RGS2 C1114G、皮質(zhì)醇和腎上腺素在老年原發(fā)性高血壓伴血管迷走性暈厥患者中的表達(dá)和診斷價(jià)值分析*

楊英燾，郭會(huì)軍，李文娟，于 瑤，高利娟

邯鄲市第一醫(yī)院心內(nèi)四科，河北邯鄲 056002

血管迷走性暈厥(VVS)是常見的暈厥類型之一，屬于神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥[1]。VVS臨床表現(xiàn)通常為血壓降低、短暫?jiǎn)适б庾R(shí)及起立時(shí)突發(fā)暈厥等；而面色蒼白、大汗、惡心、站立不穩(wěn)等皆為VVS發(fā)病前兆表現(xiàn)[2]。目前的研究認(rèn)為VVS發(fā)病機(jī)制為外部各種刺激通過迷走神經(jīng)介導(dǎo)反射，使周邊血管出現(xiàn)擴(kuò)張、心動(dòng)過緩、靜脈血液回流心臟減少，導(dǎo)致心臟出現(xiàn)快速?gòu)?qiáng)烈的收縮，從而引起暈厥[3-4]。原發(fā)性高血壓主要由遺傳和環(huán)境因素引發(fā)，多發(fā)于老年，該疾病臨床表現(xiàn)主要為：頭昏、失眠、耳鳴等，其部分臨床表現(xiàn)與VVS相同，因此，對(duì)于老年原發(fā)性高血壓患者是否伴有VVS的診斷具有一定難度。G蛋白可以將神經(jīng)遞質(zhì)兒茶氨酚類信號(hào)由細(xì)胞外轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而引發(fā)相關(guān)生物學(xué)效應(yīng)；G蛋白信號(hào)調(diào)節(jié)因子2基因C1114G位點(diǎn)(RGS2 C1114G)位于該基因的第1外顯子，與自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)的心血管疾病聯(lián)系緊密[5]。皮質(zhì)醇(Cor)屬于類固醇激素，在機(jī)體接受刺激時(shí)會(huì)大量釋放，從而影響代謝及心血管系統(tǒng)[6]。腎上腺素(AD)屬于人體分泌的一種激素，該激素分泌上升，能使心臟收縮力上升，加速心臟跳動(dòng)與血液流動(dòng)[7]。直立傾斜試驗(yàn)(HUTT)主要用于對(duì)VVS的診斷，可以直觀顯示體位變化與血管迷走性暈厥的關(guān)系[8]。老年原發(fā)性高血壓患者也會(huì)出現(xiàn)暈厥反應(yīng)，因此，不能判定老年原發(fā)性高血壓患者是否伴有VVS?；诖?，本研究以RGS2 C1114G、Cor、AD為切入點(diǎn)，旨在探討這三者在老年原發(fā)性高血壓伴VVS患者中的表達(dá)及診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年3月至2022年2月于本院診治的152例原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行研究，依據(jù)是否伴有VVS分為兩組。伴VVS患者為觀察組，共75例患者；其中男43例，女32例；年齡65～83歲，平均(70.34±4.78)歲；Ⅰ期高血壓23例，Ⅱ期高血壓21例，Ⅲ期高血壓31例；輕度高血壓35例，中度高血壓26例，重度高血壓14例。未伴有VVS患者為對(duì)照組，共77例患者；其中男44例，女33例；年齡64～82歲，平均(69.21±4.35)歲；Ⅰ期高血壓21例，Ⅱ期高血壓23例，Ⅲ期高血壓33例；輕度高血壓36例，中度高血壓25例，重度高血壓16例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有患者及其家屬均簽署知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)高血壓防治指南(2018修訂版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(2)無(wú)其他惡性疾病；(3)心肺功能正常；(4)無(wú)精神方面疾病，能夠進(jìn)行有效溝通；(5)可全程參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性高血壓患者；(2)有其他心臟疾??；(3)糖尿病患者；(4)硝酸甘油過敏。

1.2方法

1.2.1RGS2 C1114G測(cè)定 所有患者需空腹采取5 mL外周血，利用EDTA行抗凝操作，外周血白細(xì)胞DNA通過酚氯仿法提取，-20 ℃條件下保存，采用基因分析技術(shù)(HRM)結(jié)合基因測(cè)序檢測(cè)。上海賽百盛公司進(jìn)行引物合成，正向引物為5′-TCTTTCCCTAAATCGATCCA-3′，負(fù)向引物為5′-CAAACACGGACCATTTCAGT-3′。HRM反應(yīng)體系為10 μL，需在90 ℃條件下反應(yīng)90 s；以95 ℃ 1 s、55 ℃ 1 s、72 ℃ 5 s進(jìn)行40次循環(huán)，最終72 ℃反應(yīng)90 s結(jié)束。

1.2.2Cor檢測(cè) 所有患者行平臥位，于8、16、24 h分別采取3 mL靜脈血，通過化學(xué)發(fā)光法對(duì)血清Cor進(jìn)行測(cè)定，儀器選用德國(guó)西門子IMMULITE100全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑盒同樣由德國(guó)西門子公司提供。

1.2.3HUTT試驗(yàn) 所有患者檢查前需停止5個(gè)半衰期以上的血管活性藥物使用，由專業(yè)人員進(jìn)行HUTT試驗(yàn)，步驟如下。首先患者于HUTT床行靜臥，觀察患者心電圖及血壓，10 min后床傾斜75°左右，再次觀察心電圖及血壓，每5 min記錄1次；當(dāng)患者出現(xiàn)暈厥或是暈厥指向時(shí)，同步記錄數(shù)據(jù)并立即使患者平臥；未出現(xiàn)暈厥反應(yīng)的患者，在觀察45 min后結(jié)束試驗(yàn)。然后HUTT陰性患者休息10～15 min，給予0.5 mg硝酸甘油，于舌下含化，后傾斜75°左右，記錄暈厥患者心電圖及血壓，未暈厥患者持續(xù)觀察20 min后結(jié)束?；颊叱霈F(xiàn)血壓降低或是暈厥現(xiàn)象為HUTT陽(yáng)性；收縮壓不高于75 mm Hg，舒張壓不高于50 mm Hg為血壓下降。

1.3觀察指標(biāo) (1)觀察兩組患者RGS2 C1114G基因頻率及等位基因頻率；(2)觀察兩組患者8、16及24 h的Cor水平；(3)觀察兩組患者HUTT試驗(yàn)前后AD水平；(4)RGS2 C1114G、Cor、AD單獨(dú)及三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)老年原發(fā)性高血壓伴VVS患者的診斷價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1比較兩組患者RGS2 C1114G基因型頻率及等位基因頻率 觀察組基因型頻率GC、CG和等位基因頻率G明顯高于對(duì)照組；基因型頻率CC和等位基因頻率C明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 比較兩組患者RGS2 C1114G基因頻率及等位基因頻率[n(%)]

2.2比較兩組患者8、16及24 h的Cor水平 兩組患者組內(nèi)比較，8 h Cor水平均高于16、24 h(P<0.05)，6、24 h Cor水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者3個(gè)時(shí)間點(diǎn)Cor水平均高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 比較兩組患者8、16及24 h的Cor水平

2.3比較兩組患者HUTT試驗(yàn)前后AD水平 兩組中的HUTT陰性患者試驗(yàn)前后AD水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而HUTT陽(yáng)性患者試驗(yàn)后AD水平均高于試驗(yàn)前(P<0.05)；觀察組中的HUTT陽(yáng)性患者試驗(yàn)前AD水平高于對(duì)照組中的HUTT陽(yáng)性患者，試驗(yàn)后AD水平低于對(duì)照組中的HUTT陽(yáng)性患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 比較兩組患者HUTT試驗(yàn)前后AD水平

2.4RGS2 C1114G、Cor、AD單獨(dú)及三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)老年原發(fā)性高血壓伴VVS患者的診斷價(jià)值 根據(jù)ROC曲線，RGS2 C1114G、Cor、AD檢測(cè)對(duì)老年原發(fā)性高血壓伴VVS患者均具有診斷價(jià)值，但三者聯(lián)合的診斷價(jià)值更高，見表4。

表4 RGS2 C1114G、Cor、AD單獨(dú)及三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)老年原發(fā)性高血壓伴VVS患者的診斷價(jià)值分析

3 討 論

原發(fā)性高血壓是一種由遺傳因素及環(huán)境因素共同影響的心血管疾病，其常發(fā)病于老年人，且該疾病發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)[10]。老年原發(fā)性高血壓患者的臨床表現(xiàn)主要為頭暈、惡心、頸部緊張，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)視野模糊、鼻出血等現(xiàn)象[11-12]。老年原發(fā)性高血壓部分癥狀與VVS患者癥狀相似，對(duì)臨床診斷老年原發(fā)性高血壓患者是否伴有VVS的診斷具有一定迷惑作用，因此，需要找到更為準(zhǔn)確的標(biāo)志物來(lái)診斷老年原發(fā)性高血壓是否伴有VVS。

本研究結(jié)果顯示，觀察組基因型頻率GC、CG和等位基因頻率G明顯高于對(duì)照組；基因型頻率CC和等位基因頻率C明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。陳婷婷等[13]研究發(fā)現(xiàn)RGS2 C1114G多態(tài)性與兒童血管迷走性暈厥發(fā)病具有相關(guān)性，并且GG及其G等位基因在VVS臨床分型血管抑制型亞組中分布較高，與本研究結(jié)果一致。分析該機(jī)制：個(gè)體攜帶GC、CG基因型及G等位基因，可以使RCE2基因的表達(dá)降低，從而造成外周血管的收縮；當(dāng)人體直立出現(xiàn)應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，會(huì)加大下肢靜脈血堆積并且給身體帶來(lái)較大壓力，導(dǎo)致患者下肢血管平滑肌無(wú)法調(diào)控，靜脈血流量降低，增大交感神經(jīng)興奮，從而使外周血管出現(xiàn)擴(kuò)張，造成腦供血不足現(xiàn)象，進(jìn)而出現(xiàn)暈厥。因此需要加大調(diào)節(jié)RGS2 C1114G基因的多態(tài)性表達(dá)，從而為治療老年原發(fā)性高血壓伴VVS患者提供依據(jù)。

師紅麗[14]研究發(fā)現(xiàn)，高水平皮質(zhì)醇能夠增加高血壓的患病風(fēng)險(xiǎn)；且HUO等[15]研究結(jié)果顯示，高血壓組患者血清皮質(zhì)醇水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，說明血清皮質(zhì)醇水平是高血壓存在與否的標(biāo)志；以上結(jié)論與本研究結(jié)果相符。本研究結(jié)果顯示，觀察組8、16、24 h Cor水平均高于對(duì)照組(P<0.05)。說明Cor的分泌由下丘腦到垂體再到腎上腺軸，調(diào)節(jié)過程中與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，從而增加腎小管重吸收及血容量，導(dǎo)致血管出現(xiàn)擴(kuò)張，阻斷控制血管的神經(jīng)遞質(zhì)，進(jìn)而引發(fā)暈厥。同時(shí)，本研究結(jié)果表明，HUTT陽(yáng)性患者中觀察組試驗(yàn)前AD水平明顯高于對(duì)照組，試驗(yàn)后AD水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；吳蕊等[16]研究表明，高血壓組試驗(yàn)前AD水平明顯高于對(duì)照組，對(duì)照組HUTT陽(yáng)性試驗(yàn)后AD水平明顯高于高血壓組；陳瓊等[17]學(xué)者研究顯示，靜脈滴注腎上腺素可以降低舒張壓，輔助診斷VVS；以上研究均與本研究結(jié)果一致。分析其機(jī)制為：當(dāng)患者由平臥慢慢直立時(shí)，下肢和腹腔會(huì)聚集大量血液，使靜脈回流心臟的血液減少，影響交感神經(jīng)，增加心室肌的收縮，從而增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性，導(dǎo)致暈厥。其次，本研究通過ROC曲線發(fā)現(xiàn)，RGS2 C1114G、Cor和AD對(duì)老年原發(fā)性高血壓伴VVS均有一定的檢測(cè)作用，但三者聯(lián)合的特異度及靈敏度更高，提示RGS2 C1114G、Cor和AD指標(biāo)可以對(duì)老年原發(fā)性高血壓伴VVS患者進(jìn)行有效診斷，但三者聯(lián)合的診斷效果更好，為該疾病的臨床診治提供有利依據(jù)。

綜上所述，RGS2 C1114G、Cor和AD在老年原發(fā)性高血壓伴VVS患者中均有異常表達(dá)，且三者聯(lián)合可以更好地診斷該疾病，有利于臨床醫(yī)師采取有效治療措施，提高患者治療效果。但本研究選取的樣本量較少，結(jié)果可能存在一定誤差，可在下一步研究中進(jìn)一步提高樣本量并通過分子機(jī)制方面的研究，為本研究中的指標(biāo)變化情況作進(jìn)行進(jìn)一步的論證，從而為臨床診斷和治療提供更準(zhǔn)確的依據(jù)。