術(shù)前全身炎癥反應(yīng)指數(shù)和纖維蛋白原/清蛋白比值聯(lián)合分析對(duì)乳腺癌患者的意義*

王三六

宣城市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，安徽宣城 242000

乳腺癌是最常見的惡性腫瘤類型，也是全球女性癌癥死亡的第二大原因。我每年國(guó)新診斷為乳腺癌的患者占全球所有新診斷乳腺癌的12.2%，占全球乳腺癌死亡總數(shù)的9.6%，嚴(yán)重威脅我國(guó)女性的健康[1-2]。在乳腺癌的實(shí)驗(yàn)室診斷中，人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2)、Ki-67、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)是重要的檢測(cè)指標(biāo)，但是通過穿刺及活檢獲得這些指標(biāo)既昂貴又耗時(shí)，因此有必要找到一種方便、可行的新的標(biāo)志物。近年來，越來越多的研究表明，炎癥反應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)狀況在癌癥的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用[3-4]，血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、纖維蛋白原/清蛋白比值(FAR)及全身炎癥反應(yīng)指數(shù)(SIRI)等非特異性指標(biāo)與癌癥進(jìn)展和預(yù)后之間存在密切聯(lián)系[5-6]。本研究旨在探討SIRI、FAR對(duì)乳腺癌患者診斷價(jià)值及預(yù)后評(píng)估的價(jià)值。

1 材料及方法

1.1一般資料 將2017-2022年于本院就診并在術(shù)后經(jīng)病理檢查最終確診乳腺癌的252女性患者納入研究作為乳腺癌組，年齡30～80歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：無血液病、急慢性炎癥、自身免疫性疾病及其他腫瘤史；無放化療史；圍術(shù)期無嚴(yán)重并發(fā)癥；患者術(shù)后病理診斷為乳腺癌。另外，選取同期體檢健康女性206例作為對(duì)照組，年齡30～80歲。

1.2方法 收集兩組人群的一般資料，包括年齡、是否絕經(jīng)，以及相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEU)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYM)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(MONO)、血漿纖維蛋白原濃度(CFib)、清蛋白(ALB)。計(jì)算SIRI和FAR：SIRI=NEU×MONO/LYM，F(xiàn)AR=CFib/ALB。收集乳腺癌患者的病理診斷、是否轉(zhuǎn)移、腫瘤最大徑、分期、免疫組化等資料。(1)將所有研究對(duì)象根據(jù)SIRI和FAR高低進(jìn)行排序，按四分位數(shù)分為4組，觀察隨著SIRI和FAR的增高，乳腺癌組患者所占比例的變化。(2)利用受試者工作特征(ROC)曲線評(píng)估SIRI和FAR用于區(qū)分乳腺癌患者和健康人群的診斷效能。(3)根據(jù)ROC曲線分析獲得的截?cái)嘀?，?duì)乳腺癌患者進(jìn)行SIRI-FAR評(píng)分；分析SIRI-FAR評(píng)分與乳腺癌臨床病理特征及生存預(yù)后的關(guān)系。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用M(P25～P75)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組間一般資料及檢測(cè)指標(biāo)的比較 乳腺癌組與對(duì)照組年齡和WBC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；乳腺癌組LYM和ALB水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；乳腺癌組MONO、NEU及CFib等指標(biāo)明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，且FAR和SIRI也明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組間一般資料及檢測(cè)指標(biāo)的比較[M(P25～P75)]

2.2SIRI和FAR與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系 將所有研究對(duì)象根據(jù)SIRI和FAR高低進(jìn)行排序，按四分位數(shù)分為4組后發(fā)現(xiàn)，隨著SIRI和FAR的增高，乳腺癌組患者所占比例均呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2～3。

表2 SIRI與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系[n(%)]

2.3SIRI和FAR對(duì)乳腺癌的診斷效能 SIRI和FAR均有較高的診斷價(jià)值，而將SIRI和FAR聯(lián)合進(jìn)行分析，其診斷效率高于單獨(dú)使用SIRI或FAR，因此SIRI、FAR聯(lián)合對(duì)乳腺癌患者的臨床診斷具有重要價(jià)值。見圖1、表4。

表3 FAR與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系[n(%)]

表4 SIRI、FAR對(duì)乳腺癌患者診斷效能分析

圖1 SIRI、FAR對(duì)乳腺癌患者診斷效能的ROC曲線

2.4SIRI-FAR評(píng)分與乳腺癌臨床病理特征的關(guān)系 SIRI≥0.64且FAR≥0.06的患者SIRI-FAR評(píng)分為2分；SIRI≥0.64且FAR<0.06的患者SIRI-FAR評(píng)分為1分；SIRI<0.64的患者SIRI-FAR評(píng)分為0分。乳腺癌患者高SIRI-FAR評(píng)分與腫瘤最大徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ki-67高表達(dá)、腫瘤分期有關(guān)(P<0.05)：腫瘤最大徑≥2 cm的患者中，SIRI-FAR評(píng)分為2分的患者比例明顯高于SIRI-FAR評(píng)分為1分和0分的患者(P<0.05)；SIRI-FAR評(píng)分為2分的乳腺癌患者中Ki-67高表達(dá)的比例最高(P<0.05)，提示此類患者腫瘤生長(zhǎng)快，組織分化能力越差，易發(fā)生轉(zhuǎn)移；發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，SIRI-FAR評(píng)分為2分的患者比例明顯高于SIRI-FAR評(píng)分為1分或者0分者(P<0.05)；SIRI-FAR評(píng)分較高的患者，腫瘤分期越高(P<0.05)。見表5。

表5 SIRI-FAR評(píng)分與乳腺癌臨床病理特征的關(guān)系

2.5SIRI-FAR評(píng)分與乳腺癌患者生存預(yù)后的關(guān)系 Kaplan-Meier生存分析見圖2。126例SIRI-FAR評(píng)分為0分的乳腺癌患者平均生存時(shí)間為57.3個(gè)月，109例SIRI-FAR評(píng)分為1分的乳腺癌患者平均生存時(shí)間為51.2個(gè)月，而65例SIRI-FAR評(píng)分為2分的乳腺癌患者平均生存時(shí)間為40.6個(gè)月。SIRI-FAR評(píng)分為1分的患者生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于SIRI-FAR評(píng)分為2分的患者(χ2=17.201，P<0.001)，說明SIRI-FAR評(píng)分越高的患者預(yù)后越差，平均生存時(shí)間越短。見圖2。

續(xù)表5 SIRI-FAR評(píng)分與乳腺癌臨床病理特征的關(guān)系

圖2 不同SIRI-FAR評(píng)分乳腺癌患者的生存分析

3 討 論

機(jī)體的炎癥免疫狀態(tài)與腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)，內(nèi)源性和外源性炎癥都可導(dǎo)致免疫抑制，增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，并可通過炎癥細(xì)胞的招募和激活促進(jìn)惡性進(jìn)展，為癌細(xì)胞提供支持，因此腫瘤微環(huán)境中的炎癥標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)腫瘤的發(fā)展及預(yù)后。

與NLR、LMR和PLR等傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)相比，SIRI由血液中NEU、MONO和LYM計(jì)算得出，可以更全面地反映機(jī)體炎癥和免疫狀態(tài)。研究證實(shí)，在多種癌癥模型中，中性粒細(xì)胞通過CXCR2配體CXCL1、CXCL2和CXCL5被募集到腫瘤組織[7]，而CXCR2缺陷小鼠中性粒細(xì)胞運(yùn)輸受損，可防止乳頭狀瘤或腺瘤形成[8]。此外白細(xì)胞介素(IL)-8可通過將中性粒細(xì)胞招募到腫瘤病灶，引起中性粒細(xì)胞胞外陷阱(NET)的擠壓，改變腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸[9-10]。單核細(xì)胞可分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)，相關(guān)炎癥因子如IL-10、IL-6誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的M2型極化，增加CXC趨化因子配體8(CXCL8)的表達(dá)和分泌，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[11-12 ]。而淋巴細(xì)胞主要在腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用，T淋巴細(xì)胞通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境以及刺激自然殺傷(NK)細(xì)胞發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫系統(tǒng)，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。在胃癌患者中，SIRI越高，患者腫瘤體積越大，TNM分期越高，且SIRI與CD44+腫瘤干細(xì)胞(CSCs)評(píng)分之間呈正相關(guān)，SIRI高的患者CD44+CSCs的比例也較高，表明SIRI可以很好地反映腫瘤的侵襲性；而低SIRI與術(shù)后輔助化療患者無病生存期(DFS)、無進(jìn)展生存期(PFS)和疾病特異性生存期(DSS)的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，因此SIRI是能較好預(yù)測(cè)胃癌患者的炎癥指標(biāo)[13]。此外，在不同分子亞型的乳腺癌患者中，低SIRI組患者DFS和總體生存期(OS)長(zhǎng)于高SIRI組，提示SIRI可以作為乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于對(duì)照組，乳腺癌患者的SIRI更高，且隨著SIRI的增高，乳腺癌患者所占比例呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢(shì)。

纖維蛋白原作為一種急性期反應(yīng)蛋白，也是維持凝血功能的重要指標(biāo)。在惡性腫瘤發(fā)生和進(jìn)展過程中會(huì)釋放多種產(chǎn)物，使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，造成機(jī)體凝血功能改變，促進(jìn)血栓形成，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原沉積到細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)中，可作為支撐生長(zhǎng)因子結(jié)合的支架，促進(jìn)血管生成，以及腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞黏附、增殖和遷移等過程[14]。此外纖維蛋白原可促進(jìn)血小板的黏附功能，進(jìn)而使更多纖維蛋白原聚集在腫瘤細(xì)胞周圍，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受自然殺傷[15]。而ALB是一種常用的評(píng)估患者營(yíng)養(yǎng)和免疫狀態(tài)的指標(biāo)，它可以穩(wěn)定DNA復(fù)制，降低藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，從而抑制腫瘤進(jìn)展[16]?；诖?，F(xiàn)AR作為新興炎癥指標(biāo)和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)，被證實(shí)與多種腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)，近年來受到越來越多的關(guān)注。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在肝癌患者中，高FAR與腫瘤體積、浸潤(rùn)深度和腫瘤分級(jí)密切相關(guān)，并且與低FAR患者相比，高FAR患者預(yù)后更差，術(shù)后生存期更段，表明FAR是判斷肝癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[17]。此外，國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)高FAR是卵巢癌5年P(guān)FS及OS縮短的危險(xiǎn)因素，F(xiàn)AR可用于對(duì)卵巢癌人群的預(yù)后預(yù)測(cè)[18]。本研究證實(shí)，乳腺癌組患者的纖維蛋白原水平明顯高于對(duì)照組，提示乳腺癌患者可能存在機(jī)體高凝狀態(tài)，而乳腺癌患者血漿清蛋白水平低于健康人群，提示患者可能因惡性腫瘤過度消耗而出現(xiàn)惡病質(zhì)和機(jī)體免疫系統(tǒng)低下。此外與對(duì)照組相比，乳腺癌患者的FAR更高，且隨著FAR的增高，乳腺癌的發(fā)病率逐漸升高。

此外本研究結(jié)果還證實(shí)SIRI(AUC=0.735)和FAR(AUC=0.695)對(duì)乳腺癌患者均有較高的診斷價(jià)值，而將SIRI與FAR進(jìn)行聯(lián)合分析的診斷效率(AUC=0.796)高于SIRI和FAR單獨(dú)使用。根據(jù)SIRI和FAR截?cái)嘀祵⑷橄侔┗颊哌M(jìn)行SIRI-FAR評(píng)分，評(píng)分2分的患者，腫瘤最大徑較大，Ki-67高表達(dá)者所占比例最高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和高TNM分期患者比例也更高，患者生存時(shí)間也較短，說明SIRI-FAR評(píng)分增高與乳腺癌的惡性程度升高有關(guān)，并提示高SIRI-FAR評(píng)分患者預(yù)后較差。聯(lián)合SIRI和FAR進(jìn)行分析，可評(píng)估患者的生存預(yù)后，有較好的預(yù)測(cè)效能。但本研究仍具有一定的局限性，如患者例數(shù)較少且在病例選擇上存在一定偏倚，可能影響結(jié)果的穩(wěn)定性，因此仍需開展大規(guī)模臨床研究，進(jìn)一步探討SIRI、FAR對(duì)乳腺癌患者的診斷及預(yù)后判斷價(jià)值。