NLR、PTH在慢性腎衰竭血液透析患者腹主動(dòng)脈鈣化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的價(jià)值*

李 洋，趙 宸，余黎明

1.安徽省阜陽(yáng)市潁上縣人民醫(yī)院腎內(nèi)科，安徽阜陽(yáng) 236200；2.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，安徽合肥 230000

血液透析(簡(jiǎn)稱血透)是慢性腎衰竭(CRF)患者重要的治療方式，但維持血透治療的CRF患者易發(fā)生血管鈣化，其預(yù)后會(huì)受到影響[1-2]。腹主動(dòng)脈鈣化(AAC)是血透治療過(guò)程中常見(jiàn)的血管鈣化類型。明確與ACC發(fā)生相關(guān)的早期指標(biāo)，對(duì)改善患者預(yù)后尤為重要[3]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)是一種炎癥指標(biāo)，可在一定程度上反映機(jī)體炎癥狀態(tài)，與缺血性卒中患者的主動(dòng)脈發(fā)生鈣化有關(guān)[4]。甲狀旁腺素(PTH)可增加破骨細(xì)胞數(shù)量，刺激骨吸收，誘發(fā)或加重血管鈣化[5-6]?；诖耍狙芯繉?duì)血NLR、PTH水平在CRF血透患者ACC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的價(jià)值進(jìn)行分析，旨在為CRF血透患者治療方案的改進(jìn)提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年10月至2021年10月安徽省阜陽(yáng)市潁上縣人民醫(yī)院收治的113例CRF血透患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性腎衰竭診療指南》[7]中CRF的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)免疫、血液系統(tǒng)功能正常；(3)維持性血液透析>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并急性冠脈綜合征；(2)合并重度感染或惡性腫瘤；(3)合并嚴(yán)重心腦血管疾?。?4)近期(1個(gè)月內(nèi))使用過(guò)其他血液凈化方式；(5)近期(1個(gè)月內(nèi))發(fā)生過(guò)急性心血管事件。113例患者中男68例，女45例；年齡17～84歲，平均(51.89±13.73)歲；CRF病程2～7年，平均(4.40±0.61)年?；颊呒捌浼覍賹?duì)研究知情同意并簽署同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2方法

1.2.1基線資料收集 收集納入研究患者的基線資料，包括年齡、性別、CRF病程、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、透析時(shí)間、原發(fā)病(糖尿病腎病、慢性腎小球腎炎、高血壓腎損害、其他)。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查 入院時(shí)，采集患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，使用羅氏Guide血糖儀測(cè)定空腹血糖，使用羅氏生化免疫流水線系統(tǒng)Cobas c701全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定4項(xiàng)血脂指標(biāo)[總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]、C反應(yīng)蛋白(CRP)等指標(biāo)的水平。使用希森美康XN-550全自動(dòng)血液分析儀測(cè)定血紅蛋白、清蛋白、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞水平，計(jì)算NLR。使用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(邁瑞6000i型)測(cè)定PTH水平。

1.2.3ACC評(píng)估及分組 入院時(shí)，應(yīng)用X線攝片機(jī)(飛利浦DigitalDiagnost2.1.4型)對(duì)空腹?fàn)顟B(tài)下的患者進(jìn)行腹部側(cè)位X線檢查，參照Kauppila評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[8]，結(jié)果由兩名有經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)生進(jìn)行判定。根據(jù)是否發(fā)生ACC分為ACC組與無(wú)ACC組。

2 結(jié) 果

2.1ACC發(fā)生情況 113例CRF血透患者中，49例發(fā)生ACC，ACC發(fā)生率為43.36%。

2.2ACC組與無(wú)ACC組患者基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 ACC組患者透析時(shí)間長(zhǎng)于無(wú)ACC組，清蛋白水平低于無(wú)ACC組，血磷、血鈣、NLR、PTH、CRP高于無(wú)ACC組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組間其他基線資料或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 發(fā)生、未發(fā)生ACC的CRF血透患者相關(guān)基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

續(xù)表1 發(fā)生、未發(fā)生ACC的CRF血透患者相關(guān)基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3多元Logistic回歸分析CRF血透患者發(fā)生ACC的危險(xiǎn)因素 將透析時(shí)間、血磷、血鈣、清蛋白、NLR、PTH、CRP(均為連續(xù)變量)作為自變量，將ACC發(fā)生情況(1=發(fā)生，0=未發(fā)生)作為因變量，多元Logistic回歸分析顯示，透析時(shí)間、血磷、清蛋白、NLR、PTH增加為CRF血透患者發(fā)生ACC的危險(xiǎn)因素(OR>1，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 CRF血透患者發(fā)生ACC的危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

2.4血NLR、PTH水平用于評(píng)估CRF血透患者發(fā)生ACC的ROC曲線分析 將血NLR、PTH水平作為檢驗(yàn)變量，將ACC發(fā)生情況(1=發(fā)生，0=未發(fā)生)作為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血NLR、PTH水平用于評(píng)估CRF血透患者發(fā)生ACC的AUC分別為0.873、0.885，均有一定評(píng)估價(jià)值，且當(dāng)二者截?cái)嘀捣謩e取4.120、194.510 pg/mL時(shí)，評(píng)估價(jià)值最佳。見(jiàn)圖1、表3。

圖1 血NLR、PTH水平用于評(píng)估CRF血透患者發(fā)生ACC的ROC曲線

表3 血NLR、PTH水平評(píng)估CRF血透患者ACC發(fā)生的ROC曲線分析

2.5血NLR、PTH水平評(píng)估CRF血透患者發(fā)生ACC的決策曲線分析 以凈受益率為縱坐標(biāo)，高風(fēng)險(xiǎn)閾值為橫坐標(biāo)，繪制血NLR、PTH單獨(dú)及聯(lián)合用于評(píng)估CRF血透患者ACC發(fā)生的決策曲線，見(jiàn)圖2。結(jié)果顯示，當(dāng)高風(fēng)險(xiǎn)閾值為0.0～1.0時(shí)，凈受益率大于0；在閾值0.2～1.0范圍內(nèi)，聯(lián)合血NLR、PTH水平評(píng)估CRF血透患者ACC發(fā)生的凈受益率優(yōu)于單純某一指標(biāo)。

圖2 血NLR、PTH水平評(píng)估CRF血透患者ACC發(fā)生的決策曲線

3 討 論

血透是治療CRF的常用方法，可延長(zhǎng)患者生存期，但仍有部分患者治療過(guò)程中易發(fā)生多種并發(fā)癥，影響其預(yù)后[9]。其中ACC是血透患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，會(huì)增加患者不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)[10]。因此，分析CRF血透患者ACC發(fā)生的危險(xiǎn)因素較為重要，可指導(dǎo)治療方案的制訂并改善CRF患者預(yù)后。

本研究結(jié)果中，113例CRF血透患者的ACC發(fā)生率為43.36%。這說(shuō)明CRF血透患者發(fā)生ACC的風(fēng)險(xiǎn)較高，有必要分析ACC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。CRF血透患者治療過(guò)程中可能出現(xiàn)糖脂代謝紊亂、糖尿病等，患者通常伴隨免疫炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致全身循環(huán)中的炎性因子、炎性蛋白增加，進(jìn)而增加血管鈣化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。NLR是一種炎癥指標(biāo)，與中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞之間的平衡有關(guān)，NLR值越高則表明炎癥細(xì)胞中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞間的失衡狀態(tài)越嚴(yán)重。研究發(fā)現(xiàn)，NLR與動(dòng)脈血管鈣化密切相關(guān)[12]。CRF血透患者治療過(guò)程中，腎臟磷的清除減少，造成血磷升高，刺激成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、PTH等細(xì)胞因子水平增加[13]。而PTH誘導(dǎo)1α-羥化酶的活性增強(qiáng)，減少腎臟近曲小管、腸道對(duì)鈣的吸收，降低血鈣水平，促進(jìn)CRF血透患者發(fā)生血管鈣化。研究證實(shí)，PTH是血透患者ACC進(jìn)展的重要因素[14]。

本研究結(jié)果顯示，ACC組血NLR、PTH水平高于無(wú)ACC組。分析原因：CRF血透患者腎功能下降，促氧化劑、晚期糖基化終產(chǎn)物等滯留于體內(nèi)，激活單核細(xì)胞活性，引起或加重炎癥反應(yīng)，刺激炎癥因子的分泌，而發(fā)生ACC的CRF血透患者炎癥反應(yīng)相對(duì)更嚴(yán)重，因此ACC組患者血NLR更高[15-16]。發(fā)生ACC的CRF血透患者處于鈣磷紊亂狀態(tài)，細(xì)胞外鈣離子水平變化，而細(xì)胞外鈣水平是調(diào)節(jié)PTH的主要因素，通過(guò)與甲狀旁腺細(xì)胞上的鈣敏感受體結(jié)合，影響PTH水平。同時(shí)，血磷的增加也會(huì)刺激PTH水平升高[17]。而高水平的PTH會(huì)對(duì)機(jī)體的破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞產(chǎn)生影響，造成骨代謝紊亂加重，進(jìn)一步破壞骨質(zhì)而擾亂鈣磷水平，造成PTH水平增加，形成循環(huán)[18]。因此，發(fā)生ACC的CRF血透患者PTH水平更高。

本研究中的多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，NLR、PTH與CRF血透患者發(fā)生ACC有關(guān)，NLR、PTH水平升高是CRF血透患者發(fā)生ACC的危險(xiǎn)因素。分析原因：NLR作為外周血中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的比值，其指標(biāo)變化可反映機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫之間的平衡狀態(tài)。NLR升高的機(jī)制主要有兩種。一種是中性粒細(xì)胞增加，可釋放基質(zhì)金屬蛋白酶，從而刺激細(xì)胞外基質(zhì)分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，加重炎癥反應(yīng)程度，加速鈣化形成，從而促進(jìn)CRF血透患者ACC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]；同時(shí)，NLR升高還會(huì)造成大量自由基釋放，對(duì)機(jī)體的血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，影響平滑肌細(xì)胞，加快機(jī)體血管鈣化形成，促使CRF血透患者ACC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加[20]；另外，NLR升高后使大量的趨化因子和氧自由基被釋放，使炎癥反應(yīng)與內(nèi)皮細(xì)胞損傷加劇，加重應(yīng)激反應(yīng)，從而促進(jìn)ACC形成[21]。另一種機(jī)制是淋巴細(xì)胞不足，可增加白細(xì)胞介素-6與其他促炎性細(xì)胞因子的釋放，加重炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)促進(jìn)血管鈣化形成，增加CRF血透患者ACC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[22]。作為維持免疫穩(wěn)態(tài)的因子，T淋巴細(xì)胞減少會(huì)降低該系統(tǒng)的功能甚至造成失衡、障礙。因此，NLR升高意味著機(jī)體中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞失衡，引起或加重炎癥反應(yīng)或自身免疫病，造成CRF血透患者ACC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。PTH會(huì)增加磷鈣釋放入血，降低骨強(qiáng)度與骨量，促進(jìn)血鈣平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨樣細(xì)胞，造成血管鈣化，從而增加患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和病死風(fēng)險(xiǎn)[23]。PTH水平升高還會(huì)刺激炎性因子表達(dá)，通過(guò)激活多種蛋白激酶的途徑而增加白細(xì)胞介素-6、一氧化氮、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子等炎性因子釋放，加重血管炎癥反應(yīng)，負(fù)向調(diào)控血管重構(gòu)，加快動(dòng)脈硬化進(jìn)程，引起CRF血透患者ACC發(fā)生[24]。PTH通過(guò)減少一氧化氮合酶，趨化聚集平滑肌細(xì)胞中的鈣離子，引起鈣磷沉積水平異常，造成鈣磷代謝障礙，破壞鈣化防御，從而增加CRF血透患者發(fā)生ACC的風(fēng)險(xiǎn)[25]。另外，PTH還會(huì)增加胞質(zhì)中的鈣離子造成膠原纖維鈣化，造成轉(zhuǎn)移性鈣化。最后，本研究經(jīng)ROC曲線和決策曲線分析發(fā)現(xiàn)，血NLR、PTH水平用于評(píng)估CRF血透患者ACC發(fā)生均有一定效能，將二者作為評(píng)估CRF血透患者ACC發(fā)生的輔助指標(biāo)，也許能在早期更準(zhǔn)確地評(píng)估ACC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而指導(dǎo)相應(yīng)的臨床干預(yù)。

綜上所述，血NLR、PTH與CRF血透患者ACC發(fā)生有關(guān)，能作為評(píng)估CRF血透患者ACC發(fā)生的指標(biāo)。臨床可針對(duì)這兩項(xiàng)指標(biāo)水平異常的患者，采取相應(yīng)的早期干預(yù)措施，降低NLR、PTH水平，從而降低ACC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但本研究也存在不足，首先本研究為觀察性研究，未深入闡述NLR、PTH在CRF患者發(fā)生ACC中的作用機(jī)制，其次僅觀察了入院時(shí)血NLR、PTH水平，未對(duì)二者進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。最后本研究為單中心研究，樣本量有限，研究結(jié)果可能存在偏倚，后續(xù)仍需進(jìn)行進(jìn)一步研究。