天然維生素E 化合物研究進(jìn)展*

王 月，王 晶，郭思瑞，徐文峰，金鵬飛，胡 欣

（北京醫(yī)院藥學(xué)部·國家老年醫(yī)學(xué)中心·中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院·北京市藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室＜北京醫(yī)院＞，北京 100730）

維生素E是人體重要且必需的脂溶性維生素，作為抗氧化劑和營養(yǎng)劑已廣泛應(yīng)用于藥品、食品和化妝品等多個(gè)行業(yè)。維生素E現(xiàn)有天然型和人工合成型兩種存在形式。天然型維生素E 是包括生育酚（TF）和生育三烯酚（TT）的一類化合物的統(tǒng)稱，其中TF和TT又分別以4 種同系物（α、β、δ 和γ）的形式存在［1］。與其他天然型維生素E 化合物相比，α-TF 生理活性更高，是血液和組織中維生素E的主要存在形式［2］。目前在動(dòng)物體內(nèi)僅發(fā)現(xiàn)了能專一識(shí)別并結(jié)合α-TF 的α-生育酚轉(zhuǎn)移蛋白（α-TTP），這使得α-TF可優(yōu)先被人體吸收，避免了肝臟中代謝酶的分解作用［3］。近年來，隨著對(duì)維生素E研究的深入，TT 被證明具有比α-TF 更優(yōu)越的抗氧化和抗炎特性，在對(duì)骨骼、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的防治方面也有不容忽視的潛力。此外，TT通過調(diào)節(jié)關(guān)鍵信號(hào)通路影響癌癥發(fā)生與進(jìn)展的能力引起國內(nèi)外廣泛關(guān)注。故探索天然型維生素E 化合物之間的藥理特性差異，明確各異構(gòu)體的治療規(guī)律和機(jī)理，可為維生素E 亞型的選擇提供依據(jù)。在此，檢索PubMed、Embase、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫中天然型維生素E化合物相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)其治療潛力及其藥理學(xué)作用機(jī)制，以為其深入研究提供參考。

1 結(jié)構(gòu)與分布

1.1 結(jié)構(gòu)

TF 和TT 的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。兩者均為單酚類化合物，是苯并二氫呋喃（色滿）的衍生物。TF的基本結(jié)構(gòu)由6 -羥基氧雜萘滿結(jié)構(gòu)和1 個(gè)飽和的16 碳原子類異戊二烯側(cè)鏈組成，該側(cè)鏈在6-羥基色滿環(huán)第二位碳原子上，根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)中苯并一氫吡喃上甲基取代物的數(shù)量和位置不同可將TF 分為α-TF、β-TF、γ-TF、δ-TF；TT 與TF 的結(jié)構(gòu)相似，不同的是其16 碳原子側(cè)鏈上存在3 個(gè)不飽和鍵，分別位于3'，7'，11'碳原子上，TT 也可根據(jù)甲基取代物數(shù)目和位置的不同被分為α-TT、β-TT、γ-TT、δ-TT。此外，TF 結(jié)構(gòu)上的3 個(gè)手性中心使每個(gè)TF 均具有8 個(gè)立體異構(gòu)體，而TT 的側(cè)鏈中缺少手性中心，因此每個(gè)TT只有2個(gè)立體異構(gòu)體［4］。

圖1 TF和TT的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structures of tocopherols and tocotrienols

1.2 分布

天然維生素E 屬于脂溶性維生素，廣泛存在于堅(jiān)果、谷類、綠葉蔬菜及植物油中，在植物油中含量最多［5］，不同類型植物油中維生素E異構(gòu)體的含量和比例也有所不同。

α-TF 是許多常見食用油中維生素E 的主要存在形式，如杏仁油、橄欖油、紅花籽油、葵花籽油和小麥胚芽油等；γ-TF是芝麻油、核桃油和亞麻籽油中維生素E的主要存在形式；大豆油、菜籽油和芥花籽油中含有豐富的γ-TF 和一定量的α-TF；花生油和棉籽油中γ-TF的含量與α-TF相當(dāng)；β-TF和δ-TF在常見食用植物油中含量較有限，β-TF 主要存在于小麥胚芽油中，δ-TF 主要存在于大豆油中。TT 一般則是以一種或幾種異構(gòu)體混合的形式存在于棕櫚油、米糠油、紅木油中，其中棕櫚油中γ-TT的含量最高（占總TT的60%）；米糠油中主要含有α-TT（41%）和γ-TT（59%）；紅木油中δ-TT 的含量最高（90%），幾乎不含其他異構(gòu)體；在其他植物油中少量分布（如小麥胚芽、橄欖油、葡萄籽油、亞麻籽油和葵花籽油等）［6］。

2 藥理學(xué)作用

2.1 TF

2.1.1 抗氧化作用

維生素E 是分布于有氧生物細(xì)胞膜中的一種重要的非酶、斷鏈?zhǔn)娇寡趸瘎捎行ьA(yù)防和減輕自由基或活性氧（ROS）對(duì)細(xì)胞DNA 及脂質(zhì)造成的非酶氧化損傷，對(duì)生物膜起保護(hù)作用［7］。維生素E 異構(gòu)體的抗氧化作用與其結(jié)構(gòu)中的非酯化羥基密切相關(guān)。該羥基通過釋放出活潑氫中和自由基或ROS，從而打破氧化應(yīng)激通路下游的脂質(zhì)過氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。維生素E的親脂性尾部還可與細(xì)胞脂質(zhì)及其他分子相互作用，保護(hù)它們免受氧化或過氧化［8］。

TF 異構(gòu)體中，雖然α-TF 的生理活性最高，但它們之間抗氧化作用的強(qiáng)弱卻無統(tǒng)一結(jié)論［9］。有研究認(rèn)為，TF 的抗氧化活性取決于甲基化的模式和程度（α ＞β=γ ＞δ），還有一些認(rèn)為自由基分子的穩(wěn)定程度和偶聯(lián)反應(yīng)速率是影響TF 自由基清除能力的主要因素，因此α-TF 的自由基清除能力可能不如其他TF。值得一提的是，由于結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn)，γ-TF 和δ-TF 上未取代的C -5 位還可通過捕獲親電試劑［活性氮（RNS）等］，形成5-硝基-γ/δ-TF，在解毒亞硝基化合物和過氧亞硝酸鹽方面優(yōu)于α-TF［4］。JIANG 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，其他TF被運(yùn)輸?shù)礁闻K后，可經(jīng)過一系列的羥基化和氧化，最終形成具有強(qiáng)大的抗氧化性能和自由基清除能力的代謝產(chǎn)物，α-TF則是優(yōu)先與α-TTP結(jié)合，這可能是導(dǎo)致維生素E化合物口服后，體內(nèi)含量與抗氧化效果不一致的主要原因。

2.1.2 抗炎作用

維生素E 在預(yù)防和治療慢性炎癥相關(guān)的退行性疾病（如動(dòng)脈粥樣硬化、癌癥或神經(jīng)退行性疾?。┑确矫嬗兄匾淖饔茫?1］。維生素E 的抗炎和免疫刺激特性可能與其對(duì)炎癥相關(guān)因子和信號(hào)的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。蛋白激酶C（PKC）是調(diào)節(jié)炎癥過程的重要信號(hào)，參與炎性反應(yīng)蛋白的激活和轉(zhuǎn)錄。TF（主要是α-TF）通過抑制PKC的活性，減少單核細(xì)胞中超氧化物（O2·-）的產(chǎn)生，對(duì)炎癥等過程進(jìn)行調(diào)控［12］。除PKC 外，α-TF 還可調(diào)節(jié)其他激酶的活性，如抑制蛋白激酶B（PKB）的活性，從而減少了炎癥細(xì)胞的增殖以及PKB 介導(dǎo)炎癥調(diào)控因子的激活［13］。

與α-TF 不同，其他維生素E（如γ-TF、δ-TF 和γ-TT）可能在調(diào)控除PKC 外的炎癥過程中表現(xiàn)更加出色（圖2）。由花生四烯酸（AA）合成的前列腺素E2（PGE2）和白三烯B4（LTB4）被認(rèn)為是炎性反應(yīng)的核心物質(zhì)，催化它們生成的環(huán)氧合酶（COX）和5 -脂氧合酶（5-LOX）為抗炎藥物的關(guān)鍵靶點(diǎn)。研究證實(shí)，γ-TF和δ-TF 能有效抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）磷酸化和5 -LOX 的易位，從而減少LTB4生成；γ-TF、δ-TF和γ-TT 為COX -2 抑制劑，可抑制細(xì)胞中PGD2和PGE2的形成，且作用遠(yuǎn)強(qiáng)于α-TF（δ-TF ≈γ-TT ＞γ-TF ＞＞α-TF）［4］；它們還可通過調(diào)節(jié)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，如增加過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）的轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而干擾炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)［如核因子-κB（NFκB）通路）］發(fā)揮抗炎作用，其中，γ-TF 顯示出最強(qiáng)的PPARγ 轉(zhuǎn)錄活性（mRNA 水平增加約3 倍），而α-TF 僅為γ-TF的一半［4，12］。此外，有研究表明，α-TF和γ-TF均能抑制T淋巴細(xì)胞激活因子CD3/CD28的基因表達(dá)，從而減少細(xì)胞因子、趨化因子和信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子的產(chǎn)生，但與高劑量α-TF 相比，γ-TF 的抑制作用更明顯［4，12］。TF的代謝產(chǎn)物長(zhǎng)鏈羧基鉻醇（特別是13'-COOHs）還被發(fā)現(xiàn)抑制COXs 和5 -LOX 的能力強(qiáng)于未代謝的維生素E［14］，提示代謝可能是維生素E獲得更強(qiáng)抗炎作用的途徑，而α-TF 因?qū)俎D(zhuǎn)移酶的存在，不易進(jìn)入肝臟進(jìn)行代謝。

圖2 維生素E化合物的抗炎機(jī)制Fig.2 Anti-inflammatory mechanism of vitamin E compounds

2.1.3 對(duì)生殖和泌尿系統(tǒng)的影響

維生素E 可參與整個(gè)生殖過程，具有抗不育的特點(diǎn)。維生素E的攝入可有效減少脂質(zhì)過氧化反應(yīng)對(duì)生殖系統(tǒng)產(chǎn)生的不良影響，維持生殖器官的正常功能，促進(jìn)性激素的分泌，進(jìn)而提高生育能力［15］。對(duì)于男性，維生素E 可減少過氧化反應(yīng)對(duì)精子DNA 的損傷，對(duì)畸形精子癥有一定的治療和改善作用；維生素E 聯(lián)合中藥、中成藥可顯著改善精液質(zhì)量，對(duì)某些男性生殖系統(tǒng)疾?。ㄈ缟佟⑷蹙影Y，精索靜脈曲張導(dǎo)致的不育等）和一些不明原因的男性不育癥有較好療效。維生素E可增加女性促性腺激素的分泌，促進(jìn)卵泡成熟，增強(qiáng)黃體激素分泌；抑制孕酮的體內(nèi)氧化，增強(qiáng)孕酮的生理效能，從而提高機(jī)體生育能力，避免流產(chǎn)；提高血清性激素水平，改善卵巢功能，治療卵巢早衰，可有效緩解女性更年期綜合征。

維生素E 被證明可改善腎功能衰竭及維持性血液透析患者體內(nèi)的微炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)［16］；還能抑制腎纖維化，延緩慢性腎功能衰竭［17］。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)維生素E 可對(duì)一些藥物（如阿霉素）導(dǎo)致的腎毒性產(chǎn)生抑制作用［18］。然而以上有關(guān)生殖和泌尿系統(tǒng)的研究結(jié)果均與維生素E的抗氧化和抗炎作用有關(guān)，目前尚無研究發(fā)現(xiàn)維生素E 化合物在預(yù)防/ 治療生殖或泌尿系統(tǒng)疾病方面的其他特殊功能。

2.1.4 抗腫瘤作用

炎癥和ROS/RNS 在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。因此，具有抗炎、抗氧化作用的維生素E被認(rèn)為是預(yù)防、治療癌癥的潛力藥物。維生素E 還可通過增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的抵抗力預(yù)防或延緩體內(nèi)腫瘤的發(fā)生［19］。然而，目前α-TF 抗腫瘤作用的臨床試驗(yàn)尚無統(tǒng)一結(jié)論［20］。多項(xiàng)流行病學(xué)相關(guān)研究和干預(yù)性研究的結(jié)果顯示，α-TF并未對(duì)一些腫瘤的發(fā)生顯示出強(qiáng)大的預(yù)防作用；高劑量α-TF 不僅預(yù)防腫瘤的作用弱于低劑量，甚至還會(huì)升高腫瘤發(fā)生率。這種結(jié)果可能與高劑量α-TF 會(huì)降低血液和組織中其他TF 和TT 的水平有關(guān)。

與α-TF 相比，γ-TF 和δ-TF 被證明對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有顯著抑制作用，更具癌癥防治潛力［20］。此外，近年來研究人員發(fā)現(xiàn)一種富含γ-TF 和δ-TF 的TF 混合物（γ-TmT，含59.3%γ-TF，25.4%δ-TF，13.5%α-TF 和1.6%β-TF），其可有效降低前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌的發(fā)生率，降低相關(guān)腫瘤的生長(zhǎng)水平。δ-TF 和γ-TF 的抗癌活性主要?dú)w因于其捕獲ROS/RNS，抑制AA 代謝及誘導(dǎo)抗炎機(jī)制的能力［21］。且δ-TF 和γ-TF 在抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡方面也比α-TF 更活躍。δ-TF 和γ-TF 可通過抑制細(xì)胞增殖相關(guān)蛋白、下調(diào)G1-S 過渡的關(guān)鍵調(diào)控因子等，阻滯腫瘤細(xì)胞分裂周期，從而抑制腫瘤的增殖；還可通過激活細(xì)胞凋亡相關(guān)信號(hào)通路與靶基因的表達(dá)誘導(dǎo)線粒體膜電位崩解、細(xì)胞色素C 釋放、激活半胱-天冬氨酸特異性水解酶（Caspase）-3 和Caspase-9 等方式誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［19］。

2.2 TT

2.2.1 抗氧化作用

TT 與TF 結(jié)構(gòu)相似，均可通過酚基提供的氫清除脂質(zhì)過氧化自由基。但可能因?yàn)門T 結(jié)構(gòu)中的不飽和側(cè)鏈增強(qiáng)了其穿透含有飽和脂肪層組織的能力，使其可更好地分布在細(xì)胞膜脂質(zhì)層中［22］，這有利于TT 和脂質(zhì)過氧自由基的相互作用，從而達(dá)到更好的抗氧化作用。與TF 相比，TT 可更有效地誘導(dǎo)內(nèi)源性抗氧化酶的表達(dá)，包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）和NADPH -醌氧化還原酶（NQO），從而清除自由基［23］。此外，同γ/δ-TF一樣，C-5位未取代的γ/δ-TT對(duì)RNS也表現(xiàn)出了更強(qiáng)的清除作用。

2.2.2 抗炎作用

研究證明，TT 的抗炎能力強(qiáng)于TF［11］。TT 可通過與TF 相似的非抗氧化途徑調(diào)控炎性反應(yīng)，如抑制PKC 活性、減少COX-2和5-LOX介導(dǎo)的二十烷類化合物（前列腺素和白三烯）的合成等［4］。但與TF 不同的是，TT 對(duì)BC/ 增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（EBP）β、NF -κB 和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）6/3 等信號(hào)通路激活的調(diào)控更顯著［24］。NF -κB 和STAT6/ 3 是介導(dǎo)細(xì)胞因子和趨化因子反應(yīng)和表達(dá)的中心轉(zhuǎn)錄因子，γ-TT通過抑制細(xì)胞內(nèi)NF-κB 的激活和C/EBPβ、C/EBPδ的上調(diào)，可減少其下游產(chǎn)物［COX-2、白細(xì)胞介素IL-1/6、粒細(xì)胞集落刺激因子G-CSF、細(xì)胞周期蛋白、趨化因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、細(xì)胞黏附分子等］的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用［25］。TT 還可通過抑制Src 激酶、蛋白酪氨酸激酶（PTPRA）等激酶的活性，減少由STAT3 異常活化而導(dǎo)致的炎癥、哮喘、癌癥等疾病的發(fā)生［26］。另外，TT 也可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫細(xì)胞及免疫因子的表達(dá)，在改善與年齡相關(guān)的T淋巴細(xì)胞功能下降方面有重要意義［27］。

2.2.3 脂質(zhì)調(diào)節(jié)作用

TT（尤其是γ-TT 和δ-TT）可有效降低血清總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG），提高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平，而α-TF 無此作用［28］。這種血脂調(diào)節(jié)作用主要?dú)w因?yàn)?，下調(diào)TT 通過干預(yù)羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控來調(diào)節(jié)該基因的表達(dá)，降低HMG-CoA 還原酶的活性［29］；TT 還可通過催化炔基二磷酸的去磷酸化形成法尼醇，從而加速HMG -CoA 還原酶的降解。此外，TT還能降低血漿中血清脂蛋白a［Lp（a）］和載脂蛋白B（apo B）的水平，從而影響血脂的代謝和利用［30］。臨床試驗(yàn)表明，予高劑量TT 并未產(chǎn)生預(yù)期中的降膽固醇效果，反而進(jìn)一步提高了高膽固醇血癥患者的血清膽固醇水平，這可能與高劑量TT 導(dǎo)致體內(nèi)轉(zhuǎn)化生成的TF增多有關(guān)［31］。

2.2.4 對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

TT 抗氧化、抗炎及調(diào)脂質(zhì)的作用使其在預(yù)防和控制心血管疾?。–VD），尤其是在動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的發(fā)展中有重要意義。已證實(shí)TT有心臟保護(hù)能力，并具有顯著減緩AS 發(fā)生發(fā)展以及減小硬化面積的作用［30］。這種心血管保護(hù)作用主要通過其抗氧化機(jī)制和抑制炎癥的能力介導(dǎo)。氧化應(yīng)激被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和進(jìn)展的重要原因。ROS 通過氧化LDL 形成氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），后者在內(nèi)皮下逐漸積累誘發(fā)損傷反應(yīng)；巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在AS的損傷部位募集，從而導(dǎo)致炎性反應(yīng)，促進(jìn)了血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和泡沫細(xì)胞形成，在AS形成的過程中起關(guān)鍵作用。隨著炎性物質(zhì)和氧化應(yīng)激的進(jìn)一步積累，AS 病變部位會(huì)進(jìn)一步惡化、甚至破裂，進(jìn)而引發(fā)其他CVD。TT 通過減少血管內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)防治AS［32］。此外，γ/δ-TT捕獲RNS 的獨(dú)特能力，減少了RNS 對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷；γ-TF 被證明還可通過上調(diào)一氧化氮合酶（eNOS）的表達(dá)，促進(jìn)NO 的形成，提高NO 生物利用度，進(jìn)而影響血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）的遷移和增殖［28］。此外，TT還可對(duì)多種AS的危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)控（見表1）。ox-LDL慢性沉積引起的損傷反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的開端。TT 具有調(diào)血脂能力，可有效降低體內(nèi)TC 和LDL-C的水平，改善HDL -C/ LDL -C 的比例，減少脂質(zhì)沉積［31］。細(xì)胞黏附分子的表達(dá)是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的關(guān)鍵步驟，是導(dǎo)致心肌梗死的危險(xiǎn)因素。TT的抗炎活性使其比α-TF 能更有效減少炎性因子介導(dǎo)的細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，降低血清中炎癥相關(guān)晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）、PKC 和NF-κB 的水平，對(duì)AS 的發(fā)展有益［30］。此外，血栓形成是急性冠狀動(dòng)脈綜合征的危險(xiǎn)因素，影響AS 的發(fā)展。與TF 相比，TT 可有效抑制血小板聚集，還能降低血清中血栓素-B2和血小板因子-4 的水平，從而影響血栓形成［33］。TT 對(duì)斑塊的穩(wěn)定作用也有利于其對(duì)AS 的改善。MMPs 局部過度表達(dá)會(huì)抑制細(xì)胞外基質(zhì)代謝，可能造成硬化斑塊的破裂。研究證實(shí)，γ-TT 能抑制MMP-2 和MMP-9 的表達(dá)，從而減少AS 斑塊的破裂可能，增加斑塊的穩(wěn)定性［30］。

表1 維生素E化合物對(duì)心血管疾病危險(xiǎn)因素的影響Tab.1 Effect of vitamin E compounds on the risk factors for cardiovascular diseases

AS 是大多數(shù)CVD 的共同病因。而TT 對(duì)AS 良好的治療作用為其治療其他CVD 提供了依據(jù)。TT 可積極調(diào)節(jié)血清脂質(zhì)水平；減輕氧化應(yīng)激對(duì)血管內(nèi)皮的損傷；通過抗炎作用降低內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)和血清中AGEs 的水平，從而降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（簡(jiǎn)稱冠心?。┑陌l(fā)生率，改善患者預(yù)后。TT通過穩(wěn)定斑塊、減少斑塊破裂和血栓栓塞的作用，減少了急性心臟?。ㄈ缧募」Ｋ溃┮约坝葾S 導(dǎo)致的周圍血管疾?。ㄈ玳g歇性跛行和中風(fēng)）的發(fā)生［30］。氧自由基與缺血再灌注心臟損傷有關(guān)。此外，TT還能有效阻斷缺血再灌注介導(dǎo)的Src 激酶活化的增強(qiáng)，從而保護(hù)心臟免受缺血再灌注損傷［34］。近年來，TT 在改善缺血后心室功能障礙，減小心肌梗死面積和心律失常發(fā)生率等方面的優(yōu)異表現(xiàn)，使其逐漸成為冠狀動(dòng)脈相關(guān)手術(shù)中保護(hù)缺血再灌注心臟損傷的新藥物［31］。

2.2.5 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用

氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和神經(jīng)損傷是導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾?。廴缗两鹕。≒D）和阿爾茨海默?。ˋD）］的主要原因［35］。TF 和TT 的抗氧化特性為其防治神經(jīng)退行性疾病提供了依據(jù)。相對(duì)于α-TF，TT 不僅具有更強(qiáng)的抗氧化性能，其結(jié)構(gòu)中的不飽和側(cè)鏈還可使其更有效地滲透到含有飽和脂肪層的大腦組織中。此外，TT 還被證實(shí)具有一些除抗氧化作用外的神經(jīng)系統(tǒng)方面的作用，其防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用可能比α-TF更重要［36］。

TT 抗神經(jīng)退行性疾病涉及多個(gè)機(jī)制，主要是與其抗氧化和抗炎作用有關(guān)，如抑制AA 代謝物，減少炎性反應(yīng)發(fā)生；調(diào)節(jié)氧化相關(guān)活性物質(zhì)（如RNS）形成，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)等，從而減少神經(jīng)損傷，保護(hù)大腦［37］。淀粉樣蛋白逐漸累積和線粒體DNA 突變導(dǎo)致的線粒體功能障礙是AD和PD的早期標(biāo)志。TT可有效增強(qiáng)AD模型小鼠大腦中抗氧化酶的活性，降低海馬中淀粉樣蛋白前體的含量，減少淀粉樣蛋白在腦中的蓄積，從而有效保護(hù)線粒體和微粒體免受氧化應(yīng)激的損傷［36］。TT 還可作為線粒體功能障礙的保護(hù)屏障，研究表明，γ-TT 可提高三磷酸腺苷（ATP）水平和膜電位，改善老年小鼠線粒體的功能［38］。三烯生育酚還可與雌激素受體β 結(jié)合，從而激活磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K）/ 蛋白激酶B（Akt）信號(hào)通路，降低ROS 水平［39］。TT 增加HMG-CoA還原酶分解的特性，也可一定程度減緩異丙基化依賴性AD的進(jìn)展［40］。

除抗氧化抗炎功能外，TT 還可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)變性信號(hào)保護(hù)神經(jīng)。研究發(fā)現(xiàn)，癲癇、PD 等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理損傷與谷氨酸水平升高導(dǎo)致的神經(jīng)興奮性毒性有關(guān)［41］。TT（特別是α-TT）被證明可在nmol/L 濃度下抑制谷氨酸誘導(dǎo)的c -Src 激酶的早期激活，減少谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞死亡；還可增強(qiáng)損傷細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期的能力，從而逆轉(zhuǎn)谷氨酸鹽誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡［28］。此外，TT 調(diào)控受體型酪氨酸蛋白磷酸酶（PTPRA）蛋白的表達(dá)還被發(fā)現(xiàn)可能是其發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的另一個(gè)有效途徑［42］。

2.2.6 對(duì)骨骼的作用

維生素E為人體必需營養(yǎng)物質(zhì)，可通過促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)、維持骨穩(wěn)態(tài)、延緩骨骼退變、減輕骨骼功能障礙等作用對(duì)骨骼產(chǎn)生積極影響［43］。但高劑量α -TF 可能會(huì)干擾骨骼維生素K 的功能、阻止骨骼對(duì)其他維生素E異構(gòu)體的吸收，僅低劑量時(shí)對(duì)骨骼有積極作用［44］。與TF的雙重作用相比，TT對(duì)成骨細(xì)胞（OB）的促進(jìn)作用和破骨細(xì)胞（OC）的抑制作用，使其在促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)和預(yù)防骨骼相關(guān)疾病中發(fā)揮了更重要的作用［45］。TT 被證實(shí)在雌激素缺乏、睪酮缺乏（手術(shù)或化學(xué)消融）、代謝綜合征、糖皮質(zhì)激素、吸煙、酗酒和自由基作用的各種大鼠模型中能有效阻止骨丟失，可起良好的骨保護(hù)作用，且該作用與治療劑量呈正相關(guān)增強(qiáng)［46］。

TT 的骨保護(hù)機(jī)制與其抗氧化和抗炎的特性有關(guān)［47］。氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致OB 分化和數(shù)量的減少，以及OC分化和骨吸收活性的增加。而TT 的抗氧化作用可有效減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高過氧化物酶的活性，進(jìn)而降低成骨細(xì)胞的氧化損傷，減少氧化應(yīng)激對(duì)骨骼的損害。除抗氧化功能外，TT 的抗炎作用也是保護(hù)骨骼健康的關(guān)鍵。炎癥對(duì)骨組織不僅會(huì)產(chǎn)生損傷作用，還可促進(jìn)骨骼相關(guān)疾?。ü琴|(zhì)疏松）的發(fā)生。TT 可有效降低多種炎性因子［如白細(xì)胞介素1（IL-1）、IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）］的活性，減少由這些因子生成導(dǎo)致OB 的分化抑制和OC 的過度活化，起到保護(hù)骨骼健康的作用［43］。此外，TT 對(duì)骨骼細(xì)胞還有基因調(diào)節(jié)的作用。棕櫚油中的TT 可顯著提高OB 特異性轉(zhuǎn)錄因子（如Runx2、Osterix）和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2的基因表達(dá)。δ-TT 可通過上調(diào)OB 特異性轉(zhuǎn)錄因子（Osx），Ⅰ型膠原蛋白-1和堿性磷酸酶（ALP）的基因表達(dá)，從而促進(jìn)OB 分化的作用。δ-TT 還可降低對(duì)OC 活化至關(guān)重要的RANKL基因的表達(dá)，從而影響OC的作用［47］。此外，甲戊酸途徑可通過鳥苷三磷酸酶（GTPases）的異丙烯基化來調(diào)節(jié)OC 和OB 的生成，GTPase 激活的加強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致骨丟失的增多。TT下調(diào)HMG-CoA還原酶表達(dá)的特性可抑制甲戊酸途徑，從而有效阻止GTPases 的激活，這可能是TT 實(shí)現(xiàn)骨保護(hù)作用的另一個(gè)有效途徑［47］。

2.2.7 抗腫瘤作用

TT（尤其是γ-TT和δ-TT）對(duì)乳腺癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、結(jié)腸/直腸癌、腦癌和白血病等腫瘤顯示出較強(qiáng)的抗腫瘤活性［19，48］，且在大多數(shù)的腫瘤治療中呈劑量-效應(yīng)或時(shí)間-劑量關(guān)系［49］。TT 的抗腫瘤作用主要通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程、抑制血管生成等途徑發(fā)揮［50］。TT 通過抑制TNF-α 誘導(dǎo)NF-κB的激活，導(dǎo)致其細(xì)胞生存相關(guān)基因產(chǎn)物表達(dá)下調(diào)，降低腫瘤細(xì)胞活性；TT 通過抑制Src 激酶、Janus 激酶和STAT3的調(diào)控因子JAK2等，達(dá)到下調(diào)STAT3的目的，從而影響腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移過程。TT還可通過下調(diào)HMG-CoA、周期蛋白依賴激酶（CDK-4、CDK-6、CDK-8）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、PI3K等，從而抑制癌細(xì)胞增殖。另外，TT也被報(bào)道通過激活CDK抑制劑（p21、p27、p53），Caspase -3、Caspase -8、Caspase -9，bcl -2 相關(guān)的X（BAX），以及增強(qiáng)Bid、Apaf -1、Fas 等的分裂來抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和促進(jìn)其凋亡。此外，研究發(fā)現(xiàn)TT（尤其是δ-TT）還可通過下調(diào)血管生成素-1成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、MMP -9、TNF -α 和VEGF，從而抑制血管的生成，減少腫瘤生長(zhǎng)和浸潤轉(zhuǎn)移的發(fā)生［51］。

TT 還被發(fā)現(xiàn)與抗腫瘤藥物［化學(xué)藥物治療（簡(jiǎn)稱化療）藥物和他汀類藥物等］聯(lián)用時(shí)可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果［52］，如δ-TT 可協(xié)同順鉑抑制非小細(xì)胞肺癌的活力、遷移和侵襲性；γ-TT能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)卡培他濱抗腫瘤作用的敏感性，還可增加厄洛替尼和吉非替尼的抗癌/ 促凋亡作用；TT 和他汀類藥物均具有抑制HMG -CoA 還原酶并誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)錄后表達(dá)下調(diào)和代謝降解的機(jī)制，因此兩種藥物聯(lián)用能加強(qiáng)自身的抗癌活性。此外，TT 與具有抗癌活性的天然化合物聯(lián)用時(shí)，也可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用，如TT 與芝麻素或表沒食子兒茶素沒食子酸酯聯(lián)用可協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；與6-姜辣素或冬凌草素聯(lián)用可協(xié)同誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡；與白藜蘆醇聯(lián)用可協(xié)同下調(diào)HMG-CoA 還原酶的表達(dá)以及增強(qiáng)他汀類藥物的抗腫瘤作用等。

2.2.8 其他作用

有研究顯示，在輻射暴露前24 h，皮下注射維生素E化合物可對(duì)輻射暴露部位產(chǎn)生保護(hù)作用，其中TT（特別是δ-TT 和γ-TT）在小鼠中顯示出了顯著的放射防護(hù)作用［53］。TT 預(yù)防急性輻射綜合征的機(jī)制尚不明確，一些臨床前研究表明，TT可能通過G-CSF的誘導(dǎo)發(fā)揮作用［54］。還有研究發(fā)現(xiàn)，δ-TT 的放射保護(hù)機(jī)制可能與哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途徑相關(guān)的激酶ERK的激活有關(guān)［53］。此外，TT 抑制HMG -CoA 還原酶的特性可降低輻射誘導(dǎo)的血管氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而緩解輻射對(duì)機(jī)體的傷害［55］。

3 現(xiàn)狀與未來

與α-TF 相比，其他天然維生素E 化合物，尤其是TT，在抗氧化抗炎，治療心血管、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及抗腫瘤等方面可能獲得更好的療效和健康收益［28］，但體內(nèi)生物利用率低是TT 使用中的主要問題。目前在動(dòng)物體內(nèi)僅發(fā)現(xiàn)了能專一識(shí)別α-TF 的結(jié)合蛋白，其對(duì)TT的親和力較低；此外，高劑量TT 可能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為TF，體內(nèi)高濃度TF還可能取代脂質(zhì)細(xì)胞膜上的其他維生素E 化合物，這些因素均導(dǎo)致TT 生物利用度低。因此，深入研究尋找高效的輸送系統(tǒng)和提高TT的生物利用度逐漸成為研究重點(diǎn)。近年來，為改善TT溶解度低及生物利用度差等問題，TT 衍生物［56］、納米制劑（如納米乳、脂質(zhì)體、膠束等）［57-59］以及與化療藥物的脂質(zhì)偶聯(lián)物納米囊［60］等多種制劑應(yīng)運(yùn)而生［61］。這些方法在實(shí)驗(yàn)中均能有效增加TT的生物利用度和療效。然而，考慮到放大成本及復(fù)雜操作等多種因素，這些藥物及制劑尚無法用于臨床。

此外，有3 個(gè)雙鍵TT 的人工合成因結(jié)構(gòu)問題非常困難，只能從植物中獲取。但TT 在植物中的含量非常少，導(dǎo)致提取成本昂貴。這可能是大多數(shù)的研究?jī)H局限于α-TF或合成α-TF的主要原因。因此，探究TT高效的提取和合成方法是未來進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)其藥用價(jià)值的前提和基礎(chǔ)。近年來，TT 的生物強(qiáng)化受到廣泛關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)TT 生物合成途徑關(guān)鍵酶的高表達(dá)及其合成前體物質(zhì)的含量可有效提高TT 的合成產(chǎn)量［62］。但這些步驟仍需進(jìn)一步的證實(shí)和細(xì)化。因此，改善TT因稀缺和提取成本帶來的研究局限性，提高TT 的體內(nèi)吸收與生物利用，探索TT 各異構(gòu)體之間的治療規(guī)律和機(jī)理等仍是未來研究的重點(diǎn)，對(duì)于TT 的開發(fā)和利用有重要意義，也為人類尋找防治疾病的新藥提供了新的思路。