膿毒癥心肌病的治療進(jìn)展

聶 寧，王惠雨，周 榮 綜述，魯 彥 審校

1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730030；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院急診科，甘肅蘭州 730030；3.甘肅省人民醫(yī)院臨床檢驗(yàn)中心，甘肅蘭州 730099

膿毒癥是宿主對感染反應(yīng)失調(diào)引起的多器官功能衰竭綜合征[1]，若累及循環(huán)功能稱為膿毒癥心肌病(SCM)。最早在1984年P(guān)ARKER等[2]報(bào)道，無基礎(chǔ)心臟疾病的膿毒癥患者左心室射血分?jǐn)?shù)降低，隨著膿毒癥治療的好轉(zhuǎn)，受損的心臟功能可在10 d左右恢復(fù)到正常，因此提出了將這種膿毒癥中暫時(shí)性、可逆性的心肌功能障礙稱為SCM。但仍未有指南或?qū)＜夜沧R對于SCM進(jìn)行明確定義，2021年有學(xué)者將其診斷標(biāo)準(zhǔn)概括為左心室舒張及收縮功能障礙，伴或不伴右心室功能障礙[3]。SCM患者的病死率比無心肌損傷的膿毒癥患者高35%～50%[4]。目前臨床上對于SCM的治療無統(tǒng)一的治療原則，以對癥治療膿毒癥為主，側(cè)重于早期使用廣譜抗菌藥物、液體復(fù)蘇及血管活性藥物以維持組織灌注的恢復(fù)。早期液體復(fù)蘇是膿毒癥患者治療的關(guān)鍵，但大量的液體負(fù)荷使心室充盈壓增大，加重了患者心臟前負(fù)荷，血流動力學(xué)失衡從而影響患者預(yù)后[5]。因此，SCM的治療有別于無心肌損傷的患者，本文從改善心功能藥物、抗氧化應(yīng)激藥物、非藥物治療及潛在治療靶點(diǎn)幾個(gè)方面對SCM的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 改善心功能藥物

SCM表現(xiàn)為暫時(shí)性、可逆性的心肌收縮及舒張功能障礙。改善患者心功能是治療SCM的基礎(chǔ)，近年來新型的改善心功能藥物對SCM的治療作用是研究的重點(diǎn)。

1.1左西孟旦 左西孟旦作為一種鈣增敏劑，可以增強(qiáng)心肌收縮力而不增加氧耗在SCM患者中發(fā)揮有益作用。左西孟旦不僅通過增加肌原纖維的Ca2+敏感性發(fā)揮正性肌力作用，而且能夠減輕舒張期鈣超載，改善心肌舒張功能，降低膿毒癥大鼠病死率[6]。相反，臨床研究表明左西孟旦與SCM患者病死率降低之間沒有相關(guān)性，出現(xiàn)這一臨床結(jié)果可能是因?yàn)樽笪髅系?dǎo)致了SCM患者不良事件的發(fā)生，患者心率加快，發(fā)生心律失常的概率更大，去甲腎上腺素需求更高，使已有心功能不全的患者心功能障礙進(jìn)一步加重[7]。除此之外，有研究表明SCM中心肌收縮功能下降可能是一種適應(yīng)性反應(yīng)，盲目地加強(qiáng)心臟收縮功能并不能使SCM患者受益，而恢復(fù)組織器官灌注才是SCM治療的關(guān)鍵[3]。因此，臨床中應(yīng)用左西孟旦治療SCM時(shí)應(yīng)充分考慮左西孟旦的安全性，并嚴(yán)密監(jiān)測心輸出量反應(yīng)，確保血流動力學(xué)效應(yīng)可改善患者全身灌注。

1.2Selepressin SCM是膿毒性休克早期出現(xiàn)的可逆性的心肌損傷，其血流動力學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為“低排高阻”、肺水腫增加及膿毒癥導(dǎo)致的“高排低阻”合并存在，導(dǎo)致患者低血壓和組織缺氧。Selepressin作為一種短效選擇性血管加壓素通過磷脂酶C信號級聯(lián)釋放細(xì)胞內(nèi)鈣從而觸發(fā)血管平滑肌收縮以提高血壓，由于Selepressin選擇性地作用于V1a受體，因此避免了液體潴留[8]，進(jìn)而對SCM患者有一定的保護(hù)作用。臨床前研究提示Selepressin維持平均動脈壓的程度與一線血管活性藥物去甲腎上腺素相似，并且通過減少全身炎癥和血管/毛細(xì)血管滲漏以減輕肺水腫及液體潴留，改善心臟功能[9]。一項(xiàng)SEPSIS-ACT隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明selepressin降低了膿毒癥休克患者去甲腎上腺素的需求量，恢復(fù)了患者心功能，但并沒有改善試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)，即30 d內(nèi)增加不使用血管加壓藥和呼吸機(jī)的天數(shù)[10]。因此，是否應(yīng)更改合適的試驗(yàn)終點(diǎn)以期獲得Selepressin治療SCM合并休克患者的有益作用有待深入研究[11]。

1.3心脈隆注射液 心脈隆是從美洲大蠊中提取的多肽藥物，富含核苷、多肽及復(fù)方氨基酸等活性成分，具有強(qiáng)心、擴(kuò)冠、減輕心臟前后負(fù)荷等作用[12]。一項(xiàng)前瞻性研究監(jiān)測了心脈隆注射液治療后1、3、7 d的血清脂聯(lián)素(APN)、腦鈉肽(BNP)、肌鈣蛋白Ⅰ水平和心率變異性，結(jié)果表明心脈隆注射液治療與APN、BNP及肌鈣蛋白Ⅰ水平降低及心率變異性升高呈正相關(guān)，提示心脈隆注射液主要通過減輕心肌損傷及提高心率變異性改善SCM患者預(yù)后[13]。SCM患者主要表現(xiàn)為左室收縮及舒張功能障礙，最新的研究認(rèn)為舒張功能不全是膿毒癥患者不良預(yù)后的主要因素。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲臨床對照試驗(yàn)表明心脈隆主要通過改善心肌舒張功能降低SCM患者的病死率[14]。藥物的安全性在臨床應(yīng)用中也至關(guān)重要。有研究表明心脈隆治療組與安慰劑組患者不良事件發(fā)生率無明顯差異，證實(shí)了心脈隆注射液有較好的安全性[15]。

2 抗氧化應(yīng)激藥物

SCM的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果。其中，膿毒性休克早期大量氧自由基的產(chǎn)生是SCM重要的發(fā)病機(jī)制之一，抗氧化應(yīng)激藥物可能是SCM患者有效的新型治療策略。

2.1維生素C 維生素C作為一種傳統(tǒng)的抗氧劑，能減輕心肌氧化應(yīng)激損傷，維持心肌線粒體功能，且維生素C價(jià)格低廉、安全、易獲得，因此在SCM臨床治療中具有特殊優(yōu)勢。但近年的隨機(jī)臨床試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)維生素C治療的有益作用[16-17]，這可能是因?yàn)椴煌讋r(shí)間及治療劑量對SCM預(yù)后的差異性。有研究表明確診SCM后早期(2 h)使用大劑量維生素C(10 g)明顯減輕了SCM患者氧化應(yīng)激反應(yīng)，有效降低SCM的病死率[18-19]，證實(shí)了早期大劑量的維生素C能改善SCM患者的預(yù)后。但是仍需要大型、多中心、前瞻性的對照試驗(yàn)證實(shí)維生素C的療效。

2.2褪黑素 褪黑素是由松果體分泌的一種內(nèi)源性吲哚胺激素，主要通過清除大多數(shù)氧自由基，提高抗氧化酶活性發(fā)揮抗氧化損傷作用，是目前最有效的抗氧化劑。有研究表明，褪黑素治療組血管加壓素的減少量高于對照組，停用血管加壓素天數(shù)也明顯增加，提示褪黑素對SCM患者有一定的治療作用[20]，并且褪黑素的療效優(yōu)于常用的抗氧化劑維生素E及n-乙酰半胱氨酸[21]。但褪黑素在SCM中的作用機(jī)制尚不明確。有研究表明褪黑素通過維持心肌線粒體動力學(xué)及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)[22]、調(diào)節(jié)自噬及細(xì)胞凋亡[23]改善膿毒癥小鼠心功能。

3 非藥物治療

除了藥物治療，其他的臨床治療手段，如體外膜肺氧合(ECMO)、遠(yuǎn)程缺血調(diào)節(jié)(RIC)也在SCM治療中發(fā)揮重要作用。

3.1ECMO 在SCM治療中的作用 ECMO主要為重癥心肺功能衰竭患者提供暫時(shí)的體外呼吸、循環(huán)支持，為危重患者爭取更多的搶救時(shí)間。ECMO分為靜脈-動脈(VA)、靜脈-靜脈及靜脈-動靜脈-靜脈3種類型。其中，VA-ECMO主要用于循環(huán)衰竭，伴或不伴呼吸衰竭的急危重癥，是SCM合并休克患者的有效干預(yù)措施。VA-ECMO一方面增加了患者的灌注量及氧供，另一方面減輕了大劑量血管加壓藥導(dǎo)致的血管收縮及難治性心力衰竭，為VA-ECMO減輕心肌功能損傷提供了有利證據(jù)[24]。一項(xiàng)回顧性、多中心、國際隊(duì)列研究比較了早期接受ECMO治療組及未接受ECMO治療組患者的臨床指標(biāo)，結(jié)果表明經(jīng)ECMO治療的患者乳酸、兒茶酚胺清除率及90 d生存率顯著高于未經(jīng)ECMO治療的患者，提示早期應(yīng)用VA-ECMO支持治療在SCM合并休克患者中發(fā)揮重要作用[25]。但是也有一項(xiàng)薈萃分析表明經(jīng)VA-ECMO治療后，心功能障礙較輕的休克患者生存率降低[26]。這可能是因?yàn)镾CM合并休克的患者既有感染性休克又有心源性休克，當(dāng)患者感染性休克占主要地位時(shí)處于高心輸出量狀態(tài)，此時(shí)用VA-ECMO治療這類患者可能會降低患者的前負(fù)荷，增加后負(fù)荷，最終降低心輸出量，增加患者病死率[27]。因此不同SCM臨床表型的患者對VA-ECMO治療的反應(yīng)各不相同，臨床上應(yīng)充分考慮有無使用VA-ECMO的必要性。

3.2RIC的應(yīng)用 RIC是對遠(yuǎn)隔重要器官或組織反復(fù)短暫缺血建立的耐受從而預(yù)防缺血-再灌注損傷的心肌保護(hù)技術(shù)。臨床上主要通過遠(yuǎn)端肢體動脈袖帶充氣至200 mm Hg，持續(xù)5 min然后再放氣至0 mm Hg，持續(xù)5 min實(shí)現(xiàn)。與傳統(tǒng)的缺血預(yù)處理相比，RIC具有無創(chuàng)、臨床操作簡單、價(jià)格低廉、對重要器官損傷小等優(yōu)點(diǎn)。該技術(shù)主要應(yīng)用于心腦血管疾病、冠狀動脈支架置入術(shù)及器官移植。近年來有研究表明RIC能改善膿毒癥患者的器官功能，保留了微循環(huán)促進(jìn)心功能恢復(fù)[28]。首先是在膿毒癥小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了RIC對心肌的保護(hù)作用，RIC降低了心肌炎癥介質(zhì)水平，提高了心室功能及心輸出量從而改善了膿毒癥小鼠血流動力學(xué)終點(diǎn)[29]。近年來的臨床研究也進(jìn)一步提示RIC治療后微血管流量指數(shù)高于治療前，與心臟指數(shù)升高呈正相關(guān)，證實(shí)了RIC治療能改善SCM患者預(yù)后[30]。

4 自噬、非編碼RNA等SCM潛在治療靶點(diǎn)

自噬和非編碼RNA是目前生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。多項(xiàng)研究表明，自噬和非編碼RNA 可能和SCM發(fā)病有關(guān)，通過干預(yù)SCM患者自噬或非編碼RNA調(diào)控過程可能對SCM患者治療產(chǎn)生益處。自噬和非編碼RNA是SCM巨大的潛在治療靶點(diǎn)。

4.1自噬 自噬是一種依賴溶酶體去除受損蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的過程，是心肌受損時(shí)心臟穩(wěn)態(tài)和功能的主要調(diào)節(jié)者[31]。近年有關(guān)SCM中Beclin-1依賴性自噬及線粒體自噬的研究取得了重要成就。線粒體自噬協(xié)調(diào)線粒體未折疊蛋白反應(yīng)以減輕SCM小鼠心肌炎癥[32]，Beclin-1依賴性自噬通過激活膿毒癥小鼠有絲分裂、PINK1/PARKIN以及AMPK/ULK1途徑保護(hù)心肌線粒體，并通過降低循環(huán)細(xì)胞因子水平減輕心臟炎癥和纖維化[33]。因此，線粒體自噬活化劑(尿石素A)及Beclin-1誘導(dǎo)自噬肽(Tat-beclin 1)有望成為SCM患者新的治療方案。但目前仍沒有通過干預(yù)自噬治療SCM的臨床應(yīng)用，需要大規(guī)模的隨機(jī)、臨床對照試驗(yàn)證實(shí)其療效。

4.2非編碼RNA調(diào)控 非編碼RNA不編碼蛋白質(zhì)的RNA，在RNA的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮重要作用。非編碼RNA按照長度可分為長非編碼RNA(lncRNAs)、小非編碼RNA及微小RNA(miRNA)。lncRNAs及miRNA在SCM中通過調(diào)控炎癥信號通路、自噬及凋亡過程、細(xì)胞因子釋放等改善心肌損傷。LncRNA-NEAT1與miR-144-3p相互作用，通過核因子-κB(NF-κB)炎癥信號通路調(diào)節(jié)膿毒癥心肌細(xì)胞炎癥[34]；LncRNA-CRNDE通過抑制miR-29a對SIRT1轉(zhuǎn)錄后調(diào)控來減少膿毒癥心肌細(xì)胞凋亡和氧化損傷[35]；LncRNA-LUADT1調(diào)節(jié)miR-195/Pim-1軸降低膿毒癥心肌內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[36]；miR-214-3p下調(diào)PTEN表達(dá)和激活A(yù)KT/mTOR通路抑制心肌自噬來減弱SCM[37]；miR-146a過表達(dá)靶向ErbB4負(fù)調(diào)節(jié)NF-κB激活和炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生減輕膿毒癥心肌損傷[38]。目前，已經(jīng)建立了一系列miRNAs及l(fā)ncRNAs調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，篩選出一些有價(jià)值的miRNAs及l(fā)ncRNAs用于SCM診斷及治療，有望改善SCM患者預(yù)后。

5 展 望

SCM是發(fā)生在膿毒性休克早期的可逆性心肌損傷。研究證實(shí)，SCM是嚴(yán)重膿毒癥的常見并發(fā)癥，超過40%的膿毒癥患者存在SCM，合并SCM患者病死率較高(70%～90%)，SCM是膿毒性休克患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[39]。由于SCM的病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全明確，且缺乏規(guī)范化的診治流程，所以SCM患者病死率居高不下。臨床上治療SCM以干預(yù)膿毒性休克為主，但是在心功能不全時(shí)，過度的液體復(fù)蘇可能導(dǎo)致肺水腫從而加重患者心功能障礙。因此，針對SCM發(fā)病機(jī)制的特異性治療方法對降低SCM患者病死率至關(guān)重要。左西孟旦、Selepressin、心脈隆注射液等改善心功能的藥物，維生素C、褪黑素等抗氧化應(yīng)激類藥物和ECMO、RIC等非藥物性治療手段通過對可能的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行干預(yù)，取得一定的療效，但仍需高質(zhì)量的薈萃分析來明確這些治療方法的適應(yīng)證、時(shí)機(jī)及劑量。已有研究證實(shí)，自噬和非編碼RNA調(diào)控是SCM重要的發(fā)病機(jī)制，通過干預(yù)自噬和非編碼RNA調(diào)控能夠?yàn)镾CM的研究和治療提供新的思路。相信隨著對SCM發(fā)病機(jī)制研究的進(jìn)一步突破，將會出現(xiàn)更新、更豐富、更有效的治療方法，對提高SCM患者生存率和治愈率具有重大意義。