MPV、miR-150、鳶尾素評估新型生物可降解涂層靶向釋放雷帕霉素支架病人靶病變失敗的臨床價值

李云峰，胡榮鑫，聶恒浩

新型生物可降解涂層靶向釋放雷帕霉素(FIREHAWK)支架是在預防支架內(nèi)血栓形成理念基礎(chǔ)上設(shè)計的一種新型國產(chǎn)支架，在冠狀動脈病變病人介入治療中療效良好[1]，但受血管內(nèi)皮損傷因素影響，術(shù)后可能發(fā)生靶病變失敗(target lesion failure，TLF)，影響預后改善。因此，積極探索一種有效指標以評估新型生物可降解涂層FIREHAWK支架治療病人TLF發(fā)生風險是目前臨床研究重點。平均血小板體積(MPV)可有效評估血小板活化程度，是預測支架內(nèi)血栓形成風險的重要指標[2-3]。另有研究顯示，多種微小RNA(miR)在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，而miR-150屬miR的一種，在心肌缺血/再灌注的心肌細胞中顯著下降[4-5]。鳶尾素是一種骨骼肌及脂肪組織分泌的跨膜蛋白，通過調(diào)控線粒體，可達到阻斷細胞增殖、提高心肌細胞耗氧量的目的[6-7]。但MPV、miR-150、鳶尾素與新型生物可降解涂層FIREHAWK支架治療病人TLF發(fā)生的相關(guān)性目前鮮少報道?；诖?，本研究探討MPV、miR-150、鳶尾素評估新型生物可降解涂層FIREHAWK支架病人TLF的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月—2020年1月我院收治的303例接受新型生物可降解涂層FIREHAWK支架治療冠狀動脈病變病人。納入標準：經(jīng)冠狀動脈造影檢查證實為冠狀動脈病變者；靶病變管腔直徑狹窄超出70%，目測參考血管直徑2.5～4.0 mm且病變長度在60 mm以下。排除標準：3 d內(nèi)急性心肌梗死者；嚴重冠狀動脈鈣化影響預擴張者；合并肝腎等其他重要臟器器質(zhì)性損害者；合并甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退、自身免疫系統(tǒng)疾病者；存在新型生物可降解涂層FIREHAWK支架治療禁忌證者；精神行為異常者。其中女128例，男175例；年齡46～67(55.11±4.35)歲；體質(zhì)指數(shù)21.2～27.5(24.34±1.49)kg/m2。本研究獲得我院倫理委員會批準，所有病人均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 基線資料收集 采用調(diào)查問卷方式收集所有研究對象的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、飲酒史、吸煙史、既往史、病變類型、靶病變最小管腔直徑、管腔狹窄程度、病變長度、左室射血分數(shù)、SYNTAX評分。病變類型：至少有1支血管直徑不足2.5 mm為小血管病變；至少有1支血管病變長度在30 mm及以上為長病變；1支以上血管病變狹窄程度超過50%為多支病變。靶病變最小管腔直徑、管腔狹窄程度通過定量冠狀動脈造影進行測量。左室射血分數(shù)采用超聲心動圖以Simpson法進行測量。SYNTAX評分根據(jù)冠狀動脈造影圖像由2名具備豐富經(jīng)驗的心臟病介入醫(yī)生進行計算。

1.2.2 MPV、miR-150、鳶尾素檢測 術(shù)前空腹采集肘部靜脈血6 mL，取其中2 mL置入乙二胺四乙酸二鉀抗凝管中，采用全自動血細胞分析儀測定MPV，嚴格按照深圳市庫貝爾生物科技有限公司提供的儀器說明書操作；剩余4 mL靜脈血，室溫條件下放置30 min，自然凝固，實施常規(guī)離心處理(3 000 r/min離心15 min，離心半徑20.8 cm)，收集上層血清。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清鳶尾素水平，嚴格參照上海通蔚實業(yè)有限公司提供的試劑盒說明書操作；采用實時定量聚合酶鏈式反應(yīng)(quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR)測定miR-150水平，嚴格參照北京盛科博源生物科技有限公司提供的試劑盒說明書操作。

1.2.3 隨訪情況 隨訪6個月，統(tǒng)計TLF發(fā)生率，其中TLF作為器械源性復合終點，包括心源性死亡、靶血管心肌梗死、靶病變血運重建。根據(jù)6個月內(nèi)是否發(fā)生TLF分為TLF組、無TLF組。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況 303例接受新型生物可降解涂層FIREHAWK支架治療冠狀動脈病變病人，均成功完成手術(shù)，隨訪6個月，失訪2例，301例隨訪病人中，發(fā)生TLF 15例，其中心源性死亡2例，靶血管心肌梗死8例，靶病變血運重建5例，TLF發(fā)生率為4.98%。

2.2 兩組臨床資料比較 兩組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、飲酒史、吸煙史、既往史、病變類型、靶病變最小管腔直徑、管腔狹窄程度、病變長度、左室射血分數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；TLF組SYNTAX評分高于無TLF組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.3 兩組MPV、miR-150、鳶尾素比較 TLF組MPV高于無TLF組，miR-150、鳶尾素低于無TLF組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組MPV、miR-150、鳶尾素比較(±s)

2.4 不同MPV、miR-150、鳶尾素水平病人TLF發(fā)生情況 MPV、miR-150、鳶尾素高水平與低水平病人TLF發(fā)生情況比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。詳見表3。

表3 不同MPV、miR-150、鳶尾素水平病人TLF發(fā)生情況 單位：例(%)

2.5 MPV、miR-150、鳶尾素與SYNTAX評分關(guān)系 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，MPV與SYNTAX評分呈正相關(guān)(r=0.655，P<0.01)，miR-150(r=-0.728，P<0.01)、鳶尾素(r=-0.797，P<0.01)與SYNTAX評分呈負相關(guān)。詳見圖1～圖3。

圖1 MPV與SYNTAX評分的相關(guān)性

圖2 miR-150與SYNTAX評分的相關(guān)性

圖3 鳶尾素與SYNTAX評分的相關(guān)性

2.6 MPV、miR-150、鳶尾素評估TLF的價值 以TLF組為陽性樣本，以無TLF組為陰性樣本，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，MPV、miR-150、鳶尾素評估TLF的AUC分別為0.804，0.856，0.762(P<0.05)；應(yīng)用Logistic二元回歸擬合，結(jié)果顯示，MPV+miR-150+鳶尾素評估TLF的AUC為0.927(P<0.05)。詳見表4、圖4。

表4 ROC分析結(jié)果

圖4 MPV、miR-150、鳶尾素評估TLF的ROC曲線

3 討 論

FIREHAWK支架生物可降解涂層可于6個月內(nèi)全部代謝為水與二氧化碳，有助于降低涂層相關(guān)炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，接受新型生物可降解涂層FIREHAWK支架治療后6個月內(nèi)TLF發(fā)生率為4.98%，與王耿等[8]的研究結(jié)果相似，提示新型生物可降解涂層FIREHAWK支架治療后TLF風險較低。但內(nèi)皮延遲愈合所致支架內(nèi)血栓仍是目前藥物洗脫支架面臨的主要問題[9-10]。因此，加強冠狀動脈病變病人新型生物可降解涂層FIREHAWK支架治療后TLF評估尤為重要。

MVP水平增加已被證實與冠狀動脈疾病存在一定相關(guān)性，其水平越高，血小板體積越大，血管收縮因子與血栓形成因子則釋放越多[11-12]。本研究通過全自動血細胞分析儀測定可知，新型生物可降解涂層FIREHAWK支架治療后TLF病人MVP水平顯著升高，結(jié)合王娜等[13]研究考慮這可能是因為MVP水平升高一定程度會增加血栓素A2、血小板膜糖蛋白Ⅰb與Ⅱb/Ⅲa受體等含量，加重血小板活化，促使血小板聚集黏附于病變部位，致使血管堵塞，加劇血管內(nèi)皮功能損傷，從而引起TLF，故推測MVP升高可能是新型生物可降解涂層FIREHAWK支架治療后TLF發(fā)生的潛在機制。miR-150可介導炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，其表達下降可能參與心肌纖維化、電重構(gòu)等調(diào)控過程[14-15]。劉松年等[16]分析130例行急診PCI治療的急性ST段抬高型心肌梗死病人認為，miR-150水平下降可能通過調(diào)控炎性因子表達，促使膠原分泌，進而增加不良心血管事件發(fā)生風險，影響PCI術(shù)后恢復進程。本研究表明，miR-150在新型生物可降解涂層FIREHAWK支架治療后TLF病人中過度低表達，這可能歸因于miR-150低表達可聚集大量腫瘤壞死因子-α、白細胞介素10等促炎因子，誘導細胞凋亡，并在p300介導的心肌肥大與纖維化調(diào)控中發(fā)揮重要作用，從而促使心源性死亡、靶血管心肌梗死、靶病變血運重建等TLF發(fā)生。鳶尾素具有調(diào)節(jié)糖脂代謝功能，被認為是心臟損傷的重要標志物[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素水平下降可能提示冠狀動脈病變病人新型生物可降解涂層FIREHAWK支架治療后TLF風險升高，可能是由于鳶尾素水平降低可刺激Toll樣受體4/髓樣分化因子88/核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號通路傳導，引起NF-κB磷酸化，促使氧化型低密度脂蛋白誘導的內(nèi)皮細胞炎性因子大量分泌，加重細胞炎癥反應(yīng)，進而加劇內(nèi)皮功能損傷，影響微血管舒張功能。但鳶尾素水平表達在臨床實踐中存在一定爭議，Shen等[19]研究表明，鳶尾素水平增加可能提高急性心力衰竭病人死亡率；吳丹陽等[20]研究也認為鳶尾素水平升高是心源性猝死及猝死相關(guān)風險事件的獨立危險因素，均與本研究結(jié)果不一致，可能與納入樣本量、研究對象不同等因素有關(guān)，具體機制有待進一步研究論證。

SYNTAX評分是基于冠狀動脈解剖因素建立的評分系統(tǒng)，是介入治療術(shù)后病人遠期不良事件的良好預測工具[21-22]。本研究經(jīng)Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，MPV、miR-150、鳶尾素與新型生物可降解涂層FIREHAWK支架治療后TLF病人SYNTAX評分存在良好線性關(guān)系，說明上述指標對新型生物可降解涂層FIREHAWK支架治療后TLF病人預后具有一定評估價值。最后，為進一步明確MPV、miR-150、鳶尾素在新型生物可降解涂層FIREHAWK支架治療后TLF的評估作用，本研究繪制了ROC曲線分析，結(jié)果顯示，miR-150水平評估新型生物可降解涂層FIREHAWK支架術(shù)后TLF的AUC值最大，相對于MPV、鳶尾素敏感度高。而MPV、miR-150、鳶尾素3項指標聯(lián)合評估TLF的AUC顯著大于單一評估，提示MPV、miR-150、鳶尾素聯(lián)合有助于指導臨床評估冠狀動脈病變病人新型生物可降解涂層FIREHAWK支架治療后TLF發(fā)生風險，促進預后改善。

綜上所述，MPV、miR-150、鳶尾素聯(lián)合可為評估新型生物可降解涂層FIREHAWK支架治療后TLF發(fā)生提供循證支持。