水飛薊賓聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療脂肪肝有效性及安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

鄭子恢，潘慧杰，何 穎，張亞同，張碧華，李 瓊，胡 欣，金鵬飛△

（北京醫(yī)院·國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心·中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院·北京市藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室＜北京醫(yī)院＞1.藥學(xué)部，2.檢驗(yàn)科，3.中醫(yī)科，北京 100730）

脂肪性肝?。‵LD）是遺傳環(huán)境代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病，根據(jù)致病因素的不同可分為酒精性脂肪性肝病（AFLD）和非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）兩大類［1］。FLD現(xiàn)已成為我國(guó)第一大慢性肝病，已對(duì)人類健康和社會(huì)發(fā)展造成重大危害［1］。NAFLD 發(fā)病率已超過(guò)AFLD，歐美國(guó)家NAFLD 發(fā)病率為20%～30%，亞太地區(qū)為12%～24%。NAFLD 與AFLD 雖病因不同，但均體現(xiàn)為肝細(xì)胞受損，多種生化指標(biāo)異常，《中國(guó)脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議（2019 年修訂版）》［1］中明確提出了中醫(yī)中藥治療FLD 的重要作用。水飛薊賓膠囊主要成分為水飛薊賓磷脂復(fù)合物；多烯磷脂酰膽堿由大豆中萃取出的磷脂制成，兩者在穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、保護(hù)肝細(xì)胞酶等方面具有良好的協(xié)同作用，被推薦使用［1］。FLD病程遷延，肝損傷嚴(yán)重，單一藥物不足以達(dá)到理想療效。前述兩藥治療FLD 的療效和安全性研究較多，但大部分樣本量較?。▎谓M低于100 例），且多為單中心研究，缺乏高等級(jí)醫(yī)學(xué)證據(jù)［2］。對(duì)此，本研究中進(jìn)行了相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以更好地指導(dǎo)臨床合理用藥。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

納入臨床確診FLD患者［3-4］。排除哺乳期、妊娠期，有意識(shí)障礙及神經(jīng)系統(tǒng)疾病，患嚴(yán)重的腎、肝、肺、心等臟器疾病，對(duì)本研究擬用藥物不耐受，嗜肝病毒感染、藥物性及中毒性肝損傷，以及自身免疫性肝病患者。研究組患者予水飛薊賓膠囊聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊，對(duì)照組患者單用多烯磷脂酰膽堿膠囊，用量用法不限。

主要結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、顯效率，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）和不良反應(yīng)發(fā)生率；次要結(jié)局指標(biāo)包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL -C）及高密度脂蛋白膽固醇（HDL -C）。療效判定標(biāo)準(zhǔn)，顯效為臨床癥狀消失或明顯改善，ALT 和AST水平恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)為臨床癥狀有所改善，ALT 和AST水平較治療前下降＞50%；無(wú)效為臨床癥狀無(wú)改善，ALT和AST水平未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 文獻(xiàn)處理

文獻(xiàn)檢索：計(jì)算機(jī)檢索Embase、The Cochrane Library、PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），排除非中、英文文獻(xiàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)，無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)及重復(fù)文獻(xiàn)。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)起至2022 年12 月，其中英文檢索詞為“Silybin”“Silymarin”“Silibinin”“SIL”“Polyene Phosphatidylcholine”“fatty liver disease”“RCT”，中文檢索詞為“水飛薊賓”“多烯磷脂酰膽堿”“脂肪肝”“隨機(jī)對(duì)照”。

文獻(xiàn)篩選與資料提取：2 名研究人員獨(dú)立完成資料篩查、提取并相互核對(duì)。如有不同見(jiàn)解，與第3名研究人員充分討論研究后處理。提取資料包括：入選研究的基本信息；納入研究的基線指標(biāo)；具體治療措施；評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的因素；結(jié)局指標(biāo)［5］。

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：由2 名研究人員依照Cochrane Handbook 的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估規(guī)則［6］對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，并互相核對(duì)。如遇不同見(jiàn)解，與第3名研究人員充分討論后決定［5］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Revman 5.4 軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料分別以均數(shù)差（MD）和比值比（OR）為效應(yīng)指標(biāo)［5］。組間不同指標(biāo)比較，行異質(zhì)性分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初步檢索共得101 篇文獻(xiàn)，經(jīng)去重等流程后，最終納入11篇，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig.1 Flow chart and results of literature screening

2.2 文獻(xiàn)基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)

11篇文獻(xiàn)共涉及患者1 043例，其中研究組520例，對(duì)照組523 例。納入研究的基本特征見(jiàn)表1（年齡、病程列數(shù)據(jù)均以研究組在前；水為水飛薊賓膠囊，多為多烯磷脂酰膽堿膠囊；tid 為每日服藥3 次；結(jié)局指標(biāo)依次為①總有效率；②顯效率；③ALT；④AST；⑤GGT；⑥TG；⑦TC；⑧LDL-C；⑨HDL-C；⑩不良反應(yīng)發(fā)生率）。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

11篇文獻(xiàn)均按隨機(jī)分組原則設(shè)計(jì)試驗(yàn)，其中8篇未明確隨機(jī)分組方法，10 篇未標(biāo)明是否采用分配隱藏及是否雙盲。詳見(jiàn)圖2。

圖2 質(zhì)量評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖Fig.2 Risk bias diagram of quality assessment

2.3 Meta 分析結(jié)果

總有效率：7篇文獻(xiàn)［7-8，11-14，17］報(bào)道，涉及728例患者。各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.55 ＞0.1，I2=0），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，研究組總有效率顯著高于對(duì)照組［OR=4.47，95%CI（2.84，7.03），P＜0.01］。詳見(jiàn)圖3。

圖3 總有效率的Meta分析森林圖Fig.3 Meta-analysis forest plot：Comparison of the total effective rate

顯效率：6篇文獻(xiàn)［7-8，11-12，14，17］報(bào)道，涉及588例患者。各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.34 ＞0.1，I2=12%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，研究組顯效率顯著高于對(duì)照組［OR=1.93，95%CI（1.37，2.72），P＜0.01］。詳見(jiàn)圖4。

圖4 顯效率的Meta分析森林圖Fig.4 Meta-analysis forest plot：Comparison of the significant effective rate

AST：10 篇文獻(xiàn)［7-12，14-17］報(bào)道，涉及903 例患者。各研究間有異質(zhì)性（P＜0.1，I2=93%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果，研究組AST 降幅顯著優(yōu)于對(duì)照組［MD=-14.40，95%CI（-18.34，-10.47），P＜0.01］；進(jìn)一步做亞組分析，結(jié)果顯示，研究組AFLD 患者［MD=-14.14，95%CI（-18.68，-9.60），P＜0.01］及NAFLD患者［MD=-14.74，95%CI（-20.64，-8.84），P＜0.01］AST降幅均顯著優(yōu)于對(duì)照組。詳見(jiàn)圖5。

ALT：10 篇文獻(xiàn)［7-12，14-17］報(bào)道，涉及903 例患者。各研究間有異質(zhì)性（P＜0.1，I2=98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果，研究組ALT降幅顯著優(yōu)于對(duì)照組［MD=-15.77，95%CI（-21.52，-10.03），P＜0.01］；進(jìn)一步做亞組分析，結(jié)果顯示，研究組AFLD 患者［MD=-10.62，95%CI（-17.28，-3.96），P＜0.01］及NAFLD患者［MD=-18.10，95%CI（-25.09，-11.11），P＜0.01］ALT降幅均顯著優(yōu)于對(duì)照組。詳見(jiàn)圖6。

圖6 ALT的Meta分析森林圖Fig.6 Meta-analysis forest plot：Comparison of the ALT

GGT：7 篇文獻(xiàn)［7，9-12，15-16］報(bào)道，涉及647 例患者。各研究間有異質(zhì)性（P＜0.1，I2=92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果，研究組GGT 降幅顯著優(yōu)于對(duì)照組［MD=-12.68，95%CI（-16.80，-8.56），P＜0.01］；進(jìn)一步做亞組分析，結(jié)果顯示，研究組AFLD 患者［MD=-16.41，95%CI（-24.71，-8.11），P＜0.01］及NAFLD患者［MD=-9.69，95%CI（-15.03，-4.35），P＜0.01］，GGT降幅均顯著優(yōu)于對(duì)照組。詳見(jiàn)圖7。

圖7 GGT的Meta分析森林圖Fig.7 Meta-analysis forest plot：Comparison of the GGT

TG：10 篇文獻(xiàn)［7-12，14-17］報(bào)道，涉及903 例患者。各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.92，I2=0），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，研究組TG 降幅顯著優(yōu)于對(duì)照組［MD=-0.55，95%CI（-0.60，-0.51），P＜0.01］。詳見(jiàn)圖8。

圖8 TG的Meta分析森林圖Fig.8 Meta-analysis forest plot：Comparison of the TG

TC：10 篇文獻(xiàn)［7-12，14-17］報(bào)道，涉及903 例患者。各研究間有異質(zhì)性（P＜0.01，I2=77%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，研究組TC 降幅顯著優(yōu)于對(duì)照組［MD=-1.01，95%CI（-1.19，-0.84），P＜0.01］；進(jìn)一步做亞組分析，結(jié)果顯示，研究組AFLD 患者［MD=-1.31，95%CI（-1.61，-1.00），P＜0.01］及NAFLD患者［MD=-0.93，95%CI（-1.09，-0.76），P＜0.01］TC降幅均顯著優(yōu)于對(duì)照組。詳見(jiàn)圖9。

圖9 TC的Meta分析森林圖Fig.9 Meta-analysis forest plot：Comparison of the TC

LDL -C：5 篇文獻(xiàn)［7，9-10，15-16］報(bào)道，涉及455 例患者。各研究間有異質(zhì)性（P＜0.01，I2=99%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，研究組LDL -C 降幅顯著優(yōu)于對(duì)照組［MD=-0.82，95%CI（-1.18，-0.46），P＜0.01］；進(jìn)一步做亞組分析，結(jié)果顯示，研究組AFLD 患者［MD=-0.83，95%CI（-0.92，-0.74），P＜0.01］及NAFLD 患者［MD=-0.82，95%CI（-1.31，-0.32），P＜0.01］LDL-C 降幅均顯著優(yōu)于對(duì)照組。若去除楊亞莉等［7］的研究，則NAFLD 的亞組分析中異質(zhì)性顯著降低，可能與該研究入組患者療程相對(duì)較短有關(guān)。詳見(jiàn)圖10。

圖10 LDL-C的Meta分析森林圖Fig.10 Meta-analysis forest plot：Comparison of the LDL-C

HDL-C：5 篇文獻(xiàn)［7，9-10，15-16］報(bào)道，涉及455 例患者。各研究間有異質(zhì)性（P＜0.01，I2=98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，研究組HDL-C升幅顯著優(yōu)于對(duì)照組［MD=0.08，95%CI（-0.19，0.36），P＜0.01］；進(jìn)一步做亞組分析，結(jié)果顯示，研究組AFLD患者HDL-C升幅略低于對(duì)照組［MD=-0.19，95%CI（-1.38，1.01），P=0.76 ＞0.05］，研究組NAFLD 患者HDL -C升幅顯著優(yōu)于對(duì)照組［MD=0.23，95%CI（0.11，0.34），P＜0.01］。詳見(jiàn)圖11。兩者M(jìn)D差異較大，此結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。

圖11 HDL-C的Meta分析森林圖Fig.11 Meta-analysis forest plot：Comparison of the HDL-C

不良反應(yīng)發(fā)生率：2篇文獻(xiàn)［7，11］報(bào)道，涉及200例患者。各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.23 ＞0.1，I2=30%），采用固定效應(yīng)模型分析，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［OR=0.71，95%CI（0.14，3.68），P=0.68 ＞0.05］。詳見(jiàn)圖12（由于納入研究數(shù)量有限，因此對(duì)于此結(jié)果應(yīng)慎重對(duì)待）。

圖12 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig.12 Meta-analysis forest plot：Comparison of the incidence of adverse drug reactions

2.4 發(fā)表偏倚分析

10 篇文獻(xiàn)［7-12，14-17］報(bào)道了聯(lián)合治療對(duì)TG的影響，根據(jù)TG 情況繪制倒漏斗圖，結(jié)果基本對(duì)稱，不存在較高的發(fā)表偏倚，結(jié)果見(jiàn)圖13。

圖13 TG分析倒漏斗圖Fig.13 Inverted funnel plot of TG analysis

3 討論

FLD是遺傳環(huán)境代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病，多種原因?qū)е碌母闻K內(nèi)脂肪蓄積過(guò)多是FLD 的主要發(fā)病因素，目前尚無(wú)針對(duì)性治療方法。過(guò)量飲酒與體質(zhì)量超標(biāo)及其多元代謝紊亂與FLD 的關(guān)系最為密切，DAI 等［18］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LD 發(fā)生率與飲酒呈正相關(guān)。在生物學(xué)視角上與胰島素抵抗、氧應(yīng)激反應(yīng)、脂肪酸代謝紊亂、細(xì)胞因子異常有一定關(guān)聯(lián)［19-20］，其中DAY 等［21］提出的“二次打擊”理論被廣泛接受。

目前，藥物療法是治療FLD 的常用手段，多烯磷脂酰膽堿膠囊為臨床常用藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性磷脂一致，多烯磷脂酰膽堿的活性成分多聚乙酰卵磷脂在對(duì)抗脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的同時(shí)保護(hù)肝細(xì)胞膜，對(duì)受損肝細(xì)胞膜進(jìn)行生理修復(fù)，維持膜的流動(dòng)性，促進(jìn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞內(nèi)，利于發(fā)揮協(xié)同作用。多烯磷脂酰膽堿還可抑制細(xì)胞色素P450 酶的活性，減輕氧自由基對(duì)肝細(xì)胞的損傷［22］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，水飛薊賓可抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和氧化應(yīng)激，增強(qiáng)線粒體內(nèi)谷胱甘肽活性，從而起到穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，保護(hù)肝細(xì)胞的作用［23］。此外，水飛薊賓還有抗炎、抗纖維化的作用，主要與對(duì)抗肝星狀細(xì)胞（HSC）的激活并抑制其活性有關(guān)?？梢?jiàn)，多烯磷脂酰膽堿與水飛薊賓在穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、保護(hù)肝細(xì)胞酶及抗脂質(zhì)過(guò)氧化等方面可發(fā)揮協(xié)同作用。

此次Meta 分析結(jié)果提示，水飛薊賓膠囊聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療FLD 可顯著提高總有效率及顯效率，有效降低ALT，AST，GGT，TG，TC 和LDL -C 水平；以疾病類型進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療分別在改善AFLD患者的GGT和TC水平及NAFLD患者 的ALT 和HDL-C 水平方面則更具優(yōu)勢(shì)。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率雖略低于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，由于納入研究數(shù)量有限，對(duì)于此結(jié)果應(yīng)慎重對(duì)待。Meta 分析結(jié)果顯示，GGT，ALT，HDL-C 及AST 結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性較高，根據(jù)疾病類型進(jìn)行亞組分析，各亞組內(nèi)仍存在一定異質(zhì)性，說(shuō)明疾病類型的不同并不一定為本研究的異質(zhì)性來(lái)源；進(jìn)行敏感性分析，以進(jìn)一步尋找異質(zhì)性來(lái)源，評(píng)價(jià)異質(zhì)性研究對(duì)結(jié)果的影響。除HDL-C和不良反應(yīng)發(fā)生率外，其余指標(biāo)逐一剔除各項(xiàng)研究后，異質(zhì)性未顯著降低，未發(fā)現(xiàn)結(jié)果逆轉(zhuǎn)，表明結(jié)果可靠。

《2018年非酒精性脂肪性肝病防治指南》及《2019年中國(guó)脂肪性肝病診療專家建議》對(duì)于FLD 均推薦單藥的保肝治療。但由于FLD 病程遷延，而中藥不良反應(yīng)相對(duì)較小，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)多烯磷脂酰膽堿與水飛薊賓聯(lián)用具有良好的協(xié)同作用，本研究中通過(guò)Meta 分析進(jìn)一步證實(shí)了兩者聯(lián)用的有效性，但安全性數(shù)據(jù)量過(guò)小，且敏感性分析并不理想，因此建議臨床聯(lián)用時(shí)著重關(guān)注不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其是因多重用藥加重肝臟負(fù)擔(dān)所帶來(lái)的問(wèn)題。

綜上所述，水飛薊賓膠囊聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療FLD 可顯著提高療效，改善相關(guān)生化指標(biāo)水平，安全有效。然而，由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量和數(shù)量有一定局限，可能會(huì)影響此次分析的準(zhǔn)確性，今后將以更多的高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。