嗜酸性粒細胞增多癥合并延髓梗死及多系統(tǒng)受損1例報告

張 栩， 喬曉紅， 鞠衛(wèi)萍， 周 麗， 孫新虎

嗜酸性粒細胞增多綜合征(hypereosinophilic syndrome，HES)是一組罕見疾病，其臨床特征是嗜酸性粒細胞(ESO)計數(shù)持續(xù)升高和嗜酸性粒細胞介導的器官損傷[1]。多表現(xiàn)為血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等受損，神經(jīng)系統(tǒng)累及較為少見。本文報道1例以呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)為首發(fā)癥狀的嗜酸性粒細胞增多癥患者的診療經(jīng)過，對嗜酸性粒細胞增多癥的臨床表現(xiàn)、診斷及治療進行探討。

1 臨床資料

患者，男性，48歲，因“頭暈伴肢體無力2 d”入院。患者2 d前因“肺部感染”在外院行肺功能Valsalva檢查時出現(xiàn)頭暈，伴右側(cè)肢體無力，暈倒在地，伴一過性意識喪失，無口吐白沫及大小便失禁，數(shù)秒后意識逐漸轉(zhuǎn)清，數(shù)分鐘后肢體無力逐漸緩解，當天行顱腦CT時再次出現(xiàn)左側(cè)肢體無力，伴頭暈、行走不穩(wěn)及面部麻木，無頭痛及視物異常，無言語不清，無飲水嗆咳及吞咽困難，無意識障礙及肢體抽搐，外院頭顱MRI+MRA未見異常，患者癥狀持續(xù)不好轉(zhuǎn)，遂轉(zhuǎn)入我院?；颊?月前因“咳嗽、咳痰”于外院就診，考慮“肺部感染”，經(jīng)抗菌素抗感染治療，具體不詳，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，且住院期間無明顯誘因出現(xiàn)間斷腹瀉，多為稀糊樣便，無粘液或膿液附著，無明顯腹痛、腹脹，具體診療經(jīng)過不詳。既往膽囊結(jié)石病史，否認高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙飲酒史，否認食物及藥物過敏史及毒物接觸史、無熱帶地區(qū)旅游及蚊蟲叮咬、疫區(qū)疫水接觸史否認血液病家族史。入院查體：T：36.9 ℃，P：78次/min，R：18次/min，BP：左158/100 mmHg、右162/103 mmHg，周身皮膚散在多發(fā)紅色斑丘疹，右眼結(jié)膜充血，雙肺呼吸音粗，雙肺底可聞及散在濕性啰音，心腹查體(-)。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清，精神一般，言語流利，智能正常。右側(cè)面、頸部無汗，右側(cè)眼裂6 mm，左側(cè)眼裂9 mm，右側(cè)瞳孔2 mm，左側(cè)瞳孔4 mm，雙眼向左凝視可見水平眼震，左下肢肌力5-級，余肢體肌力5級，左下肢跟膝脛不穩(wěn)準，右側(cè)面部及左側(cè)肢體針刺覺減退，雙側(cè)病理征(-)。閉目難立征無法完成。

入院后完善相關(guān)檢查：血常規(guī)+網(wǎng)織紅計數(shù)：白細胞數(shù) 20.74×109/L，中性粒細胞絕對值 12.2×109/L，嗜酸細胞絕對值 5.93×109/L，嗜酸細胞百分比 28.6(%)；免疫補體七項：補體C1q 27.7 mg/dl，免疫球蛋白IgE 298 IU/ml；血生化：白蛋白34.5 g/L，超敏C-反應(yīng)蛋白18.8 mg/L，腎小球濾過率56 ml/min，血清淀粉樣蛋白A 177.7 mg/L，肌酐104 μmol/L；尿沉渣常規(guī)+鏡檢：潛血+-，尿蛋白；降鈣素原0.105 ng/ml；中-白介素細胞因子：IL-6 20.56 pg/ml；大便常規(guī)潛血試驗陽性；空腹葡萄糖、血脂八項、肝功、心肌酶、血凝常規(guī)、肌鈣蛋白、腦鈉肽、EB病毒檢測、EB病毒核酸檢測+血清淀粉樣蛋白A未見異常。后顱窩腦干+小腦薄掃MRI：右側(cè)延髓新鮮梗死灶(圖1)。TCD微栓子監(jiān)測：患者在靜息狀態(tài)及valsalva動作后雙側(cè)大腦中動脈均未見明顯栓子信號。胸部CT：雙肺結(jié)節(jié)，考慮雙肺炎癥，主動脈、冠脈鈣化?？紤]膽囊結(jié)石(圖2)。動態(tài)24 h血壓監(jiān)測：均值161/104 mmHg，最高值190/117 mmHg，最低值132/84 mmHg。血沉28 mm/h；甲功五項、ANA譜15項、男性腫標、抗心磷脂抗體ACA、抗中性粒細胞胞漿抗體、類風濕2項未見異常。心臟彩超：左房增大，二尖瓣反流(輕度)，左室舒張功能減低。頸部血管彩超：雙側(cè)頸動脈內(nèi)中膜增厚。雙側(cè)鎖骨下動脈血流通暢，未見明顯異常。心電圖：竇性心律，ST段輕度壓低。肌電圖未見異常。痰液脫落細胞學：大量中性粒細胞 偶見輕度核異質(zhì)細胞 未查見癌細胞。頭頸CTA：符合頭頸動脈粥樣硬化表現(xiàn)。主動脈弓管壁增厚。主動脈CTA：考慮升主動脈、主動脈弓、降主動脈附壁血栓形成。左頸總動脈、左鎖骨下動脈起始部管壁增厚，考慮附壁血栓可能。請血液科會診完善骨髓穿刺活檢：涂片結(jié)果提示嗜酸性粒細胞增多癥。骨髓基因檢測：融合基因-BCR/ABL及融合基因-BCR/ABLp190(定量)、p210(定量)、p230(定量)均陰性；基因突變-JAK2/V617F(定量)：0%；檢測PDGFRA基因未見異常；PDGFRB基因未見明顯異常；8號染色體相關(guān)FGFR1基因未見異常；檢測JAK2基因重排陰性；脫氧核糖核酸測序-MPL-Exon10陰性，該測序區(qū)域未檢測出突變。免疫分型-細胞類型待定：成熟淋巴細胞群7%，髓系原始細胞群0.96%，幼稚及成熟粒細胞群20.47%，成熟單核細胞群3.18%，幼稚紅細胞群19.12%，嗜酸細胞群46.95%，嗜堿細胞群0.47%；髓系原始細胞比例不高，表型未見明顯異常；中性粒細胞SSC減小，比例減低，以中幼粒細胞及之后階段為主，未見分化抗原表達異常；紅系、單核細胞和淋巴細胞未見異常表型；嗜酸性粒細胞比例明顯增高。入院第7 d復查血常規(guī)：白細胞數(shù) 34.62×109/L↑，血小板數(shù)503×109/L↑，血小板壓積 0.46 ml/L↑，中性粒細胞絕對值11.5×109/L↑，單核細胞絕對值 1.23×109/L↑，嗜酸細胞絕對值18.98×109/L↑，嗜酸細胞百分比54.8(%)↑，復查大便常規(guī)潛血試驗仍為陽性。

圖1 頭顱磁共振DWI相右側(cè)延髓高信號，提示新鮮腦梗死

圖2 雙肺可見多發(fā)條片，考慮肺部炎癥

入院后給予阿司匹林腸溶片聯(lián)合氫氯吡格雷片抗血小板聚集治療，阿托伐他汀鈣片調(diào)脂穩(wěn)定斑塊，銀杏葉提取物改善循環(huán)，胞磷膽堿鈉膠囊營養(yǎng)神經(jīng)及硝苯地平緩釋片降血壓等治療?；颊咦≡浩陂g仍咳嗽、咳痰，給予哌拉西林他唑巴坦鈉抗感染并給予平喘、止咳等治療1 w，入院第8天時患者出現(xiàn)低熱，且上述癥狀無好轉(zhuǎn)。請多學科會診后考慮特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多癥合并多系統(tǒng)損害，于入院第8天停用抗菌素，給予口服激素(潑尼松片60 mg)治療?；颊呖人约翱忍档劝Y狀較前明顯好轉(zhuǎn)。第14天復查血常規(guī)(5分類)：白細胞數(shù) 25.54×109/L，中性粒細胞絕對值14.87×109/L，嗜酸細胞絕對值 4.96×109/L，嗜酸細胞百分比19.4%；復查頭顱核磁共振DWI相示右側(cè)延髓病灶較前縮小，復查胸部CT：雙肺炎癥復查較前減輕，復查血生化：白蛋白30.9 g/L，超敏C-反應(yīng)蛋白12.6 mg/L，腎小球濾過率77 ml/min，血清淀粉樣蛋白A 114.4 mg/L?；颊哂诘?7天病情好轉(zhuǎn)，通知出院。出院1個月隨訪：復查血常規(guī)、超敏C-反應(yīng)蛋白、血沉、腎功等各項指標較前明顯好轉(zhuǎn)，患者現(xiàn)無頭暈不適，未再出現(xiàn)發(fā)熱，咳嗽、咳痰較前好轉(zhuǎn)，腹瀉較前減輕，行走較前平穩(wěn)，未再出現(xiàn)皮疹，血壓在150/100 mmHg左右。

2 討 論

2012年Valent等[2]提出HES新的診斷標準：至少兩次測得外周血ESO絕對計數(shù)>1.5×109/L，間隔至少4 w；必須有證據(jù)證明由于組織嗜酸性粒細胞增多癥引起的器官損害或功能障礙；必須排除其他疾病導致臟器損害。此患者多次復查EOS計數(shù)均>1.5×109/L，且間隔時間大于4 w，排除藥物、寄生蟲感染、過敏性疾病及腫瘤等其他原因引起的嗜酸性粒細胞增多。目前患者HES診斷明確。

HES引起的神經(jīng)系統(tǒng)受累臨床表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為：(1)腦卒中；(2)周圍神經(jīng)病變；(3)以行為異常、意識障礙、共濟失調(diào)、癲癇發(fā)作等為癥狀體征的腦病；(4)其他少見的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如腦炎、腦膜炎、靜脈竇血栓形成、反復視神經(jīng)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎及重癥肌無力等[3]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累最常見的是腦血管病，其中以腦梗死最常見[4]。該患者最早的癥狀為呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)，在行Valsalva檢查時出現(xiàn)頭暈，伴一過性右側(cè)肢體無力及意識喪失，后再次出現(xiàn)頭暈及行走不穩(wěn)，左側(cè)肢體無力，伴上肢及面部麻木，神經(jīng)系統(tǒng)查體及完善影像學檢查證實為Wallenberg綜合征(延髓背外側(cè)梗死)。患者Wallenberg病因方面，目前觀點認為老年患者以大動脈粥樣硬化血栓形成最為多見，而青中年患者主要是心源性栓塞導致。其他少見病因如小腦前下動脈的閉塞、延髓出血、后顱窩腫瘤、血管畸形、動脈瘤、外傷、基底壓跡綜合征、椎動脈夾層、皰疹病毒性腦炎、頸部按摩推拿也可能引起延髓背外側(cè)腦梗死[5]。嗜酸性粒細胞生物活性介質(zhì)的作用可引起腦血管病變導致腦血栓形成[6]，嗜酸性粒細胞釋放的嗜酸性陽離子、主要堿性蛋白、神經(jīng)毒素以及細胞自身產(chǎn)生的白三烯和前列腺素等導致血液呈高凝狀態(tài)，引發(fā)動靜脈血栓形成。另外其產(chǎn)生的細胞過氧化物酶、氧自由基、胰蛋白酶和膠原蛋白酶等能夠?qū)е滦膬?nèi)膜和心肌損傷，造成附壁血栓形成[7]，栓子脫落導致腦栓塞?；颊呷朐呵皟纱闻R床表現(xiàn)不同，無高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等病史，首次完善顱腦MRI未見明顯異常，入院后完善后顱窩腦干+小腦薄掃MRI提示W(wǎng)allenberg綜合征，主動脈CTA提示心臟多血管附壁血栓形成，且頭頸部CTA檢查無大血管狹窄、閉塞等證據(jù)，故考慮為動脈-動脈栓塞可能性大。

此外HES可引起其他多系統(tǒng)受損的臨床表現(xiàn)為：(1)呼吸系統(tǒng)：主要表現(xiàn)為咳嗽、哮喘、呼吸困難、胸腔積液等，嚴重可有肺栓塞；(2)心臟：據(jù)文獻報道，心臟是原發(fā)嗜酸細胞增多癥最常受累的器官，也是引起死亡的最重要原因[8]，常表現(xiàn)為呼吸困難、胸痛及充血性心力衰竭、二尖瓣區(qū)雜音、心肌肥厚、T波倒置等，心血管附壁血栓形成最后導致纖維化而引起限制性心肌病[9]；(3)泌尿系統(tǒng)：可出現(xiàn)水腫、發(fā)熱、尿常規(guī)異常、腎病綜合征甚至急進性腎功能不全表現(xiàn)等[10]；(4)皮膚系統(tǒng)：嗜酸性粒細胞皮膚病大多數(shù)包括過敏性藥疹、蕁麻疹、過敏性接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、濕疹[11]；(5)眼：視物模糊，眼底血管熒光造影可見脈絡(luò)膜病變和視網(wǎng)膜血管異常[12]；(6)消化系統(tǒng)：腹瀉、便秘和腹腔積液等，也可表現(xiàn)為肝大、脾大、胰腺增大，導致胰腺炎、結(jié)腸炎等[13]；(7)血液系統(tǒng)：白細胞升高、嗜酸性粒細胞增多、貧血、血小板異常等；(8)其他：包括發(fā)熱、乏力等。

我國近年來嗜酸性粒細胞合并腦梗死的病例報道不少見，多為分水嶺梗死，特別是皮質(zhì)下型分水嶺梗死，梗死灶可為單側(cè)，也可為雙側(cè)[14]，該例患者表現(xiàn)為罕見的栓塞型延髓背外側(cè)梗死。此外，患者有明顯的呼吸道癥狀且抗菌素治療效果欠佳，給予激素治療后癥狀明顯改善，復查胸部CT示炎癥較前明顯吸收，支持嗜酸性粒細胞增多導致的肺部浸潤改變?；颊呷朐汉蠖啻尾槟虺Ｒ?guī)提示蛋白尿，血生化提示低蛋白血癥，肌酐稍高，無家族性高血壓病史，但患者入院后監(jiān)測血壓明顯高于正常，出現(xiàn)雙下肢水腫，給予降血壓藥物治療效果欠佳，考慮不除外嗜酸性粒細胞增多癥導致的腎病綜合征，但患者及家屬未同意進一步行腎臟穿刺檢查?；颊唛g斷出現(xiàn)皮膚多處蕁麻疹樣皮疹，考慮嗜酸性粒細胞合并皮膚損害。主動脈CTA示心臟多血管附壁血栓形成，患者間斷腹瀉且多次大便常規(guī)潛血試驗陽性，考慮同時合并心臟及消化系統(tǒng)損害。請多學科會診后予以患者激素治療后，患者肢體無力、發(fā)熱、咳嗽、咳痰、腹瀉等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，嗜酸性粒細胞計數(shù)較前下降。因此我們認為本患者是1例嗜酸性粒細胞增多癥合并神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、皮膚、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等多系統(tǒng)受累的少見病例。

HES治療上，此患者于外院就診時已經(jīng)出現(xiàn)外周血嗜酸性粒細胞絕對計數(shù)>1.5×109/L，但未予以重視，僅予以抗菌素抗感染治療，呼吸系統(tǒng)無好轉(zhuǎn)，且出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、皮膚等多系統(tǒng)受累情況，經(jīng)過激素治療后病情明顯好轉(zhuǎn)，復查血常規(guī)血中嗜酸性粒細胞比例明顯下降。因此HES能否及時診斷、早期治療直接關(guān)系到患者的預(yù)后。對于特發(fā)性HES的治療，應(yīng)首選糖皮質(zhì)激素[15]，如果糖皮質(zhì)激素治療療效欠佳，可以考慮采用二線治療，如羥基脲、伊馬替尼、干擾素-α或美泊利單抗[16]。