，持續(xù)2周。具體操作方法：患者平臥，暴露雙乳，先以E型醫(yī)用冷敷貼敷于腫塊位置，再將A型醫(yī)用冷敷貼敷于雙側(cè)乳房；將紅外治療探頭放于腫塊位置，固定貼身電極片，注意避開乳頭乳暈。處方選擇：處方二，光強(qiáng)：強(qiáng)光，時間：60 min，選擇開始后調(diào)節(jié)中科包絡(luò)波電極旋鈕，以患者耐受為準(zhǔn)。

1.6.2 分組治療 對照組治療方案根據(jù)《非哺乳期乳腺炎診治專家共識》[7]中關(guān)于漿細(xì)胞性乳腺炎的治療方案制定：予哌拉西林鈉他唑巴坦（揚子江藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20073651）1.0 g加入250 mL生理鹽水靜滴，嗎啉硝唑注射液（江蘇恒瑞，國藥準(zhǔn)字H32022365）100 mL靜滴，2次/d，2周后停藥，改阿莫西林克拉維酸鉀（魯南貝特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050586）0.457 g/次，2次/d，口服2周，共計4周。

治療組在對照組基礎(chǔ)上予以疏肝散結(jié)湯免煎劑（柴胡10 g，黃芩10 g，香附10 g，蒲公英30 g，連翹10 g，瓜蔞15 g，梔子15 g，僵蠶15 g，豬苓15 g，茯苓15 g，均由天江藥業(yè)提供），以溫水沖調(diào)至300 mL，早晚各服一半，共服4周。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 主要觀察指標(biāo) 所有指標(biāo)在入組時、治療4周后各檢測一次，觀察指標(biāo)包括：主要癥狀體征指標(biāo)： 1）腫塊大?。河赏怀暱漆t(yī)生測的最大腫塊最長徑；2）膚色：由資深專家選取正常膚色、稍紅、紅色、鮮紅膚色患者各1例，征得患者同意后留取照片，以此為標(biāo)準(zhǔn)判定膚色，分別記1～4分；3）膚溫：以同一型號額溫槍測量紅腫部位及周圍正常部位溫度，溫度等同為1分，高出溫度≤1 ℃為2分，高出溫度1～2 ℃為3分，高出溫度＞2 ℃為4分；4）乳房疼痛，采用疼痛視覺模擬評分（VAS）評價：畫一條橫線，左側(cè)為0分（無痛），右側(cè)為10分（劇烈疼痛），中間等分，指導(dǎo)患者自我感覺，在橫線做標(biāo)記，獲取評分。實驗室指標(biāo)：白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、肝素結(jié)合蛋白（HBP）及血清泌乳素（PRL）。

1.7.2 次要觀察指標(biāo) 所有指標(biāo)在入組時、治療4周后各檢測一次，次要觀察指標(biāo)包括：1）中醫(yī)癥候積分：參考《中藥新藥臨床研究治療原則》[9]中肝郁證、胃熱證制定，項目包括惡寒發(fā)熱、頭痛/身痛、情緒抑郁或煩躁易怒、胸悶不舒、口臭、大便秘結(jié)、小便短黃。醫(yī)生主觀積分需兩名課題組成員共同判定，每項分為4級，Ⅰ～Ⅳ級分別記0～3分。2）焦慮、抑郁評分：在安靜的狀態(tài)下，應(yīng)用由Zung編制的焦慮自評量表(SAS)和抑郁自評量表(SDS)評定患者情緒狀態(tài)，采用四級評分法，分?jǐn)?shù)越高表示焦慮抑郁越嚴(yán)重，總分80分，換算成百分制標(biāo)準(zhǔn)分，計算兩量表標(biāo)準(zhǔn)分分?jǐn)?shù)總和。所有積分均以調(diào)查問卷的形式進(jìn)行評分[11]。

1.7.3 中醫(yī)臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 療效評價采用尼莫地平法，療效指數(shù)=(治療前評分－治療后評分)/治療前評分×100%[12]，見表1。

表1 中醫(yī)臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用卡方檢驗，計量資料符合正態(tài)分布者以描述，符合方差齊性者，組間比較采用成組t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；不符合正態(tài)分布或符合正態(tài)分布而方差不齊者的計量資料，進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換，并再次進(jìn)行正態(tài)性檢驗，若服從正態(tài)分布則比較方式同前，不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25, P75）描述，組內(nèi)比較采用符號秩和檢驗，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療完成情況 本研究納入符合標(biāo)準(zhǔn)的漿細(xì)胞性乳腺炎患者49例，完成治療41例，脫落8例，其中治療組2例，對照組6例，治療組中1例患者為未能按時完成復(fù)查，1例為要求手術(shù)治療。對照組中4例為失訪，2例為要求手術(shù)治療。故本研究最終納入分析的治療組21例，對照組20例，達(dá)到最低樣本量要求。

2.2 兩組一般資料比較 治療組年齡、病程、血糖情況、流產(chǎn)史、發(fā)病側(cè)、病灶數(shù)量、乳頭凹陷與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組一般資料比較

2.3 兩組癥狀、體征及疼痛評分比較 治療前，兩組腫塊大小、膚色、膚溫、VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組腫塊大小、膚色、膚溫、VAS評分均低于治療前，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組癥狀、體征及疼痛評分比較

2.4 兩組實驗室檢查指標(biāo)比較 治療前，兩組各項實驗檢查指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后，治療組所有指標(biāo)降低，對照組除PRL外其他指標(biāo)均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后除WBC外，其余指標(biāo)均較對照組改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組實驗室檢查指標(biāo)比較

2.5 兩組中醫(yī)癥狀和體征積分比較 治療前，兩組中醫(yī)癥狀和體征積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，治療組所有指標(biāo)較治療前改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；對照組治療后頭痛/身痛、情緒較治療前改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；惡寒發(fā)熱、口臭、小便短黃、大便秘結(jié)較治療前無明顯改善（P＞0.05）；治療后，治療組所有指標(biāo)均較對照組改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組中醫(yī)癥狀和體征積分比較

2.6 兩組中醫(yī)臨床療效比較 治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表6。

表6 兩組中醫(yī)臨床療效比較

2.7 兩組焦慮抑郁積分比較 治療前，兩組焦慮抑郁積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組積分均較治療前下降，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表7。

表7 兩組焦慮抑郁積分比較

2.8 不良反應(yīng) 治療組和對照組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

漿細(xì)胞性乳腺炎病因復(fù)雜，與年齡因素、流產(chǎn)史相關(guān)，先天因素包括乳頭凹陷、先天導(dǎo)管畸形，后天因素包括細(xì)菌感染、吸煙、外傷、激素水平異常等[13]。其臨床表現(xiàn)多變，大致表現(xiàn)為乳頭漿液性溢液及脂質(zhì)分泌、以乳頭乳暈為中心的乳房腫塊及乳房膿腫、乳房瘺管竇道形成[14]。西醫(yī)治療手段主要以抗炎、抗結(jié)核、免疫調(diào)節(jié)、導(dǎo)管沖洗及手術(shù)治療為主。腫塊期的西醫(yī)治療不外乎藥物治療及手術(shù)治療?？股丶凹に厥悄[塊期的常用藥物，但長期使用抗生素及激素會給身體帶來不良反應(yīng)，對于腫塊本身也容易形成僵塊。手術(shù)治療能夠去除根本病灶，但對外形的損毀是不可避免的問題，因此，很多西醫(yī)學(xué)專家也在尋求中醫(yī)藥治療的配合。有效的中醫(yī)藥治療，不僅能夠減少西藥帶來的不良反應(yīng)，起到減毒增效的作用，還能使多數(shù)患者避免手術(shù)之苦。

倪毓生教授認(rèn)為，漿細(xì)胞性乳腺炎的病因主要為先天不足、情志內(nèi)傷、飲食不節(jié)及外邪侵襲，其病機(jī)以肝氣郁結(jié)、化火生熱為本，胃的轉(zhuǎn)變?yōu)橹饕C(jī)變化，不同分期具有不同的病機(jī)特點。肝經(jīng)氣滯引起胃經(jīng)經(jīng)氣不行，痰濕凝聚而成腫塊，若肝火犯胃，引起胃熱壅盛，則為急性期腫塊期，為肝胃蘊(yùn)熱證，為陽癥，治以疏肝泄火、行胃解熱并重，輔以化痰散結(jié)。疏肝散結(jié)湯為江蘇省名中醫(yī)倪毓生教授治療漿細(xì)胞性乳腺炎的基本方。方中柴胡能入肝經(jīng)，功擅疏肝解郁，又能清肝經(jīng)郁熱，為治肝之要藥。香附走肝經(jīng)，同樣功擅疏肝解郁，又能理氣止痛，對于乳房脹痛治療效果明顯。柴胡、香附合用，效力倍增，起到疏肝解郁、行氣和胃的作用。黃芩功效清熱燥濕、瀉火解毒，善清肺胃、肝膽濕熱，治腫瘍瘡毒。梔子善瀉三焦之火、引火下行，功效瀉火除煩、清熱解毒、利濕涼血。連翹為瘡家圣藥，功效清熱解毒、消腫散結(jié)，善治乳癰瘡毒。瓜蔞入胃經(jīng)，功效清熱化痰散結(jié)，擅清胃熱，化痰腫。僵蠶入肝胃二經(jīng)，功效化痰軟堅散結(jié)，是消乳房腫物常用藥物。蒲公英為治療乳癰要藥，入肝胃二經(jīng)，功效清熱解毒、消腫散結(jié)。黃芩、連翹、梔子、瓜蔞、蒲公英合用清胃中熱火，經(jīng)柴胡、香附引入肝經(jīng)，清肝經(jīng)郁熱。豬苓利水消腫，茯苓功效健脾利水。茯苓、豬苓合用健脾利水化濕，祛生痰之本，助僵蠶、瓜蔞、蒲公英化痰散結(jié)消腫。全方肝胃同治，共奏疏肝解郁、清熱解毒、行氣化痰、散結(jié)消腫之功。

藍(lán)丁格爾乳腺治療儀一般應(yīng)用于乳腺增生癥的理療，能夠軟化乳房結(jié)節(jié)結(jié)塊、緩解乳痛癥狀，其作用可能是：1）生物波調(diào)節(jié)內(nèi)分泌；2）納米近紅外光促進(jìn)血液循環(huán)，起到活血化瘀、軟堅散結(jié)的作用；3）“釹鐵硼永磁場”調(diào)整細(xì)胞極性，起到鎮(zhèn)痛消腫的作用[15]。

情志致病是中醫(yī)病因?qū)W重要理論之一，怒喜憂思悲恐驚七種情志過極或長期存在，會導(dǎo)致氣血、經(jīng)絡(luò)、臟腑的改變。肝在志為怒，郁怒傷肝，致肝氣郁結(jié)，氣郁日久化火生熱，隨肝經(jīng)循行至乳頭，損傷乳絡(luò)，引起乳頭溢血溢液。脾在志為思，憂思傷脾，思則氣結(jié)，脾胃同為后天之本，氣機(jī)一升一降，協(xié)調(diào)全身氣機(jī)，脾氣不升則胃氣不降，胃氣壅滯，胃經(jīng)經(jīng)氣不行，痰凝血瘀結(jié)于乳房形成腫塊。五志過極皆可生火，熱為火之漸，火為熱之極，熱勝則肉腐，久之釀腐成膿。因此情志是漿細(xì)胞性乳腺炎的重要致病因素之一。疏肝法是治療焦慮抑郁的基本方法，疏肝法能疏肝理氣，使郁結(jié)之肝氣得行，調(diào)暢氣機(jī)，其衍生疏肝解郁[16]、疏肝和胃[18]、疏肝養(yǎng)心[17]法等常用于各種疾病合并焦慮抑郁的治療。本研究中，漿細(xì)胞性乳腺炎患者雖極少達(dá)到焦慮抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但其情緒狀態(tài)受到病情的影響，出現(xiàn)了一定的焦慮抑郁情緒，單純的抗生素結(jié)合理療雖能有效的改善局部癥狀，使患者緊張憂慮的情緒稍有緩解，但并未有效解決，而抗抑郁藥物已被證實是導(dǎo)致漿細(xì)胞性乳腺炎發(fā)病的重要病因之一，因此疏肝法在漿細(xì)胞性乳腺炎的治療中顯得十分重要。疏肝散結(jié)湯有疏肝理氣之功效，在緩解漿細(xì)胞性乳腺炎臨床癥狀的同時改善心理狀態(tài)，這也有助于疾病的治療。

總之，對于漿細(xì)胞性乳腺炎的臨床治療，因大多數(shù)患者已不堪其擾，所以迅速有效的縮小腫塊、改善局部及全身癥狀、調(diào)暢情志能夠建立起患者對治療的信心，對后續(xù)長期治療或者手術(shù)治療建立彼此信任的基礎(chǔ)。本研究證實，疏肝散結(jié)湯聯(lián)合抗生素及乳腺治療儀理療能有效改善漿細(xì)胞性乳腺炎患者的局部癥狀（腫塊大小、膚色膚溫、局部疼痛），改善中醫(yī)癥狀體征，緩解患者焦慮抑郁，其效果優(yōu)于單純抗生素聯(lián)合乳腺治療儀理療，安全有效，值得推廣。