1例肺隱球菌病誤診為涂陰肺結(jié)核的病例報(bào)告*

曹 玲，劉海冰，鄭禮杰，陳建國△

1.江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇鎮(zhèn)江 212002；2.江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇鎮(zhèn)江 212013

患有獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、糖尿病或使用大量免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素的患者很容易感染新型隱球菌，但是臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查結(jié)果使其診斷困難。肺隱球菌病在臨床和影像學(xué)表現(xiàn)上與肺結(jié)核相似，有時被誤診為肺結(jié)核[1]。筆者對1例被誤診為不典型涂陰肺結(jié)核的新型隱球菌感染病例進(jìn)行報(bào)道，回顧了該例多發(fā)肺結(jié)節(jié)的肺隱球菌病患者的診斷過程(包括影像學(xué)表現(xiàn)、微生物檢驗(yàn)、病理資料)及治療情況，以幫助降低臨床誤診的可能性。

1 臨床資料

患者，男，61歲，因“咳嗽、咳痰、咯血2周”轉(zhuǎn)入江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院(下稱本院)。無發(fā)熱、胸痛或盜汗，也沒有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。3年前，由于臨床癥狀和臨床影像學(xué)圖像高度提示肺結(jié)核，該患者被診斷為不典型涂陰肺結(jié)核。胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)提示兩中下肺斑片狀、結(jié)節(jié)狀病灶影(圖1A)。為此，患者接受了為期1年的標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療，包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，治療期間該患者未進(jìn)行任何門診隨訪。抗結(jié)核治療結(jié)束兩年后他再次入院，胸部CT掃描顯示雙側(cè)多腔彌漫性結(jié)節(jié)浸潤增大和增多；與前次掃描相比，病灶變大，肺門及縱隔未見明顯腫大淋巴結(jié)(圖1B)?；谶@些發(fā)現(xiàn)和患者的結(jié)核病史，患者被診斷為不典型涂陰肺結(jié)核復(fù)發(fā)。經(jīng)過3周的抗結(jié)核及左氧氟沙星抗感染治療，患者病情未見明顯好轉(zhuǎn)，胸部CT顯示結(jié)節(jié)影無變化，為進(jìn)一步明確肺結(jié)節(jié)性質(zhì)，轉(zhuǎn)入本院呼吸科穿刺診斷。

注：A為患者3年前胸部CT掃描圖像，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，主要位于雙下葉周邊；B為患者抗結(jié)核治療結(jié)束兩年后胸部CT掃描圖像，與早期圖像相比，結(jié)節(jié)陰影變大，并在右下葉發(fā)現(xiàn)新的空洞(如箭頭所示)。

實(shí)驗(yàn)室檢查(包括血常規(guī)檢查、尿常規(guī)檢查和糞便分析)均正常。紅細(xì)胞沉降率略有增加(30 mm/h),血清降鈣素原水平正常。肝功能、腎功能和血清電解質(zhì)分析、血清腫瘤標(biāo)志物及其他生化指標(biāo)均正常，空腹血糖6.5 mmol/L，此前該患者也從未被診斷為糖尿病。結(jié)核菌素皮試呈陽性，血清結(jié)核抗體試驗(yàn)呈弱陽性。人類免疫缺陷病毒的血清學(xué)試驗(yàn)也是陰性的。此外，血清1,3β-D葡聚糖和半乳甘露聚糖水平均在正常范圍內(nèi)，連續(xù)3次痰標(biāo)本涂片檢查顯示抗酸桿菌陰性。由于抗結(jié)核治療無效，為了明確肺部結(jié)節(jié)的性質(zhì)，在CT引導(dǎo)下行經(jīng)皮右下葉肺穿刺活檢手術(shù)，肺穿刺涂片革蘭染色見大小不一紅色莢膜包裹著的黑色的酵母樣孢子,顏色深淺不一(圖2A)；此外，墨汁染色見寬厚莢膜包裹著的圓形或橢圓形的發(fā)亮菌體(圖2B)。肺穿刺涂片抗酸桿菌染色陰性，六胺銀染色顯示菌體細(xì)胞壁呈陽性染色(圖2C)。采集患者血液，分離血清，進(jìn)行隱球菌莢膜多糖抗原試驗(yàn)，結(jié)果陽性。肺穿刺活檢組織經(jīng)37 ℃和25 ℃真菌培養(yǎng)可見白色酵母型菌落，最終經(jīng)Vitek 2 Compact鑒定為新型隱球菌。組織病理學(xué)診斷符合肺隱球菌病伴肺肉芽腫性炎癥(圖2D)。基于這些發(fā)現(xiàn)，患者被診斷為肺隱球菌病而不是結(jié)核病。腦脊液隱球菌莢膜多糖抗原呈陰性，表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)沒有受到感染。隨即，該患者接受了抗真菌治療，口服抗真菌藥(氟康唑，400 mg/d)，臨床癥狀逐漸消失，治療5個多月后復(fù)查胸部CT顯示大部分病灶已被吸收(圖3)。

注：A為革蘭染色顯示在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外位置有多種酵母形式的真菌(如箭頭所示)；B為印度墨汁染色顯示許多帶有厚莢膜的明亮酵母型真菌孢子(如箭頭所示)；C為六胺銀染色顯示病灶中有許多酵母菌形式的真菌孢子；D為蘇木精伊紅染色顯示慢性非干酪性肉芽腫性炎癥和許多小泡狀真菌(如箭頭所示)。

注：A為患者抗結(jié)核治療兩年后胸部CT掃描圖像，與早期圖像相比，結(jié)節(jié)陰影變大，并在右下葉發(fā)現(xiàn)新的空洞(如箭頭所示)；B為胸部CT掃描顯示，患者氟康唑治療5個多月后大部分病灶已被吸收。

2 討 論

在大多數(shù)情況下，肺隱球菌病發(fā)生在患有糖尿病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、AIDS或長期使用免疫抑制劑、抗菌藥物或糖皮質(zhì)激素的免疫功能低下的患者中[2]。但有報(bào)道稱，免疫功能正常者患此病的概率正在增加[3]。除了宿主免疫因素外，肺隱球菌病還可能與環(huán)境暴露于受污染的空氣有關(guān)。作為土壤、家禽、水果和牛奶的腐生菌，新型隱球菌廣泛存在于土壤中，尤其是干燥的鴿糞中。鴿子在疾病傳播過程中起著非常重要的作用，可以攜帶隱球菌孢子，通過糞便污染周圍環(huán)境[3]。該例患者家里雖然沒有飼養(yǎng)鴿子，但樓上鄰居家飼養(yǎng)了數(shù)十只鴿子，推測鴿子的糞便污染了周圍的環(huán)境，干燥鴿糞飛揚(yáng)形成的氣溶膠顆粒隨塵埃被吸入到肺泡存活下來并大量繁殖引起患者感染。進(jìn)入肺臟的新型隱球菌也可以通過血流播散侵犯所有臟器組織，除肺臟外，主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和骨骼。由于隱球菌對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較高的親和力，所以隱球菌感染肺后極易發(fā)生隱球菌性腦膜炎，病死率高達(dá)25%[4]。入院時，該患者僅出現(xiàn)咳嗽、咳痰、咯血癥狀，神經(jīng)系統(tǒng)檢查結(jié)果無異常，無頸部強(qiáng)直，無惡心嘔吐等。此外，腦脊液中隱球菌莢膜抗原呈陰性，因此推測該患者病灶局限于肺部，沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)或任何其他部位受累。

CT是肺部疾病影像學(xué)檢查最廣泛使用的方法，但有時難以區(qū)分肺隱球菌病與肺結(jié)核、普通肺炎或肺癌[1,5-6]。由于患者具有高度提示肺結(jié)核的臨床癥狀和影像學(xué)圖像，患者3年前被誤診為涂陰肺結(jié)核。轉(zhuǎn)入本院后進(jìn)行γ干擾素釋放試驗(yàn)(T.SPOT-TB)，結(jié)果為陰性，然后進(jìn)行了經(jīng)皮肺穿刺活檢。最終，患者被診斷為肺隱球菌病。3年前患者抗結(jié)核治療期間未能進(jìn)行門診隨訪，且缺乏病原學(xué)證據(jù)導(dǎo)致了誤診。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，僅僅依靠臨床和影像學(xué)依據(jù)，真菌性肺炎的誤診率可高達(dá)95%[7]。當(dāng)胸部CT顯示結(jié)節(jié)影、多發(fā)結(jié)節(jié)、局灶性間質(zhì)混濁和空洞性病變，結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)、T.SPOT-TB試驗(yàn)、抗酸桿菌試驗(yàn)等實(shí)驗(yàn)室檢查陰性時，應(yīng)考慮真菌感染的可能性，尤其是隱球菌感染，對可疑病例及時行經(jīng)皮肺穿刺活檢是很有價(jià)值的確診手段。

肺隱球菌病的臨床影像學(xué)表現(xiàn)往往不具有特異性[8]。病原學(xué)檢查是診斷肺隱球菌病的重要依據(jù)，對于疑似病例，應(yīng)多次、多途徑采集標(biāo)本進(jìn)行涂片和培養(yǎng)。痰標(biāo)本涂片、肺穿刺涂片、肺泡灌洗液離心沉渣涂片經(jīng)革蘭染色仔細(xì)觀測見到較厚莢膜，應(yīng)進(jìn)行墨汁染色，鏡檢見黑暗背景下透明莢膜包裹著真菌孢子，應(yīng)高度懷疑隱球菌感染。由于隱球菌可以寄居于健康人群，因此痰液甚至肺泡灌洗液培養(yǎng)檢出隱球菌，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)臨床具體情況綜合判斷是否為肺隱球菌感染。如肺部病灶處穿刺活檢、鏡檢和(或)培養(yǎng)出隱球菌則具有診斷價(jià)值。除了進(jìn)行墨汁染色，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該進(jìn)一步分離培養(yǎng)鑒定或開展隱球菌莢膜多糖抗原試驗(yàn)，其中隱球菌莢膜多糖抗原試驗(yàn)是近年來用于隱球菌早期診斷和治療監(jiān)測的新指標(biāo)，與傳統(tǒng)的墨汁染色、真菌培養(yǎng)及隱球菌抗體檢測相比，有更高的靈敏度及簡便易行的優(yōu)點(diǎn)且與病程有良好的相關(guān)性，值得推薦。然而，血清隱球菌莢膜抗原檢測在國內(nèi)并不普及，而且每次檢測的成本較高，目前仍只有少數(shù)醫(yī)院提供該項(xiàng)檢測。

綜上所述，肺隱球菌病僅僅依靠臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查作出診斷較為困難。臨床醫(yī)生必須綜合臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查結(jié)果，詳細(xì)詢問職業(yè)和環(huán)境接觸史，以確定是否有隱球菌感染的可能，從而減少誤診的可能性。血清隱球菌莢膜抗原試驗(yàn)是有助于減少誤診的一個很好的篩選工具。