抗NXP2抗體陽性的皮肌炎1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳碧紅， 申玉勤， 胡懷強(qiáng)

抗核基質(zhì)蛋白2(nuclear matrix protein 2，NXP2)抗體陽性的皮肌炎是特發(fā)性炎性肌病的一種，除肌無力、皮膚改變的典型表現(xiàn)外，還有鈣質(zhì)沉著、皮下水腫、嚴(yán)重的肌痛及吞咽困難等表現(xiàn)。本文報(bào)道1例具有典型臨床及影像學(xué)表現(xiàn)、隨訪17個月后復(fù)查抗NXP2抗體為陰性的患者。

1 病例資料

患者，男，27歲，因“肢體疼痛無力1月余，加重2周”于2019年6月8日就診于我科?；颊哂谌朐?月前無明顯誘因出現(xiàn)肢體疼痛，腰部疼痛癥狀明顯。3周前出現(xiàn)肢體無力感，伴面部皮疹，鼻翼兩側(cè)為著。2周前出現(xiàn)全身浮腫，抬頭及轉(zhuǎn)頸無力，雙上肢抬起費(fèi)力，坐起費(fèi)力，行走約50米后肌肉無力酸痛明顯，伴雙上肢近端、雙側(cè)髖部、雙膝關(guān)節(jié)及前胸部皮疹，伴發(fā)熱，化驗(yàn)示肌酸激酶 7500 U/L，行肌電圖示肌源性損害，門診按“肌病”收至我科?；颊咦园l(fā)病以來，飲食睡眠可，二便如常，體重增加約10千克。既往口干3～4個月，晨起時癥狀明顯，余個人史、家族史無特殊。入院查體：面部蝶形紅斑，四肢可見皮疹(見圖1)。心肺腹體檢無異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，言語清晰，抬頭、轉(zhuǎn)頸力弱，雙上肢近端Ⅳ級，遠(yuǎn)端Ⅴ級，雙下肢近端肌力Ⅲ級，遠(yuǎn)端肌力Ⅳ級。肌肉壓痛(+)，四肢水腫。四肢肌張力正常，四肢腱反射(+)，雙側(cè)病理征陰性，臥床，指鼻試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)不能完成，深淺感覺無異常。頸無抵抗，腦膜刺激征陰性。

圖1 患者面部、膝關(guān)節(jié)處紅色皮疹

完善相關(guān)化驗(yàn)，血沉29 mm/h，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶85 U/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶211 U/L，肌酸激酶7381 U/L，a-羥丁酸脫氫酶397 U/L、乳酸脫氫酶700 U/L，神經(jīng)元特異性烯醇化酶52.90 μg/L，免疫球蛋白E 168 IU/ml，免疫球蛋白A、G、M、補(bǔ)體C3、C4、風(fēng)濕三項(xiàng)、風(fēng)濕病多肽抗體、抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、自身免疫性抗體陰性，余未見明顯異常。肌電圖示肌源性損害，左肌皮神經(jīng)、右腓總神經(jīng)(脛前肌記錄)運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)符合肌肉動作電位波幅降低。胸部CT平掃示雙側(cè)胸膜局限性增厚，胸壁皮下水腫。腹部CT示腹壁皮下水腫。雙側(cè)大腿MRI示雙側(cè)股部周圍肌群信號不均呈片狀等T1等長T2信號，肌間隙清晰，增強(qiáng)掃描呈點(diǎn)片狀明顯強(qiáng)化，雙側(cè)股骨形態(tài)信號未見明顯異常(見圖2)。行右側(cè)肱二頭肌活檢術(shù)，提示：HE染色光鏡下可見多個肌束、肌纖維大小大致正常，部分肌纖維內(nèi)可見空泡樣改變，大量變性、壞死肌纖維，部分炎性細(xì)胞浸潤吞噬壞死肌纖維，無肌纖維肌膜核增多、核內(nèi)移，無束周萎縮肌纖維，部分肌束肌間質(zhì)明顯增寬，血管周圍未見炎性細(xì)胞浸潤；個別肌纖維表達(dá)CD3；可見散在CD8表達(dá)；部分肌纖維肌膜MAC表達(dá)，部分壞死肌纖維MAC明顯表達(dá)；MHC-1部分肌纖維肌膜MHC-1明顯表達(dá)；大量肌纖維肌膜MHC-2顯著表達(dá)；大量肌纖維肌膜核MX-1顯著表達(dá)(見圖3)。肌炎抗體譜抗NXP2抗體IgG強(qiáng)陽性。

圖2 雙側(cè)大腿肌肉MRI：①②可見股四頭肌、半腱肌、半膜肌及皮下高信號，提示患者此部分肌肉水腫。③④未見明顯高信號，提示患者肌肉無明顯脂肪浸潤

診斷皮肌炎明確，給予激素沖擊治療及預(yù)防激素副作用治療。住院期間患者出現(xiàn)吞咽困難、皮疹增多、胸悶憋氣等癥狀，給予激素及對癥治療后改善。在激素減量過程中，患者四肢無力較前加重，給予激素加量及甲氨蝶呤治療，患者四肢無力感減輕。再次激素減量時，患者再次出現(xiàn)吞咽、咀嚼無力，考慮患者可能存在激素依賴，給予免疫球蛋白治療，治療效果可，出院時可自行行走。17個月后患者因雙髖不適于我院復(fù)查，行雙側(cè)髖關(guān)節(jié)磁共振平掃示雙側(cè)股骨頭缺血壞死，右側(cè)臀部皮下軟組織異常信號，復(fù)查抗NXP2抗體為陰性。停用激素，繼續(xù)免疫抑制劑治療，現(xiàn)仍在進(jìn)一步隨訪中。

圖3 右側(cè)肱二頭肌病理：①②HE可見多個肌束、肌纖維大小大致正常，部分肌纖維內(nèi)可見空泡樣改變，大量變性、壞死肌纖維，部分炎性細(xì)胞浸潤吞噬壞死肌纖維，無肌纖維肌膜核增多、核內(nèi)移，無束周萎縮肌纖維，部分肌束肌間質(zhì)明顯增寬，血管周圍未見炎性細(xì)胞浸潤。③NADH兩型肌纖維分布大致正常。④MGT未見破碎紅纖維及鑲邊空泡。⑤CD3見個別肌纖維表達(dá)CD3。⑥MAC部分肌纖維肌膜MAC表達(dá)，部分壞死肌纖維明顯表達(dá)。⑦M(jìn)HC-1部分肌纖維肌膜MHC-1明顯表達(dá)。⑧MX-1大量肌纖維肌膜核MX-1顯著表達(dá)。⑨MHC-2大量肌纖維肌膜核MHC-2顯著表達(dá)

2 討 論

抗NXP2抗體為一種肌炎特異性抗體(MSAs)，常見于皮肌炎(DM)。1997年，Oddis等人在與鈣質(zhì)沉著相關(guān)的青少年皮肌炎病例中首次發(fā)現(xiàn)抗NXP2抗體[1]。皮肌炎一種罕見的自身免疫性疾病，抗NXP2抗體陽性的肌炎患者的發(fā)病率，成人為2%～17%，青少年為15%～20%[2]。發(fā)病誘因包括紫外線輻射、病毒感染、藥物治療和吸煙等。皮肌炎患者免疫激活的過程仍不完全清楚，有研究表明可能是由補(bǔ)體激活不當(dāng)導(dǎo)致，認(rèn)為皮肌炎中微血管沉積的膜攻擊復(fù)合物是由C1q與損傷內(nèi)皮細(xì)胞直接結(jié)合觸發(fā)了經(jīng)典補(bǔ)體通路引起的[3]。這種激活致使毛細(xì)血管破壞，導(dǎo)致缺血、微梗死、低灌注和血管周圍萎縮[4]。病理表現(xiàn)為血管周圍毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的丟失和相關(guān)補(bǔ)體的沉積，主要發(fā)生在遠(yuǎn)離中等大小血管、肌纖維、毛細(xì)血管和無血管的肌膜周圍[5]。

本例報(bào)道的患者在疾病發(fā)展過程中表現(xiàn)出典型的抗NXP2抗體陽性的皮肌炎，具有皮膚改變、肌肉無力、肌痛、吞咽困難、鈣質(zhì)沉著，皮下水腫等典型改變[6]。典型皮膚表現(xiàn)包括Gottron丘疹、天青花疹和爪周毛細(xì)血管擴(kuò)張[7]。肌無力常為進(jìn)行性、近端、雙側(cè)和對稱性改變[1]?？筃XP2抗體的患者還可出現(xiàn)較為嚴(yán)重的肌痛及吞咽困難，臨床上約有89%的患者以肌痛為主訴就診[7]。在皮膚還可見小的淺表丘疹或結(jié)節(jié)，為鈣質(zhì)在真皮、皮下組織的深層結(jié)節(jié)或肌筋膜面異常沉積[8]。皮下水腫是抗NXP2陽性皮肌炎的一個突出而獨(dú)特的特征，患病率約為35%[7，9]，通常出現(xiàn)在非常嚴(yán)重、疾病活動期的患者中及疾病的活躍期，此類型皮肌炎患者的疾病進(jìn)展時間更短，約為2～8 w?？筃XP2抗體陽性患者腫瘤發(fā)病率為10%～35%[10]。

臨床工作中懷疑肌炎的患者應(yīng)完善心肌酶譜，血清肌酶水平升高，包括肌酸激酶、乳酸脫氫酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶[11]。CK、D-二聚體和甘油三酯水平也可升高[9]。CK的增高，可反映疾病活動和急性肌肉疼痛[1]。肌電圖主要表現(xiàn)為肌源性損害，呈現(xiàn)波幅低、多相波增多表現(xiàn)[11]。肌肉MRI可以評估疾病的活動，并指導(dǎo)肌肉活檢，是肌炎的最佳診斷工具[1]。肌肉水腫反映肌肉炎癥，在STIR序列表現(xiàn)為高信號區(qū)域；脂肪浸潤是肌病慢性病程的表現(xiàn)，常在T1加權(quán)序列表現(xiàn)為高信號區(qū)域[11]。肌肉病理的特征性表現(xiàn)為肌纖維壞死、變性、再生和單核細(xì)胞浸潤，浸潤細(xì)胞由T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞組成[11]?，F(xiàn)如今越來越多的肌炎患者被證實(shí)為肌炎特異性抗體陽性，肌炎自身抗體作為診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物具有越來越多的用途，自身抗體的存在可以幫助將肌炎患者分為比傳統(tǒng)的PM和DM亞型更同源的組，可進(jìn)一步預(yù)測疾病的并發(fā)癥和可能的治療反應(yīng)，在臨床工作中發(fā)揮著較大的作用[12]。

在治療方面，糖皮質(zhì)激素雖有各種不良反應(yīng)，但仍作為一線治療。同時聯(lián)合免疫抑制劑可減少糖皮質(zhì)激素的初始劑量、糖皮質(zhì)激素逐漸減少期間的復(fù)發(fā)風(fēng)險和糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。一項(xiàng)研究表明，約有一半的單用糖皮質(zhì)激素治療的患者在糖皮質(zhì)激素減量期間出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，提示在臨床中減少糖皮質(zhì)激素減量的時間應(yīng)根據(jù)肌肉的疾病活動和其他臨床癥狀來決定[11]。復(fù)發(fā)時聯(lián)合應(yīng)用免疫球蛋白及免疫抑制劑治療，可及時控制病情發(fā)展。

該例患者在發(fā)病初期表現(xiàn)出肌痛及肌無力、水腫及住院期間發(fā)生吞咽困難、心衰，考慮因肌壁周圍小動脈病變所致。該患者整個發(fā)病過程中的癥狀、體征及化驗(yàn)檢查均符合抗NXP2抗體陽性皮肌炎的特點(diǎn)?；颊咴诩に販p量過程中反復(fù)出現(xiàn)病情加重，給予免疫球蛋白及免疫抑制劑治療后好轉(zhuǎn)。病情穩(wěn)定后，給予規(guī)律口服激素及免疫抑制劑治療，17個月后復(fù)查抗NXP2抗體為陰性，雖復(fù)查肌電圖及肌肉MRI未恢復(fù)正常，但未再出現(xiàn)肌無力、肌痛等皮肌炎表現(xiàn)。提示臨床，患者病情反復(fù)及加重時，可聯(lián)合使用免疫球蛋白或免疫抑制劑治療。在肌炎特異性抗體陽性的患者治療過程中，如果患者病情穩(wěn)定，可復(fù)查肌炎特異性抗體，逐漸減藥甚至停藥，避免長期口服激素及免疫抑制劑所導(dǎo)致的副作用。