蛛網(wǎng)膜顆粒在靜脈竇狹窄所致特發(fā)性高顱壓中的機(jī)制及研究進(jìn)展

張 凱， 李夢(mèng)雪， 梁文昭綜述， 邵延坤審校

特發(fā)性高顱壓(Idiopathic intracranial hypertension，IIH)是一種以持續(xù)顱內(nèi)壓增高(Intracranial hypertension，ICP)為特征的疾病，常見(jiàn)癥狀包括頭痛、視力模糊、視力喪失和復(fù)視、搏動(dòng)性耳鳴和眩暈等[1]。該病病因尚不明確，研究顯示30%-93%的IIH患者存在靜脈竇狹窄(Venous sinus stenosis，VSS)[2]，VSS引起的靜脈竇壓力增加與IIH密切相關(guān)[3～5]。VSS依據(jù)發(fā)病機(jī)制以及影像學(xué)表現(xiàn)的不同分為外源性狹窄和內(nèi)源性狹窄[6]，其中外源性狹窄主要由鄰近腦實(shí)質(zhì)外源性壓迫靜脈竇所致[7]，內(nèi)源性狹窄的主要原因目前認(rèn)為與蛛網(wǎng)膜顆粒(Arachnoid granulations，AGs)密切相關(guān)。AGs主要協(xié)助腦脊液的引流和再吸收，在維持腦脊液穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)顱內(nèi)壓方面起著重要作用[8～11]。AGs是蛛網(wǎng)膜突出物進(jìn)入硬腦膜或靜脈竇而形成的顆粒狀凸出物，是人腦正常的解剖結(jié)構(gòu)。AGs的核心與蛛網(wǎng)膜下腔直接接觸，使腦脊液從蛛網(wǎng)膜下腔直接流入AGs[12～14]，最終進(jìn)入靜脈循環(huán)[15]。

1 AGs的組織結(jié)構(gòu)、生理作用和在VSS所致的IIH發(fā)病機(jī)制等方面的研究進(jìn)展

1.1 AGs的起源與發(fā)育 既往研究認(rèn)為AGs是正常胎兒組織的殘余，也有研究認(rèn)為AGs可能是胎兒時(shí)期蛛網(wǎng)膜細(xì)胞由于不明原因局部分化所致[16]。AGs的出現(xiàn)可追溯到胚胎時(shí)期的第26周，在靠近某些靜脈竇的入口處可出現(xiàn)一些平行于支靜脈的橢圓形凹陷[17]，可穿透硬腦膜纖維，到達(dá)靜脈竇的內(nèi)皮下，稱為蛛網(wǎng)膜組織簇。蛛網(wǎng)膜細(xì)胞繼續(xù)快速增殖，35周時(shí)可形成許多大小不等突出到靜脈竇的絨毛狀突起，即蛛網(wǎng)膜絨毛[17]。隨后蛛網(wǎng)膜絨毛開(kāi)始變大并呈分葉狀，其內(nèi)部結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性也逐漸增加，直到發(fā)育的第39周，AGs開(kāi)始出現(xiàn)[1]。此后，蛛網(wǎng)膜顆粒繼續(xù)發(fā)育，在18個(gè)月時(shí)AGs可完全發(fā)育，肉眼可見(jiàn)[18]，到4歲時(shí)就會(huì)形成明顯的結(jié)節(jié)[8，19](見(jiàn)圖1)。成熟的AGs可分為3個(gè)部分：蒂、體和頂[20，21]。有研究在大體病理中將AGs分為單株和分葉狀[22]，他們認(rèn)為其可能與發(fā)育階段有關(guān)，單株顆粒處于發(fā)育早期，分葉狀顆粒處于發(fā)育后期。AGs也可以分為孤立型和聚集型[20]。聚集型小葉比較小，但數(shù)目較多，隨機(jī)分布在蛛網(wǎng)膜顆粒的表面。

圖1 蛛網(wǎng)膜顆粒發(fā)育過(guò)程

1.2 AGs的數(shù)量與大小對(duì)IIH的影響 不同人體中靜脈竇內(nèi)蛛網(wǎng)膜顆粒的數(shù)目不同，基本在0-6顆的范圍內(nèi)，不同性別之間無(wú)明顯差異[23，24]。隨著年齡的增長(zhǎng)，AGs的數(shù)量是否會(huì)相應(yīng)改變?nèi)源嬖跔?zhēng)議。大多數(shù)研究表明，隨年齡增長(zhǎng)，AGs的數(shù)量和檢出率均有所增加[25～28]。同時(shí)，AGs數(shù)目可能隨蛛網(wǎng)膜下腔壓力的升高而增加[29～33]。有研究顯示，在IIH患者中，AGs的數(shù)量越多，在IIH中出現(xiàn)的癥狀越少[34]。這可能與顱內(nèi)壓升高，蛛網(wǎng)膜顆粒的數(shù)目代償性增多，腦脊液引流增加，從而降低顱內(nèi)壓有關(guān)。并且，蛛網(wǎng)膜顆粒也可防止因顱內(nèi)壓增加而導(dǎo)致靜脈竇塌陷以及增加靜脈竇順應(yīng)性[35，36]，起到調(diào)節(jié)靜脈竇內(nèi)壓力的作用。

AGs的大小是否會(huì)隨年齡發(fā)生變化仍存在爭(zhēng)議，尚需要更大樣本的研究。正常的AGs參與腦脊液的引流，并不會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀。然而，當(dāng)AGs過(guò)大，則會(huì)在靜脈竇內(nèi)產(chǎn)生占位效應(yīng)，導(dǎo)致靜脈竇狹窄，影響靜脈竇回流。一般認(rèn)為直徑大于1cm或充盈硬腦膜靜脈竇腔導(dǎo)致局部擴(kuò)張和充盈缺損[30，32，37，38]的AGs稱為巨大蛛網(wǎng)膜顆粒(Giant arachnoid granulations，GAGs)。GAGs多位于上矢狀竇背側(cè)和乙狀竇附近的橫竇[28]，是最常發(fā)生靜脈竇狹窄的地方[2]。大多數(shù)情況下，由于生長(zhǎng)緩慢，GAGs通常是無(wú)癥狀的[37，39]。某些情況下，如當(dāng)阻塞物大到足以填滿靜脈竇并使其擴(kuò)張，導(dǎo)致竇部狹窄甚至梗阻時(shí)，可出現(xiàn)ICP相關(guān)的臨床表現(xiàn)，其中最常見(jiàn)的是頭痛[30，40]。一方面，內(nèi)源性VSS不僅對(duì)靜脈流量產(chǎn)生影響[41]，還會(huì)降低蛛網(wǎng)膜下腔與靜脈竇之間的壓差。一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)顱內(nèi)壓高于靜脈竇壓力3-6 cmH2O時(shí)，腦脊液開(kāi)始從蛛網(wǎng)膜下腔進(jìn)入靜脈竇。因此，GAGs導(dǎo)致的靜脈竇壓力升高會(huì)影響腦脊液的正?；亓鱗42]。另一方面，腦脊液回流障礙導(dǎo)致ICP，ICP進(jìn)一步導(dǎo)致VSS，形成正反饋回路(見(jiàn)圖2)。因此，GAGs可能是IIH的啟動(dòng)因素。然而，也有研究認(rèn)為GAGs可能繼發(fā)于ICP，而非病因[43]。大量研究表明，AGs的大小會(huì)隨著顱內(nèi)壓的升高而增大[29～33]，但目前尚無(wú)明確證據(jù)表明其是由ICP引起的。當(dāng)顱內(nèi)壓升高時(shí)，AGs的升高更像是機(jī)體的一種代償機(jī)制。然而，病理?xiàng)l件下顱內(nèi)壓持續(xù)升高，AGs的大小是否過(guò)度增大阻塞靜脈竇，有待進(jìn)一步研究。

圖2 AGs在VSS所致IHH中的相關(guān)機(jī)制

1.3 AGs的超微結(jié)構(gòu)與腦脊液引流 自20世紀(jì)80年代起，隨著電子顯微鏡的快速發(fā)展，對(duì)AGs超微結(jié)構(gòu)的研究有了一定的發(fā)現(xiàn)。利用這種技術(shù)結(jié)合光學(xué)顯微鏡和免疫組化方法，現(xiàn)階段認(rèn)為，AGs可分為纖維囊、蛛網(wǎng)膜外細(xì)胞層、帽細(xì)胞簇及核心四層。蛛網(wǎng)膜顆粒的蒂部和體部均由纖維囊包裹。纖維囊的外層由靜脈內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成[12]，內(nèi)層由硬膜的成纖維細(xì)胞構(gòu)成[20]。包被AGs的內(nèi)皮細(xì)胞中，微胞囊泡和胞質(zhì)空泡在腦脊液的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)中起重要作用。大細(xì)胞外池[12]也存在于這一層，參與腦脊液的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)[44]。纖維囊的里面是一層更密集的細(xì)胞，它們完全包裹AGs，與大腦表面的蛛網(wǎng)膜相連，被稱為蛛網(wǎng)膜外細(xì)胞層。其胞質(zhì)中含有胞囊和大泡[12]，在腦脊液引流中起重要作用。在AGs的頂端，有4-5層蛛網(wǎng)膜細(xì)胞緊密堆積并增厚，稱為帽細(xì)胞簇[45]，在里面偶爾可發(fā)現(xiàn)螺紋或砂管體[12]。此區(qū)是腦脊液流出通路的重要部位[46]。AGs的核心是最內(nèi)層的中央核，與顱內(nèi)蛛網(wǎng)膜下腔相連，可見(jiàn)內(nèi)皮管狀系統(tǒng)[27，47]，是腦脊液流入顆粒核心的通道網(wǎng)絡(luò)[13]。

1.4 AGs的影像學(xué)表現(xiàn) 臨床上觀察AGs的影像學(xué)技術(shù)主要有X線、CT和MRI等。在X線上，在鄰近的顱骨穹窿內(nèi)表現(xiàn)為平滑的錐形、均勻的邊緣印痕，稱為蛛網(wǎng)膜印相[27]。在增強(qiáng)及非增強(qiáng)CT掃描中，AGs表現(xiàn)為圓形或不規(guī)則形狀的充盈缺損，全部或部分位于靜脈竇內(nèi)，密度與腦脊液相同[47]。在MRI上，AGs表現(xiàn)為邊緣光滑的圓形軟組織陰影，在T1加權(quán)圖像上相對(duì)腦實(shí)質(zhì)呈低信號(hào)或等信號(hào)[28]，在T2加權(quán)圖像上表現(xiàn)為高信號(hào)[25，28，48]，MRI增強(qiáng)掃描未見(jiàn)強(qiáng)化，質(zhì)子密度加權(quán)像上信號(hào)多變，MRV上可見(jiàn)靜脈竇腔內(nèi)充盈缺損[28]。但也有部分AGs在T1加權(quán)圖像上表現(xiàn)出腦脊液與腦灰質(zhì)之間的信號(hào)強(qiáng)度[25]。相反，大多數(shù)GAGs在MRI呈T1高信號(hào)，T2低信號(hào)[32，49]，F(xiàn)lair序列高信號(hào)[49]。靜脈血管結(jié)構(gòu)在許多GAGs中是常見(jiàn)的[32，36，37]，這些血管結(jié)構(gòu)可能存在于GAGs的周圍或中心。GAGs內(nèi)的皮質(zhì)或硬腦膜靜脈的穿透，在增強(qiáng)的CT或MR上可視為局灶性線性增強(qiáng)，在未增強(qiáng)的MR上可表現(xiàn)為線性流空[37]。并且三維高分辨率MR序列比常規(guī)MR序列能更好地顯示血管信號(hào)空洞的存在[49]。觀察AGs時(shí)，需要鑒別肉芽腫與真皮樣、表皮樣、血管瘤和其他在T1和T2加權(quán)像上顯示類似腦脊液信號(hào)的病變。FLAIR是鑒別AGs與表皮樣瘤的良好MRI序列。在FLAIR上，大多AGs相對(duì)于腦脊液呈等信號(hào)，而表皮樣組織呈輕度至中高信號(hào)[25]。隨著成像技術(shù)的不斷發(fā)展，AGs的檢出率逐漸提高。AGs的檢測(cè)可能與掃描層的厚度，掃描的方法，設(shè)備的敏感性，靜脈竇增強(qiáng)程度以及經(jīng)濟(jì)因素、有創(chuàng)性有關(guān)，因此高分辨率核磁共振成像是一種更好的檢測(cè)方法。

1.5 AGs腦脊液吸收與IIH 一般來(lái)說(shuō)，AGs中參與腦脊液引流的途徑有兩種：通過(guò)胞間池或小管樣結(jié)構(gòu)進(jìn)行被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞的微胞囊泡或細(xì)胞質(zhì)空泡進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。AGs中還有其他的微結(jié)構(gòu)，包括囊泡樣結(jié)構(gòu)、內(nèi)皮細(xì)胞通道和膠原纖維包繞的孔隙結(jié)構(gòu)[20，28]，也可對(duì)腦脊液進(jìn)行吸收。此外，AGs中的一些細(xì)胞表達(dá)的特異的細(xì)胞骨架和連接蛋白，如參與縫隙連接、韌帶體、上皮特異性貼壁連接和緊密連接形成的蛋白[12，47，50]，可能在促進(jìn)蛛網(wǎng)膜細(xì)胞調(diào)節(jié)腦脊液吸收方面發(fā)揮重要作用[49]。當(dāng)AGs的各種微結(jié)構(gòu)破壞后，腦脊液吸收受影響，可導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高，壓迫靜脈竇，繼而靜脈竇順應(yīng)性降低，靜脈竇壁塌陷，進(jìn)一步造成外源性VSS。AGs對(duì)腦脊液的吸收異?？捎啥喾N疾病導(dǎo)致，研究表明，蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦膜炎或者吉蘭-巴雷綜合征等疾病，可由于血液中細(xì)胞過(guò)多、纖維化或者腦脊液中蛋白質(zhì)過(guò)多堵塞AGs，導(dǎo)致AGs對(duì)腦脊液的吸收異常[8，10]。維生素A和類維生素也在AGs對(duì)腦脊液的吸收中發(fā)揮了作用，當(dāng)維生素A缺乏時(shí)，會(huì)導(dǎo)致AGs細(xì)胞外基質(zhì)增厚[8，10]以及腦脊液流動(dòng)阻力增加[8]，引起顱內(nèi)壓升高。在這些情況下，AGs并不是IIH的“啟動(dòng)因子”，積極治療原發(fā)疾病是最好的選擇。

1.6 肥胖對(duì)AGs吸收腦脊液的影響 IIH多數(shù)發(fā)生在絕經(jīng)前肥胖婦女中[51，52]。目前尚無(wú)相關(guān)研究表明肥胖及月經(jīng)周期會(huì)影響AGs的大小和形狀，但肥胖可能會(huì)影響靜脈竇中AGs對(duì)腦脊液的吸收。肥胖引起的AGs結(jié)構(gòu)和功能變化的具體機(jī)制尚不完全清楚，可能的推測(cè)包括：向心性肥胖會(huì)增加腹腔內(nèi)壓力，從而增加胸膜壓力和心臟充盈壓力，阻礙顱內(nèi)靜脈回流，導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高[53]，壓迫靜脈竇，繼發(fā)靜脈竇高壓，影響腦脊液的回流，加重ICP[54]。同時(shí)，肥胖患者由于多種因素易在靜脈竇AGs周圍形成微血栓，可能影響AGs對(duì)腦脊液的吸收，進(jìn)一步造成顱內(nèi)高壓[51，52]。近年來(lái)，脂肪組織逐漸被認(rèn)為是一種神經(jīng)內(nèi)分泌組織，可釋放瘦素等化學(xué)信號(hào)，直接作用于脈絡(luò)膜叢或AGs，改變腦脊液的分泌和吸收[52]。肥胖患者的脂質(zhì)和游離脂肪酸紊亂也可能影響AGs和腦脊液吸收[52]，進(jìn)一步造成顱內(nèi)壓升高。目前尚無(wú)研究發(fā)現(xiàn)孕產(chǎn)期與AGs之間的關(guān)系。

1.7 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征在AGs吸收腦脊液中的影響 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive sleep apnea syndrome，OSA)是一種常見(jiàn)的情況，指睡眠期間會(huì)出現(xiàn)間歇性的部分和完全的氣流受限(即低呼吸和呼吸暫停)，并伴隨著低氧和交感覺(jué)醒[55]。相當(dāng)多研究發(fā)現(xiàn)IIH的患者易合并OSA，然而具體的病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確，其在AGs吸收腦脊液中可能的影響包括：睡眠暫停終止時(shí)胸內(nèi)壓升高[56]，這也與向心性肥胖導(dǎo)致的顱內(nèi)壓升高原理相似。OSA患者中脂肪沉積壓迫上呼吸道結(jié)構(gòu)導(dǎo)致上呼吸道狹窄以及睡眠呼吸暫停，而這種頸部脂肪沉積還可能會(huì)導(dǎo)致頸靜脈受壓，從而增加頸靜脈阻力[55]，由于呼吸暫停導(dǎo)致的睡眠姿勢(shì)也可影響頸靜脈阻力[57～59]，由頸靜脈阻力增加以及胸腔內(nèi)壓力增高而導(dǎo)致顱內(nèi)靜脈壓升高，進(jìn)一步促進(jìn)顱內(nèi)壓升高，壓迫靜脈竇，從而減少AGs對(duì)腦脊液的吸收[60]。目前暫無(wú)研究表明OSA對(duì)AGs的大小、數(shù)量以及微結(jié)構(gòu)存在特殊影響。

1.8 AGs相關(guān)VSS致IIH的相關(guān)治療 IIH的治療包括藥物治療(如乙酰唑胺)和各種類型的手術(shù)(如視神經(jīng)鞘開(kāi)窗術(shù)、腦脊液分流術(shù)和靜脈竇支架植入術(shù))，最終目的都是通過(guò)減少腦脊液來(lái)降低顱內(nèi)壓[2]。而以蛛網(wǎng)膜顆粒為靶點(diǎn)的治療手段主要是針對(duì)內(nèi)源性VSS所致IIH，如靜脈竇支架植入術(shù)。支架植入術(shù)的基本前提是通過(guò)緩解靜脈竇狹窄來(lái)降低靜脈竇壓力，達(dá)到降低顱內(nèi)壓的目的。對(duì)于內(nèi)源性VSS，靜脈竇支架可以通過(guò)增加AGs處的腦脊液引流來(lái)降低顱內(nèi)壓[61]，進(jìn)而恢復(fù)塌陷的竇腔，減少靜脈竇內(nèi)的血流阻力，恢復(fù)通暢的靜脈流出道，并中斷這一惡性循環(huán)[2]，這種以蛛網(wǎng)膜顆粒為靶點(diǎn)的治療，主要是通過(guò)解決“啟動(dòng)因子”來(lái)中斷后續(xù)的一系列反應(yīng)，其不足之處在于支架后有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[2，62]。而與視神經(jīng)鞘開(kāi)窗術(shù)和腦脊液分流術(shù)相比，靜脈竇支架直接影響靜脈竇血流動(dòng)力學(xué)，對(duì)于伴有VSS的患者，它可以調(diào)節(jié)潛在原因，療效及預(yù)后更好[63]，這也支持VSS可能是IIH病因的觀點(diǎn)。

2 結(jié)論及展望

盡管IIH的病因尚不能完全明確，針對(duì)AGs的相關(guān)研究已經(jīng)為IIH的可能發(fā)病機(jī)制提供了依據(jù)和線索。由AGs直徑過(guò)大形成GAGs進(jìn)一步導(dǎo)致靜脈竇狹窄、梗阻可造成靜脈竇壓力增加，進(jìn)一步形成IIH，引起內(nèi)源性VSS。而由于多種因素導(dǎo)致的AGs超微結(jié)構(gòu)損害造成腦脊液吸收障礙，造成顱內(nèi)壓升高，壓迫靜脈竇，造成外源性VSS。然而AGs大小發(fā)生變化的影響因素尚需要進(jìn)一步研究。內(nèi)源性VSS導(dǎo)致的顱內(nèi)壓升高可進(jìn)一步壓迫靜脈竇致外源性VSS，AGs在這一惡性循環(huán)中的作用仍需要更多的體外研究，進(jìn)一步指導(dǎo)AGs在VSS所致IIH方面提供新的預(yù)防及治療措施。