額顳葉癡呆-肌萎縮側(cè)索硬化癥1例報告及文獻復習

聶冠華， 蘇 展， 李相廷， 張海寧

額顳葉癡呆(frontotemporal dementia，F(xiàn)TD)和肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是成人發(fā)病的進行性神經(jīng)退行性疾病。FTD是一種癡呆亞型，主要通過行為改變和語言缺陷來識別[1]。ALS是最常見的運動神經(jīng)元疾病，患者主要臨床表現(xiàn)為運動功能障礙，但高達50%的患者會出現(xiàn)認知和(或)行為障礙。大約15%的FTD患者出現(xiàn)ALS癥狀，ALS和FTD曾經(jīng)被歸類為兩種不同的疾病，現(xiàn)在認為這兩個疾病在臨床、病理學和遺傳學具有相似性，被認為是常見疾病譜的一部分，形成FTD-ALS這一疾病[2]。本文報道1例我院診治的FTD-ALS病例，結(jié)合文獻報道，對其臨床特點進行總結(jié)歸納。

1 臨床資料

患者，女，54歲，因“情緒不穩(wěn)、行為異常4年，記憶力下降、言語障礙2年，發(fā)現(xiàn)雙手無力半年”入院?；颊哂谌朐呵?年自車庫出來后自覺害怕，后表現(xiàn)恐懼、情緒不穩(wěn)，有時有肢體攻擊親人行為，就診精神病院，診斷為“焦慮癥、抑郁癥”，口服奧氮平效果可。漸漸(約入院前3年)出現(xiàn)沖動消費、判斷錯誤(被騙錢)，性格改變，并在日常生活中經(jīng)常與陌生人搭話。2年前出現(xiàn)語言不流利，聲音不清，語言慢，自主發(fā)言少，找詞困難，無錯語，坐立不安，總想出門走，有失眠。漸漸對事物缺乏興趣，處理財務能力下降，記憶力下降，甚至記不起單位同事的名字，行頭核磁提示“雙側(cè)海馬改變”，行CSF阿爾茨海默相關抗體、自身免疫性腦炎抗體未見異常，診斷為“額顳葉癡呆可能性大”。5個月前因記憶力下降加重、言語表達差于北京就診，口服美金剛，自覺效果不明顯，為明診治入院。入院查體發(fā)現(xiàn)患者手部肌肉萎縮(見圖1)，詢問病史補充患者半年前開始開門、系扣子困難，不能開車(握不了方向盤)，有前臂肉跳情況。病程中無飲水嗆咳及吞咽困難，無呼吸困難，無二便障礙。自發(fā)病以來食欲差，二便如常，近6個月體重減輕10 kg。既往：對頭孢類抗生素過敏，否認食物過敏史，否認吸煙、飲酒史。否認相關疾病家族史。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，構(gòu)音欠清，自發(fā)語言少，電報樣語言，見舌肌萎縮、顫動。余腦神經(jīng)未見異常。雙手骨間肌、大小魚際肌萎縮，上肢遠端肌力3級，余肢體肌力4級，四肢肌張力正常，深淺感覺正常，四肢腱反射活躍，雙側(cè)掌頦反射陽性，右側(cè)Babinski征陽性，左側(cè)Chaddock征陽性。輔助檢查：患者血常規(guī)、肝腎功、甲功五項、感染標志物、肌酸激酶均無異常，APOE基因型為E2/E3。輔助檢查：頭部MRI(見圖2)檢查示額顳葉萎縮。認知量表測定：MMSE：29/30分，MoCA：20/30分，NPI：14分。肌電圖：見上、下肢肌、腹直肌、胸鎖乳突肌呈廣泛神經(jīng)源性損害。血全外顯：FIG4 c. 883G>T雜合突變，血C9orf72基因中六核苷酸重復序列(GGGGCC，G4C2)正常。臨床診斷：額顳葉癡呆-肌萎縮側(cè)索硬化。給予利魯唑、依達拉奉、美金剛等治療及認知訓練。出院1年后隨訪，患者體重減輕5 kg，球部癥狀加重，建議經(jīng)皮胃造瘺與營養(yǎng)支持、呼吸評估及無創(chuàng)呼吸機輔助通氣。

圖1 患者舌肌萎縮，雙手肌骨間肌、大小魚際萎縮

a～c為患者發(fā)病前的頭核磁，可見右側(cè)顳葉萎縮；d～f為間隔9年的頭核磁，可見額葉、顳葉明顯萎縮，右MTA 4分，左MTA 2分

2 討 論

FTD通常表現(xiàn)進行性額葉和(或)顳葉退化，執(zhí)行功能、記憶和語言功能受損的神經(jīng)退行性疾病[3]，是早發(fā)性癡呆的第二大常見病因[4]，40%的FTD患者有癡呆或者精神疾病家族史，具有家族聚集性。FTD臨床亞型主要包括行為變異型額顳葉癡呆(behavioral variant of 日期：2022-12-25 dementia，bvFTD)、進行性非流利性失語癥(progressive non-fluent aphasia，PNFA)和語義癡呆(semantic dementia，SD)[5，6]，部分疊加運動神經(jīng)元病或者錐體外系疾病。ALS是運動經(jīng)元病(motor neuron disease，MND)最常見的類型，累及上下運動神經(jīng)元的慢性進行性神經(jīng)系統(tǒng)變性病，患者表現(xiàn)為肌肉無力、肌肉萎縮、延髓麻痹，最終呼吸衰竭身亡[7]。肌無力最常始于肢體肌肉，在大約25%～30%的病例中出現(xiàn)延髓麻痹，表現(xiàn)為構(gòu)音障礙、吞咽困難、發(fā)音困難，或更罕見地表現(xiàn)為咬肌無力[8]，高達70%的患者表現(xiàn)為對情感的淡漠[9，10]。它起病隱襲，存在明顯的診斷延遲(ALS診斷延遲平均約8～15個月)。ALS的發(fā)病年齡、發(fā)病部位和疾病進展速度存在高度差異，癥狀發(fā)作后生存期約為3年。

近年來越來越多的學者開始關注到ALS的非運動癥狀，主要臨床表現(xiàn)為：認知和行為障礙、語言異常、心理障礙、睡眠障礙、嗅覺障礙、感覺神經(jīng)異常、泌尿系統(tǒng)障礙、代謝障礙以及心血管功能障礙等。目前2009年Strong等[11]提出FTD-ALS診斷標準，同時指出ALS的語言功能受損可能和執(zhí)行功能受損更加常見，記憶損傷可能與執(zhí)行功能障礙相關[12]。在10%～15%的ALS病例中可以合并FTD[13]，另一些研究發(fā)現(xiàn)，ALS患者中各種認知障礙的患病率在34%～51%之間[14]。FTD-ALS患者通常在50多歲時出現(xiàn)癥狀，男性比女性更常見[15]，這些病例的預后比單純的FTD或單純ALS更差，生存期為1～3年[16]。目前的患者中篩查到20個以上ALS相關基因：SOD1、ALS2、SETX、FUS、VAPB、ANG、TARDBP、FIG4、OPTN、VCP、UBQLN2、SIGMAR1、CHMP2B、PFN1、C9ORF72、ATXN2、AR、DCTN1、NEFH、PRPH、DAO、TFG、TAF15和GRN[17～25]，C9orf72基因研究最為廣泛，該基因的重復擴增是導致ALS、FTD和FTD-ALS的常見基因[26]，C9orf72基因突變產(chǎn)生了由6個核苷酸組成的基因區(qū)域的重復，稱為G4C2的6核苷酸重復。近來Shao等[9]發(fā)現(xiàn)FTD-ALS與C9orf72基因的重復擴增和Tank結(jié)合激酶1(TBK1)基因的突變有關。TBK1是核因子κB激酶家族抑制劑的成員。Freischmidt[27]等研究表明TBK1突變是ALS/FTD合并癥的主要遺傳原因(10.8%)，而與單獨ALS的相關性較低(0.5%)。

本例女性患者，隱匿起病，以情緒不穩(wěn)、行為異常為主癥，漸漸出現(xiàn)記憶力、言語障礙，頭核磁提示額顳葉萎縮，符合行為bvFTD的診斷標準[28]。bvFTD是額顳葉癡呆最常見亞型，占50%～56%，性別比男女為2∶1，起病早，平均診斷年齡為58歲，進展快，診斷至死亡平均3.4年，20%為常染色體顯性遺傳。臨床表現(xiàn)為進行性加重的行為異常，社會認知能力和(或)執(zhí)行能力下降等[29]。同時合并語言功能障礙提示預后較差，2年內(nèi)發(fā)生MND風險增加。15%的bvFTD患者合并ALS，半數(shù)患者病理表現(xiàn)TDP-43陽性，半數(shù)患者呈Tau蛋白陽性[30]，影像提示額顳葉受累。仔細查看該患者發(fā)病前的頭核磁，影像有右側(cè)顳葉萎縮，未引起重視(見圖2a～c)，提示我們在今后工作中要詳細詢問病史，對有精神行為異常的患者影像學萎縮情況早期識別，以提高FTD的早期診治率。而FTD-ALS的患者比單純的運動型ALS患者額、顳、頂?shù)奈s更嚴重[31]，正如我們這例患者的影像所見(圖2d～f)。

患者以精神行為異常起病，住院期間表現(xiàn)為認知障礙，出院后1年隨訪認知明顯下降(MMSE29分下降到20分，MoCA20分下降到10分)，提示我們要關注ALS的認知損害。執(zhí)行功能和社會認知障礙占非運動癥狀的30%～50%，ALS的認知也存在異質(zhì)性[32]。ALS非運動癥狀發(fā)病機制目前認為是病理性蛋白異常擴散機制：(1)額葉運動皮質(zhì)，脊隨α運動神經(jīng)元及Ⅴ、Ⅶ和Ⅹ-Ⅻ腦干運動核團等，伴隨皮質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)、皮質(zhì)延髓束及皮質(zhì)脊髓束的少突膠質(zhì)細胞內(nèi)pTDP43免疫反應性包涵體；(2)自額葉運動皮質(zhì)以間接和直接傳入纖維方式播散至前額葉新皮質(zhì)(如額中回)，小腦前核和腦橋網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，伴隨小腦皮質(zhì)下方白質(zhì)中少突膠質(zhì)細胞中pTDP-43免疫陽性；(3)自額葉運動皮質(zhì)經(jīng)聯(lián)絡纖維進一步播散至直回，眶回和顳葉新皮質(zhì)區(qū)、中央后回、基底節(jié)(尾狀核，殼狀核，尤其是腹側(cè)紋狀體病變最重)；(4)自額葉運動區(qū)播散至顳葉前內(nèi)側(cè)區(qū)(主要累及腹膜后區(qū)和內(nèi)側(cè)嗅區(qū))、海馬結(jié)構(gòu)及少量小腦齒狀核。提示FTD-ALS的疾病進展可能與運動功能改變的病理生理過程相關[33]。ALS當前病因治療的發(fā)展方向包括抗興奮性氨基酸毒性、神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗氧化和自由基清除、新型鈣通道阻滯劑、抗細胞凋亡、基因治療及神經(jīng)干細胞移植等。利魯唑具有抑制谷氨酸釋放的作用，能延緩病程、延長延髓麻痹患者的生存期。自由基清除劑依達拉奉在一定條件下可以延緩疾病的進程。對癥治療包括針對吞咽、呼吸、構(gòu)音、痙攣疼痛及營養(yǎng)障礙等并發(fā)癥和伴隨癥狀的治療，有呼吸衰竭者可行氣管切開并機械通氣。

FTD-ALS比較罕見，臨床醫(yī)生應提高對FTD-ALS的早期識別、診治，對于確診的ALS患者應關注其非運動癥狀，應評估認知功能并進行每3個月的評估和隨訪，以提高對疾病的整體認識，早期診治對提高患者的生存質(zhì)量和制定干預策略有意義。