已上市中藥變更的監(jiān)管要求、思考及建議

吳 斌，高 靜，關(guān)宏峰

（1.上海藥品審評(píng)核查中心，上海 201210； 2.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，北京 100076）

國務(wù)院發(fā)布的《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016-2030年）》 中要求全面提升中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平，加大中成藥二次開發(fā)力度，培育一批具有國際競(jìng)爭(zhēng)力的名方大藥［1］。2017 年中共中央辦公廳國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》 中鼓勵(lì)企業(yè)加強(qiáng)已上市產(chǎn)品的繼續(xù)研究，持續(xù)完善生產(chǎn)工藝［2］。2019 年新修訂《藥品管理法》 加強(qiáng)了對(duì)藥品上市后變更的重視，專門設(shè)置了“藥品上市后管理” 章節(jié)，根據(jù)變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生影響程度，實(shí)施分級(jí)管理模式［3］。2019 年國務(wù)院《關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》 提出優(yōu)化已上市中藥變更技術(shù)要求等改革完善中藥注冊(cè)管理等意見［4］。根據(jù)中央文件精神，國家藥監(jiān)局2020 年發(fā)布了《關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見》，明確鼓勵(lì)對(duì)已上市中藥進(jìn)行二次開發(fā)，優(yōu)化變更相關(guān)技術(shù)要求等促進(jìn)中藥守正創(chuàng)新的舉措［5］，其后發(fā)布了《藥品上市后變更管理辦法（試行）》［6］，同年國家藥審中心（CDE）先后發(fā)布了已上市化藥、中藥和生物制品變更技術(shù)指導(dǎo)原則，逐步落實(shí)中央相關(guān)精神和戰(zhàn)略部署，堅(jiān)持鼓勵(lì)創(chuàng)新與嚴(yán)格藥品監(jiān)管并重的基本原則。

受中藥相關(guān)利好政策的影響，社會(huì)上重新出現(xiàn)了一股關(guān)注中藥的熱潮。本單位為推動(dòng)上海的醫(yī)藥發(fā)展，主動(dòng)服務(wù)企業(yè)，2020 年至今統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示相關(guān)企業(yè)中藥（含醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑）咨詢件數(shù)量和占比逐年遞增，2023 年1 月至8月的數(shù)據(jù)顯示中藥相關(guān)咨詢件占比已達(dá)60%以上。中藥相關(guān)咨詢中，除部分為省局負(fù)責(zé)審評(píng)審批的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑備案咨詢外，藥品的工藝變更、場(chǎng)地變更、恢復(fù)生產(chǎn)關(guān)聯(lián)變更等占比較高，表明中藥上市后變更內(nèi)容的多樣性和復(fù)雜性。

1 已上市中藥變更監(jiān)管要求的歷史演變

中藥變更管理大致經(jīng)歷了變更管理制度的初步建立、變更管理體系的初步形成和逐步完善這3 個(gè)階段［7］，其中2011 年《已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則（一）》 （以下簡(jiǎn)稱“2011 年版變更指導(dǎo)原則” ）［8］對(duì)中藥生產(chǎn)工藝、輔料等的變更，根據(jù)其對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用的影響程度將已上市中藥變更劃分為Ⅰ類（微?。?、Ⅱ類（中度）和Ⅲ類變更（重大）。2017 年《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》 （以下簡(jiǎn)稱“2017 年版變更指導(dǎo)原則” ）［9］對(duì)2011 年版變更指導(dǎo)原則中“變更生產(chǎn)工藝”內(nèi)容做了補(bǔ)充和完善。

2020 年版《藥品注冊(cè)管理辦法》 在藥品監(jiān)管理念方面有所創(chuàng)新，引入了藥品全生命周期管理理念，建立了從藥品研發(fā)到上市后管理全過程、全鏈條的監(jiān)管制度，增設(shè)了藥品上市后變更一章，充分體現(xiàn)了2019 年修訂版《藥品管理法》 的要求，強(qiáng)化了藥品上市后研究和變更管理的相關(guān)要求，要求主動(dòng)開展藥品上市后研究，加強(qiáng)對(duì)已上市藥品的持續(xù)管理，明確藥品生產(chǎn)變更等審批類、備案類和報(bào)告類變更申報(bào)途徑，體現(xiàn)了藥品全生命周期管理和貫徹“放管服” 的改革要求［10］。

根據(jù)國務(wù)院《關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》中關(guān)于改革完善中藥注冊(cè)管理的意見，國家藥監(jiān)局在充分挖掘中醫(yī)藥特點(diǎn)和發(fā)展規(guī)律，堅(jiān)持促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的理念下，凝聚各界廣泛共識(shí)對(duì)2011 年版和2017 年版變更指導(dǎo)原則進(jìn)行了修訂和完善［11］，2021 年4 月CDE 發(fā)布了《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡(jiǎn)稱“2021 年版變更指導(dǎo)原則” ）［12］。

在2011 年版、2017 年版變更指導(dǎo)原則中，關(guān)于中藥注射劑因其特殊性均說明相關(guān)變更指導(dǎo)原則將另行制定，早在2008 年CDE 相關(guān)新聞中發(fā)布了《已上市中藥注射劑變更研究指導(dǎo)原則》 已完成定稿討論待發(fā)布［13］，但最終該指導(dǎo)原則未正式發(fā)布。2021 年版變更指導(dǎo)原則中亦說明中藥注射劑等制劑的變更應(yīng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求開展相關(guān)研究工作。中藥注射劑屬于高風(fēng)險(xiǎn)品種，對(duì)于各類變更應(yīng)慎重，對(duì)藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性應(yīng)進(jìn)行全面的研究，如中藥注射劑包裝規(guī)格的變更，并不是單單涉及裝量的改變，還有可能涉及對(duì)滅菌等方面的影響，應(yīng)按照重大變更開展相關(guān)研究［14］。

2 已上市中藥變更指導(dǎo)原則相關(guān)要求的討論和思考

2.1 “重大變更” 與“補(bǔ)充申請(qǐng)” 變更指導(dǎo)原則中的“變更” 內(nèi)涵與其他法規(guī)文件中的“變更” 以及變更指導(dǎo)原則中的“重大變更” 與向CDE 提交“補(bǔ)充申請(qǐng)” 并不等同。根據(jù)對(duì)《藥品上市后變更管理辦法（試行）》 “藥品上市后變更不得對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響” 規(guī)定及變更指導(dǎo)原則中所列舉“重大變更” 情形的理解，其他法規(guī)文件中的“變更” 內(nèi)涵更寬泛，基本可用“改變” “變化” 等詞替代，而變更指導(dǎo)原則中的“變更” 更強(qiáng)調(diào)的是“基本不變” （除提高質(zhì)量可控性和安全性），說的是各種變化后藥學(xué)等同性，“差別不大” 是關(guān)鍵詞。變更指導(dǎo)原則中的“重大變更” 無一種情形為“明顯影響”，即一旦“明顯影響” 的“改變” 就再也不屬于變更指導(dǎo)原則中“變更” 范疇。同樣，“補(bǔ)充申請(qǐng)” 內(nèi)涵亦大于“重大變更”，《已上市中藥變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》 規(guī)定的“需審批的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)” 中，如“變更適用人群范圍” “變更用法用量” 等涉及臨床的變更均可能不僅僅屬于“重大變更”，上述變更極可能存在“明顯影響” 藥學(xué)和臨床的變化，基于該類變化評(píng)價(jià)跨專業(yè)、難度大、難以統(tǒng)一監(jiān)管尺度等考量，將這些變更事項(xiàng)的審評(píng)審批權(quán)集中于國家藥監(jiān)部門。

中藥有其特點(diǎn)和不同的審評(píng)關(guān)注點(diǎn)，不能完全用化藥思維對(duì)待變更。檢查中發(fā)現(xiàn)有企業(yè)在制定的《中藥制劑變更事項(xiàng)清單》 中，參照化藥變更指導(dǎo)原則和《已上市化學(xué)藥品和生物制品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則》，將變更使用未通過批準(zhǔn)或CDE 登記狀態(tài)為“I” 的中藥制劑原料（飲片、提取物）、中藥適用人群、用法用量等改變確定為重大變更。由于GMP 要求建立變更控制，不屬于“重大變更”范疇的變更如何在質(zhì)量管理文件中進(jìn)行規(guī)定很難。建議在GMP 質(zhì)量管理文件中，對(duì)于不屬于“重大變更” 的中藥“補(bǔ)充申請(qǐng)” 事項(xiàng)內(nèi)容需要一事一議，如上述使用未獲批的中藥提取物，除注冊(cè)條線要求外，監(jiān)管條線還存在生產(chǎn)和使用備案的特別監(jiān)管要求，不宜在企業(yè)內(nèi)部“變更管理程序” 等原則性文件中參照中藥以外的其他文件預(yù)設(shè)框定，但要明確需要補(bǔ)充申請(qǐng)的變更，應(yīng)待國家批準(zhǔn)后實(shí)施，再關(guān)閉變更管理。

2.2 “藥味變更” 已上市中藥“藥味變更”，包括炮制方法、產(chǎn)地等是否屬于變更范疇。由于對(duì)飲片炮制與中藥生產(chǎn)前處理的理解差異，2017 年版變更指導(dǎo)原則將變更飲片炮制方法（如法半夏改為姜半夏、蜜炙改為生用）歸類為“重大變更”，而2021 年版變更指導(dǎo)原則將改變飲片炮制方法明確不屬于變更范疇。對(duì)已上市中藥申請(qǐng)相關(guān)變更，不應(yīng)對(duì)藥材基原、藥用部位、炮制方法等進(jìn)行變更。需要注意的是，飲片不同的切制方式如橫切片改為縱切片，2種片形所含藥材部位不同可能導(dǎo)致物質(zhì)基礎(chǔ)差異較大而不屬于“微小變更”。另外，已上市中藥處方藥味基原不應(yīng)隨著《中國藥典》 變化而變化，如川貝母基原在2010 年版《中國藥典》 增加了瓦布貝母、太白貝母2 種基原，對(duì)于2010 年以前上市的含川貝母的中藥，不應(yīng)簡(jiǎn)單地將瓦布貝母或太白貝母作為川貝母在該中藥中使用［15］，這點(diǎn)注冊(cè)條線很清楚，但監(jiān)管條線容易忽視。又如自漢代以來人參凈制多去蘆已形成醫(yī)家共識(shí)，《本草蒙荃》 將參蘆列為涌吐藥，相對(duì)補(bǔ)氣補(bǔ)虛功效為主的人參而言，參蘆作為非入藥部位需去除［16］。但現(xiàn)代研究并未發(fā)現(xiàn)參蘆中含催吐成分，臨床應(yīng)用亦未發(fā)現(xiàn)催吐現(xiàn)象，主張人參應(yīng)用可不去蘆［17］。故《中國藥典》 及部分參照藥典的省級(jí)炮規(guī)未再要求人參去蘆操作，僅上海炮規(guī)等仍堅(jiān)持“用時(shí)去蘆” 等中醫(yī)傳統(tǒng)。對(duì)上海某中藥生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，該企業(yè)某品種藥味所含人參提取物為采購人參藥材后自行去蘆前處理后再投料提取生產(chǎn)而得。詢問人參去蘆依據(jù)時(shí)，企業(yè)無法準(zhǔn)確回答，但告知去蘆操作是從該品種獲批以來從未改變。課題組認(rèn)為企業(yè)做法值得肯定，在沒有搞清楚為什么要改變的情況下，不應(yīng)僅為適應(yīng)新標(biāo)準(zhǔn)變化而調(diào)整生產(chǎn)工藝，傳承亦是中藥高質(zhì)量發(fā)展的重要方面，中藥變更勿忘遵循中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論。

對(duì)于中藥材產(chǎn)地變更，變更指導(dǎo)原則中未明確藥材產(chǎn)地變更是否屬于變更范疇，僅GMP 附錄中藥制劑規(guī)定“中藥材來源應(yīng)當(dāng)相對(duì)穩(wěn)定。注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)申報(bào)資料中的產(chǎn)地一致，盡可能采用GAP 中藥材”［18］。對(duì)于已上市多年的老品種，省級(jí)監(jiān)管部門無法確認(rèn)原獲批的藥材產(chǎn)地信息，考慮到中藥材產(chǎn)地是一個(gè)適生區(qū)的概念而非等同于行政區(qū)域劃分，并且中藥材質(zhì)量與藥材產(chǎn)地環(huán)境及相應(yīng)的產(chǎn)地加工方法密切相關(guān)，故企業(yè)擬變更藥材產(chǎn)地時(shí)，應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)地藥材資源充分評(píng)估（包括環(huán)境和產(chǎn)地加工差異），重點(diǎn)關(guān)注藥材質(zhì)量（成分群）差異，慎重評(píng)估變更的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 與法定標(biāo)準(zhǔn)制法的一致性 中藥品種經(jīng)歷多次標(biāo)準(zhǔn)變遷，如地方標(biāo)準(zhǔn)升部頒標(biāo)準(zhǔn)，其后又收入《中國藥典》。在標(biāo)準(zhǔn)變遷過程中，可能涉及處方藥味、生產(chǎn)工藝描述的變化，產(chǎn)生了不少與實(shí)際生產(chǎn)情況不符的“生產(chǎn)工藝變更”。有部分企業(yè)出于技術(shù)保密的考慮，造成實(shí)際生產(chǎn)工藝與標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的制法不一致。上述不一致有專家認(rèn)為不屬于工藝變更的范疇，監(jiān)管雙方應(yīng)尊重歷史和客觀實(shí)際，基于產(chǎn)品多年臨床使用情況及不良反應(yīng)情況、省級(jí)藥監(jiān)部門的上市后監(jiān)管、過往注冊(cè)備案工藝的審核確認(rèn)、標(biāo)準(zhǔn)管理部門的審核等綜合評(píng)估［19］，建議企業(yè)根據(jù)評(píng)估結(jié)果與監(jiān)管部門溝通，確認(rèn)是否需要備案或補(bǔ)充申請(qǐng)。

2.4 變更中“已確認(rèn)工藝” 的認(rèn)定 《藥品上市后變更管理辦法 （試行）》 規(guī)定 “新修訂 《藥品管理法》 和《藥品注冊(cè)管理辦法》 實(shí)施前，按原變更管理的有關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求經(jīng)研究、驗(yàn)證證明不影響藥品質(zhì)量的已實(shí)施的變更，或經(jīng)過批準(zhǔn)、再注冊(cè)中已確認(rèn)的工藝” 作為認(rèn)定是否存在變更判斷的依據(jù)。其中關(guān)于再注冊(cè)已確認(rèn)工藝在該文件的政策解讀中指出，根據(jù)《關(guān)于藥品再注冊(cè)審查有關(guān)問題處理意見的函》 （食藥監(jiān)注函〔2010〕 168 號(hào)）規(guī)定“再注冊(cè)申報(bào)工藝與原批準(zhǔn)工藝相比發(fā)生變更的，若工藝變更不影響藥品質(zhì)量，需報(bào)省局備案后再予再注冊(cè)； 若工藝變更影響藥品質(zhì)量，需報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)待批準(zhǔn)后再予再注冊(cè)” 的要求，通過再注冊(cè)的藥品，其申報(bào)工藝合法性已經(jīng)經(jīng)省級(jí)監(jiān)管部門或國家局審查。

再注冊(cè)對(duì)工藝合法性的確認(rèn)，實(shí)際情況比較復(fù)雜。正常生產(chǎn)品種再注冊(cè)時(shí)，企業(yè)需按要求提供處方、工藝與原注冊(cè)核準(zhǔn)一致的承諾； 若發(fā)生變更，則企業(yè)需提供變更情況列表，自評(píng)估確定變更分類及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響等資料。審評(píng)員會(huì)查詢藥品注冊(cè)審批系統(tǒng)中該品種上次再注冊(cè)時(shí)提交的處方、工藝等文件與之進(jìn)行變更情況的核對(duì)和變更等級(jí)的判斷。對(duì)于非微小變更，企業(yè)在進(jìn)行后續(xù)開展相關(guān)研究驗(yàn)證等承諾后，相應(yīng)批件會(huì)留“根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》 對(duì)相關(guān)變更進(jìn)行評(píng)估” 等要求。根據(jù)“藥品再注冊(cè)同時(shí)發(fā)生變更時(shí)，再注冊(cè)申報(bào)資料不作為核準(zhǔn)工藝的依據(jù)，仍以原注冊(cè)申報(bào)或補(bǔ)充申請(qǐng)核準(zhǔn)工藝作為原注冊(cè)核準(zhǔn)工藝” 的原則，這種情況下，即本次再注冊(cè)提交的工藝未被認(rèn)可，企業(yè)需退回到原注冊(cè)核準(zhǔn)的工藝，在備案或批準(zhǔn)前仍按原工藝進(jìn)行生產(chǎn)。對(duì)于長(zhǎng)期不生產(chǎn)的品種，其再注冊(cè)時(shí)原輔包來源、標(biāo)準(zhǔn)等無法填報(bào)，且提供的生產(chǎn)工藝資料中工藝描述簡(jiǎn)單，未對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)等進(jìn)行細(xì)化和明確，僅對(duì)處方、工藝等與原注冊(cè)核準(zhǔn)的一致進(jìn)行承諾，在未對(duì)具體內(nèi)容進(jìn)行審查的情況下給予再注冊(cè)。這類長(zhǎng)期不生產(chǎn)的品種恢復(fù)生產(chǎn)時(shí)同時(shí)發(fā)生變更的情況不符合“再注冊(cè)中已確認(rèn)的工藝” 的要求，仍應(yīng)以原注冊(cè)核準(zhǔn)工藝作為變更前工藝進(jìn)行變更等級(jí)評(píng)估。

2.5 “基本不產(chǎn)生影響” “不產(chǎn)生明顯影響” 的界定 中藥變更指導(dǎo)原則中根據(jù)對(duì)變更前后物質(zhì)基礎(chǔ)的總體情況和單一成分（群）變化程度，在具體適用情形表述上將“基本不產(chǎn)生影響” 的規(guī)定為微小變更，“不產(chǎn)生明顯影響”的規(guī)定為中等變更，由于中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)的復(fù)雜性，其變化程度未像化藥“顯著變化” 有明確定義［20］。中藥活性成分或指標(biāo)成分含量是質(zhì)量評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)，但目前大多數(shù)含量測(cè)定成分與中藥質(zhì)量、有效性及安全性關(guān)聯(lián)不強(qiáng)，且其含量有常量、微量甚至痕量等不同情況，其測(cè)定準(zhǔn)確度也存在差別，因此不宜一概而論，難以在指導(dǎo)原則中制定統(tǒng)一的量化要求，企業(yè)應(yīng)根據(jù)具體品種情況進(jìn)行研究評(píng)估。

2.6 藥品標(biāo)準(zhǔn)的執(zhí)行 根據(jù)《藥品標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》，我國藥品標(biāo)準(zhǔn)分為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)、藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和省級(jí)中藥標(biāo)準(zhǔn)［21］。2019 年修訂版《藥品管理法》 《藥品標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》 規(guī)定，《中國藥典》 和部／局頒藥品標(biāo)準(zhǔn)為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，其中中藥相關(guān)部／局頒藥品標(biāo)準(zhǔn)有《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》的中藥材標(biāo)準(zhǔn)、中藥成方制劑標(biāo)準(zhǔn)、藏／蒙／維藥分冊(cè)、新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)以及《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)》 新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)、《國家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編》 中成藥地方標(biāo)準(zhǔn)上升國家標(biāo)準(zhǔn)［22］、進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)［23］、補(bǔ)充方法批件、國家中藥飲片炮制規(guī)范、中藥配方顆粒國家藥品標(biāo)準(zhǔn)等。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按從嚴(yán)程度來分，又可分為內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、放行標(biāo)準(zhǔn)、貨架期標(biāo)準(zhǔn)、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)等。根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法規(guī)定，藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)包括質(zhì)量指標(biāo)、檢驗(yàn)方法以及生產(chǎn)工藝等技術(shù)要求。

2019 年新修訂《藥品管理法》 規(guī)定“藥品應(yīng)當(dāng)按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)” “不符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的，不得放行”。此前的《藥品注冊(cè)管理辦法》 要求“生產(chǎn)該藥品的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須執(zhí)行該藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)”，在2020 年版《藥品注冊(cè)管理辦法》將“必須執(zhí)行藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)”，修訂為藥品批準(zhǔn)上市后應(yīng)當(dāng)按照核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)藥品，并按照藥品GMP 要求進(jìn)行細(xì)化和實(shí)施?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》 規(guī)定藥品生產(chǎn)、產(chǎn)品放行等全過程應(yīng)確保所生產(chǎn)的藥品符合注冊(cè)要求，規(guī)定“采用新的檢驗(yàn)方法” “檢驗(yàn)方法需變更的” 等情形應(yīng)對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證或確認(rèn)。《藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定指導(dǎo)原則》 將“批準(zhǔn)放行銷售前，未按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成對(duì)成品的全項(xiàng)檢驗(yàn)”列為嚴(yán)重GMP 不符合缺陷［24］。新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》 規(guī)定從事藥品（包括中藥飲片）生產(chǎn)應(yīng)確保生產(chǎn)過程持續(xù)符合法定要求（按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)、藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)），建立放行標(biāo)準(zhǔn)，確保藥品達(dá)到規(guī)定的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)［25］。國家藥監(jiān)局發(fā)布的《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》 強(qiáng)調(diào)要確保生產(chǎn)控制和質(zhì)量控制符合相關(guān)法規(guī)要求、標(biāo)準(zhǔn)要求，確保已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊(cè)管理要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)［26］。從相關(guān)法規(guī)文件修訂考量中可知，基于藥品質(zhì)量源于生產(chǎn)而非檢驗(yàn)的理念，對(duì)于生產(chǎn)必須執(zhí)行法定工藝有較明確要求，而對(duì)于檢驗(yàn)放行是否必須執(zhí)行法定標(biāo)準(zhǔn)，特別是分析方法，法規(guī)文件中基本使用“符合” “滿足” “達(dá)到” 等詞來表述監(jiān)管要求。需指出的是，《中國藥典》 凡例規(guī)定“采用其他方法，應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，并與規(guī)定的方法比對(duì)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果選擇使用，但應(yīng)以本版藥典規(guī)定的方法為準(zhǔn)”，即企業(yè)經(jīng)方法比對(duì)和驗(yàn)證后可建立非法定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行放行檢驗(yàn)，但結(jié)果仲裁仍以法定標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)。對(duì)于國家和省市尚未建立藥品相關(guān)檢驗(yàn)方法的，可采用國際公認(rèn)的檢驗(yàn)方法，其結(jié)果可作為執(zhí)法認(rèn)定的參考［27］。實(shí)際監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)有企業(yè)獨(dú)家品種執(zhí)行藥典標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)放行標(biāo)準(zhǔn)中“含量測(cè)定” 項(xiàng)較藥典方法進(jìn)行了流動(dòng)相組成優(yōu)化（不屬于藥典通則“0512 高效液相色譜法” 中規(guī)定的可允許調(diào)整范圍），企業(yè)對(duì)上述檢驗(yàn)方法變更進(jìn)行了驗(yàn)證?；谒幤繁O(jiān)管成本及變更合規(guī)性的考量，建議企業(yè)按變更指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，并與現(xiàn)行法定方法進(jìn)行一致性比對(duì)，申請(qǐng)對(duì)藥典標(biāo)準(zhǔn)修訂或補(bǔ)充申請(qǐng)。

2.7 變更藥品標(biāo)準(zhǔn) 歷版《中國藥典》 實(shí)施公告及《藥品標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》 規(guī)定，收載至新版藥典的品種，自執(zhí)行之日起，原收載于歷版藥典及其他國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的同品種藥品標(biāo)準(zhǔn)廢止。由于中藥同品種及長(zhǎng)期不生產(chǎn)情況較多，相關(guān)企業(yè)應(yīng)密切關(guān)注中藥國家標(biāo)準(zhǔn)的制修訂，如藥典升版、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)制修訂立項(xiàng)、草案公示等信息，及時(shí)評(píng)估執(zhí)行可行性和反饋意見。執(zhí)行藥典標(biāo)準(zhǔn)的中藥品種可根據(jù)收錄藥典版次時(shí)相應(yīng)的藥典實(shí)施公告相關(guān)要求執(zhí)行［28-30］，變更標(biāo)準(zhǔn)可通過國家藥典委發(fā)布的相關(guān)程序進(jìn)行修訂／勘誤外［31-32］，如涉及處方、制法、功能與主治、用法用量、規(guī)格等項(xiàng)目修訂，應(yīng)按變更管理規(guī)定完成相應(yīng)審批、備案或報(bào)告后方可對(duì)國家標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)項(xiàng)目提出修訂。執(zhí)行注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的品種應(yīng)按《藥品注冊(cè)管理辦法》 《已上市中藥變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》 等有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

2.8 不屬于變更范疇的情形 2021 年版變更指導(dǎo)原則規(guī)定變更不應(yīng)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，引起明顯改變的，應(yīng)進(jìn)行安全性、有效性全面評(píng)價(jià)，結(jié)合歷版變更指導(dǎo)原則規(guī)定情形的差異，這類情形大致有變更飲片炮制方法、改變提取溶劑種類、對(duì)藥物吸收利用有明顯影響的成型工藝方法的改變、制劑中增加或刪除對(duì)藥物吸收利用有明顯影響的輔料等。上述屬于“引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用明顯改變的” 改變，不再屬于上市后變更補(bǔ)充申請(qǐng)途徑，而應(yīng)按《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》 按2.4類中藥改良型新藥進(jìn)行申報(bào)。若堅(jiān)持主張物質(zhì)基礎(chǔ)等未發(fā)生明顯改變，應(yīng)提供支持性研究和驗(yàn)證數(shù)據(jù)。2017 年版變更指導(dǎo)原則將“藥液的普通過濾工藝變更為超濾工藝” 確定為中等變更，但考慮到超濾與普通過濾有較大區(qū)別，建議考察超濾截留成分情況并結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，對(duì)變更前后藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的變化開展充分質(zhì)量對(duì)比研究，其中對(duì)比研究指標(biāo)應(yīng)能反映質(zhì)量變化情況，當(dāng)質(zhì)量變化屬于重大變更或已經(jīng)超出變更范疇時(shí)，建議與監(jiān)管部門溝通交流確定。

3 已上市中藥變更的相關(guān)監(jiān)管建議

3.1 落實(shí)企業(yè)主體責(zé)任，重視變更研究和管理 根據(jù)2019 年修訂版《藥品管理法》，未按規(guī)定對(duì)藥品生產(chǎn)過程中的變更進(jìn)行報(bào)告、備案和申報(bào)批準(zhǔn)的，給予警告、責(zé)令限期改正、沒收違法所得、罰款、責(zé)令停產(chǎn)等處罰?！吨腥A人民共和國藥品管理法實(shí)施條例 （修訂草案征求意見稿）》 規(guī)定省級(jí)監(jiān)管部門發(fā)現(xiàn)已實(shí)施備案或者報(bào)告類變更的研究和驗(yàn)證結(jié)果不足以證明變更科學(xué)、合理、風(fēng)險(xiǎn)可控的，應(yīng)要求持有人改正并按照改正后的管理類別重新提出申請(qǐng)，對(duì)已上市的藥品開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并采取相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施［33］?！端幤窓z查管理辦法（試行）》 規(guī)定檢查組應(yīng)結(jié)合品種生產(chǎn)工藝等制定檢查方案［34］?！端幤飞a(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定指導(dǎo)原則》 中將“工藝規(guī)程與注冊(cè)要求不一致”列為嚴(yán)重不符合GMP 缺陷［35］。國家核查中心在2022 年4月11 日關(guān)于征求《藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定指導(dǎo)原則》及其缺陷舉例修訂意見的函（藥監(jiān)藥注函〔2022〕 222 號(hào)）中將“工藝變更引入影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)，但未經(jīng)過系統(tǒng)的研究和評(píng)估” 新增為嚴(yán)重缺陷。新版藥管法實(shí)施以來，國家藥監(jiān)局在歷年年度藥品上市后監(jiān)管工作要點(diǎn)、專項(xiàng)檢查方案等文件中均要求重點(diǎn)檢查生產(chǎn)工藝變更等情況，相關(guān)企業(yè)應(yīng)進(jìn)一步重視變更管理，充分落實(shí)企業(yè)主體責(zé)任。對(duì)可能影響中藥獨(dú)家品種供應(yīng)可及性的相關(guān)變更應(yīng)及早與相應(yīng)監(jiān)管部門進(jìn)行溝通。

3.2 提高企業(yè)和監(jiān)管人員對(duì)變更管理辦法和技術(shù)指導(dǎo)原則的理解 變更指導(dǎo)原則反復(fù)強(qiáng)調(diào)指導(dǎo)原則中所規(guī)定的變更等級(jí)只是基于一般考慮，如變更指導(dǎo)原則中明確將變更注射劑包裝材料列為重大變更，有企業(yè)按規(guī)定進(jìn)行變更研究并根據(jù)《關(guān)于加強(qiáng)藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知（食藥監(jiān)辦注〔2012〕 132 號(hào)）》 將注射劑包材材質(zhì)由“棕色低硼硅玻璃管制注射劑瓶” 變更為“棕色中硼硅玻璃管制注射劑瓶”，變更管理類別由“重大變更” 降低為“中等變更”［36］，表明企業(yè)和監(jiān)管部門對(duì)變更實(shí)現(xiàn)藥品質(zhì)量提升的追求和擔(dān)當(dāng)。再者，2021 年版變更指導(dǎo)原則根據(jù)溶劑類別將非水提提取工藝參數(shù)變更確定為重大變更，查詢備案信息數(shù)據(jù)庫可知，某中藥品種提取溶劑由石油醚（30～60 ℃）變更為石油醚（60～90 ℃），完成了省局變更備案。不同沸點(diǎn)提取溶劑石油醚的變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響是否大于提取工藝參數(shù)的變更，實(shí)施中等變更的備案管理是否妥當(dāng)； 某菌絲膠囊屬于化藥批準(zhǔn)文號(hào)，通過省局備案完成了制粒方式從濕法制粒變更為一步制粒是否妥當(dāng)； 部分品種規(guī)范規(guī)格表述未按要求進(jìn)行申報(bào)而通過省局備案是否妥當(dāng)； 實(shí)際所遇變更的復(fù)雜情況，有些不僅僅是技術(shù)和風(fēng)險(xiǎn)問題，還與監(jiān)管考量相關(guān)。企業(yè)和監(jiān)管部門可通過風(fēng)險(xiǎn)矩陣列表來研究變更指導(dǎo)原則的變遷和背后制定的考慮，不斷深入學(xué)習(xí)和理解，并結(jié)合具體實(shí)際情況，綜合評(píng)估變更風(fēng)險(xiǎn)及監(jiān)管規(guī)定，切勿教條套用。

3.3 加強(qiáng)注冊(cè)審評(píng)與上市后監(jiān)管的協(xié)同融合 全過程質(zhì)量控制和風(fēng)險(xiǎn)管理是基于中藥多成分復(fù)雜體系而確立的業(yè)界共識(shí)之一，中藥質(zhì)量更多來自于藥材飲片源頭控制、生產(chǎn)控制等藥品生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制和追溯，中藥審評(píng)重點(diǎn)關(guān)注的是質(zhì)量可控性和穩(wěn)定均一性［37］。相對(duì)于其他藥品，中藥科學(xué)監(jiān)管更需國家審評(píng)部門與省級(jí)監(jiān)管部門之間建立良好的監(jiān)管信息溝通來解決與其他部門、社會(huì)間的協(xié)同共治問題。建議考慮納入上市后監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)作為中藥審評(píng)考量，形成以注冊(cè)審評(píng)為導(dǎo)向，事后監(jiān)管為反饋的協(xié)同機(jī)制。只有注冊(cè)時(shí)充分兼顧監(jiān)管關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，建立注冊(cè)成功的良好循環(huán)，才是中藥應(yīng)有的監(jiān)管科學(xué)之路。

4 結(jié)語

基于風(fēng)險(xiǎn)控制完善上市后變更管理，加強(qiáng)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)變更品種的審評(píng)審批，強(qiáng)化持有人主動(dòng)提升中藥質(zhì)量的主體責(zé)任意識(shí)，提升持有人對(duì)產(chǎn)品的全生命周期管理能力是加強(qiáng)中藥科學(xué)監(jiān)管和促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的重要措施［38］。已發(fā)布的變更指導(dǎo)原則所列情形是基于當(dāng)前審評(píng)和監(jiān)管認(rèn)識(shí)制定的一般原則，企業(yè)應(yīng)結(jié)合對(duì)自身品種特點(diǎn)和生產(chǎn)、質(zhì)量控制情況的深入理解進(jìn)行合理變更，根據(jù)研究結(jié)果評(píng)估確定變更級(jí)別，加強(qiáng)與監(jiān)管部門的溝通交流。各級(jí)監(jiān)管部門需進(jìn)一步深刻領(lǐng)會(huì)變更指導(dǎo)原則及其傳達(dá)的具有中藥特色的監(jiān)管理念，加強(qiáng)熟悉變更中新技術(shù)、新方法、新設(shè)備等應(yīng)用，在審評(píng)-監(jiān)管全鏈條監(jiān)管中落實(shí)監(jiān)管職責(zé)，創(chuàng)新監(jiān)管方法，共同為早日實(shí)現(xiàn)中藥制造水平全面提升而努力。

利益沖突及聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。本文僅對(duì)現(xiàn)有相關(guān)法規(guī)的個(gè)人理解和觀點(diǎn)，不代表任何組織或機(jī)構(gòu)。

致謝：衷心感謝上海藥品審評(píng)核查中心高級(jí)審評(píng)員周壇樹在本文修改過程中提供的寶貴意見。