基于ROC曲線和決策曲線分析CTRP6和Irisin蛋白對2型糖尿病的預(yù)測價值*

再米拉·依力哈木，西任古麗·孜能，王晨暉△

新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院：1.內(nèi)分泌科；2.重癥醫(yī)學(xué)科，新疆烏魯木齊 830092

2型糖尿病是我國中老年人群最常見的慢性疾病之一，我國40歲以上人群2型糖尿病總體患病率已達(dá)21.7%，而糖尿病前期的患病率高達(dá)25.5%。2型糖尿病主要發(fā)病機(jī)制是胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能障礙以及全身低度炎癥狀態(tài)[1-2]。2型糖尿病患者發(fā)病初期通常因各種原因胰島β細(xì)胞損傷導(dǎo)致胰島素分泌不足，此時機(jī)體降血糖功能降低，血糖升高，長期持續(xù)的高血糖狀態(tài)損傷胰島β細(xì)胞從而加重胰島素抵抗，而胰島素抵抗也會導(dǎo)致血糖升高，形成惡性循環(huán)[3-4]。C1q/腫瘤壞死因子6(CTRP6)作為脂聯(lián)素蛋白家族中的一員，在肥胖、胰島素抵抗、糖尿病、心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用[5-7]。有研究發(fā)現(xiàn)，CTRP6是糖尿病的易感基因，CTRP6 mRNA和CTRP6蛋白在肥胖人群和糖尿病患者血清中明顯升高[8]。鳶尾素(Irisin)是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種由肌肉組織分泌的蛋白因子，可誘導(dǎo)肌肉組織表達(dá)過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子1α，進(jìn)而刺激Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域基因的表達(dá)[9-10]。Irisin通過降低2型糖尿病小鼠肝臟糖異生作用從而發(fā)揮降血糖作用[11]。本研究檢測了2型糖尿病患者血清CTRP6和Irisin蛋白水平，并基于受試者工作特征(ROC)曲線和決策曲線探討了CTRP6和Irisin蛋白對2型糖尿病的預(yù)測價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2021年1月至2021年12月在本院新診斷為2型糖尿病的55例患者納入研究作為2型糖尿病組；將同期與2型糖尿病組年齡、性別相匹配的在本院體檢的健康體檢者61例作為對照組，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有2型糖尿病患者均為初次診斷，并且未接受任何降糖治療或飲食、運(yùn)動干預(yù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病患者或妊娠期糖尿病患者；自身免疫性肝炎或藥物性肝炎患者；合并糖尿病急性并發(fā)癥；肝腎功能不全患者；心血管疾病患者。研究共納入116例受試者。

1.2方法

1.2.1CTRP6、Irisin蛋白及白細(xì)胞介素(IL-6)的檢測 所有受試者均留取空腹靜脈血標(biāo)本5 mL，以3 000 r/min離心30 min，分離血清，置于EP管中，于-20 ℃冰箱保存。均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清CTRP6、Irisin蛋白以及IL-6的表達(dá)水平，試劑盒購自武漢尤爾生生物技術(shù)公司。

1.2.2臨床資料收集 收集所有受試者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，吸煙、飲酒情況，膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯、空腹血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白水平及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。HOMA-IR=空腹胰島素×空腹血糖/22.5。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床資料及CTRP6、Irisin蛋白水平比較 2型糖尿病組和對照組比較，BMI、甘油三酯、糖化血紅蛋白、HOMA-IR、C反應(yīng)蛋白、IL-6、CTRP6及Irisin蛋白差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示以上指標(biāo)可能與2型糖尿病有關(guān)；而年齡、性別、吸煙、飲酒、膽固醇、低密度脂蛋白以及高密度脂蛋白差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示以上指標(biāo)與2型糖尿病無明顯關(guān)聯(lián)。見表1。

表1 對照組和2型糖尿病組臨床資料及CTRP6、Irisin蛋白水平比較

2.2多因素Logistic回歸分析2型糖尿病的預(yù)測因素 以是否為2型糖尿病為因變量,以單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)BMI(實際值)、甘油三酯(實際值)、糖化血紅蛋白(實際值)、HOMA-IR(實際值)、C反應(yīng)蛋白(實際值)、IL-6(實際值)、CTRP6(實際值)以及Irisin蛋白(實際值)為自變量代入多因素Logistic回歸模型。結(jié)果顯示：糖化血紅蛋白、HOMA-IR、CTRP6以及Irisin蛋白4個指標(biāo)為2型糖尿病的獨立預(yù)測因素(P<0.05)，其中糖化血紅蛋白每增加1%，2型糖尿病風(fēng)險增加1.563倍(HR=2.563，95%CI:1.653～3.478，P=0.006)，HOMA-IR每增加1個單位，2型糖尿病風(fēng)險增加1.685倍(HR=2.685，95%CI:1.532～3.267，P=0.003)，CTRP6每增加1 ng/mL，2型糖尿病風(fēng)險增加1.178倍(HR=2.178，95%CI=1.245～2.875，P<0.001)，Irisin蛋白每減少1 μg/mL，2型糖尿病風(fēng)險增加1.033倍(HR=0.492，95%CI:0.235～0.737，P=0.009)，見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析2型糖尿病的預(yù)測因素

2.3CTRP6和Irisin蛋白的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析顯示：2型糖尿病患者CTRP6與糖化血紅蛋白、HOMA-IR、IL-6均呈正相關(guān)(r=0.695、0.748、0.589，P<0.05)，Irisin蛋白與糖化血紅蛋白、HOMA-IR、C反應(yīng)蛋白均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.643、-0.732、-0.537，P<0.05)。

2.4CTRP6和Irisin蛋白預(yù)測2型糖尿病的ROC曲線 CTRP6和Irisin蛋白對于2型糖尿病均具有一定的預(yù)測價值(P<0.05)，其中CTRP6預(yù)測2型糖尿病的曲線下面積(AUC)為0.859(95%CI:0.790～0.929)，最佳截斷值為573.34 ng/mL，Irisin蛋白預(yù)測2型糖尿病的AUC為0.793(95%CI：0.694～0.892)，最佳截斷值為6.42 μg/mL，而兩項指標(biāo)的聯(lián)合預(yù)測的價值最高，AUC為0.939(95%CI：0.896～0.993)，見圖1。

圖1 CTRP6和Irisin蛋白單獨及聯(lián)合預(yù)測2型糖尿病的ROC曲線

2.5CTRP6和Irisin蛋白預(yù)測2型糖尿病的決策曲線分析 在大部分高風(fēng)險閾值范圍內(nèi)，CTRP6和Irisin蛋白單獨預(yù)測有無2型糖尿病均具有良好的凈獲益，并且聯(lián)合預(yù)測的凈獲益率高于單一指標(biāo)的凈獲益，見圖2。

圖2 CTRP6和Irisin蛋白單獨及聯(lián)合預(yù)測2型糖尿病的決策曲線

3 討 論

目前CTRP6作為與脂聯(lián)素有同源序列的脂肪細(xì)胞因子，已被多項研究證實與機(jī)體糖脂代謝紊亂、全身低度炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗等密切相關(guān)[12]。一項動物模型實驗顯示，CTRP6 mRNA在2型糖尿病以及肥胖小鼠的脂肪組織中高表達(dá)，而給予這類小鼠胰島素增敏劑治療一段時間后，CTRP6 mRNA表達(dá)明顯下降[13]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，通過降低炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗等方式沉默2型糖尿病以及肥胖小鼠CTRP6基因后，此類小鼠體內(nèi)血糖水平也能得到很好的控制[14]。而本研究結(jié)果顯示，與健康人群相比，CTRP6在2型糖尿病患者中明顯高表達(dá)，并且Pearson相關(guān)性分析顯示：2型糖尿病患者CTRP6與糖化血紅蛋白、HOMA-IR、IL-6呈明顯正相關(guān)。多因素分析校正和控制混雜變量后，CTRP6仍然為2型糖尿病的獨立預(yù)測因素，CTRP6每增加1 ng/mL,2型糖尿病風(fēng)險增加1.178倍。此外，CTRP6預(yù)測2型糖尿病的AUC為0.859(95%CI：0.790～0.929),最佳截斷值為573.34 ng/mL，在大部分合理閾值概率范圍內(nèi)，CTRP6預(yù)測有無2型糖尿病均具有良好的凈獲益。以上研究結(jié)果提示，CTRP6預(yù)測有無2型糖尿病具有較高的價值，其內(nèi)在機(jī)制可能與糖尿病患者慢性低度炎癥和胰島素抵抗有關(guān)，但具體調(diào)節(jié)機(jī)制還需進(jìn)一步的研究證實。

Irisin是一種由肌肉組織分泌的新型細(xì)胞因子，在調(diào)節(jié)代謝性疾病以及惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展方面發(fā)揮著重要作用，可誘導(dǎo)肌肉組織表達(dá)過氧化物酶體增殖物激活受體和白色脂肪“棕色化效應(yīng)”，進(jìn)而調(diào)節(jié)Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域基因和脂肪細(xì)胞線粒體解耦聯(lián)蛋白1的表達(dá)，增加機(jī)體能量消耗，使機(jī)體產(chǎn)熱增加，減輕體重，改善肥胖[15]。此外，Irisin還具有促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞分化、增加肌細(xì)胞代謝的作用，有助于預(yù)防和改善肌肉的萎縮[16]。相關(guān)動物模型實驗顯示，Irisin蛋白可通過降低2型糖尿病小鼠肝臟糖異生和胰島素抵抗，從而改善2型糖尿病小鼠糖代謝紊亂，其具體作用機(jī)制可能是Irisin可以通過AMPK信號通路提高葡萄糖的糖耐量和加強(qiáng)對體內(nèi)葡萄糖的攝取[17]。而本研究結(jié)果顯示，Irisin蛋白在2型糖尿病患者中明顯低表達(dá)，是2型糖尿病的獨立預(yù)測因素，Irisin蛋白每減少1 μg/mL,2型糖尿病風(fēng)險增加1.033倍，并且與糖化血紅蛋白、HOMA-IR、C反應(yīng)蛋白呈明顯負(fù)相關(guān)，提示Irisin蛋白也可用于獨立預(yù)測2型糖尿病，并且其預(yù)測價值較高，AUC為0.793(0.694～0.892)，預(yù)測2型糖尿病具有良好的凈獲益。

綜上所述，本研究基于ROC曲線和決策曲線探討了CTRP6和Irisin蛋白對2型糖尿病的預(yù)測價值，結(jié)果顯示，二者對于2型糖尿病都具有較高的預(yù)測價值，并且二者聯(lián)合預(yù)測的價值最高，AUC為0.939(0.896～0.993)，二者聯(lián)合預(yù)測的凈獲益高于單一指標(biāo)的凈獲益，但二者對2型糖尿病的具體調(diào)節(jié)機(jī)制還需進(jìn)一步研究證實。