胰腺癌中醫(yī)治療評述?

倪 琰,郭曉冬,王靜霞,孟喚男

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海 200437)

2020年全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計,全球胰腺癌新發(fā)病例數(shù)為495 773例,占第14位,新發(fā)死亡病例數(shù)466 003例,占第7位[1],全球的胰腺癌發(fā)病率和死亡率都呈現(xiàn)上升趨勢[2],我國胰腺癌5年生存率僅為7.2%[3],西醫(yī)治療多以FOLFIRINOX、AG、GS等化療方案為主,免疫、靶向治療仍在探索中[4],而我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在臨床上應(yīng)用較廣,具有可挖掘性,本文就胰腺癌的中醫(yī)治療稍加概述。

1 胰腺癌的病因

1.1 飲食失調(diào)傷脾,影響水谷運化

胰腺癌發(fā)病與傷食有關(guān),飲食損傷脾胃,本虛為先,脾失運化,又致傷食,傷食既是因也是果。濕濁內(nèi)生,濕從熱化,脾升胃降,中焦氣機失調(diào),氣滯瘀阻,濕熱瘀毒膠結(jié)而致發(fā)病[5-6]。

慢性胰腺炎患者發(fā)展為胰腺癌的風(fēng)險較高[7]。慢性胰腺炎患者本身存在脾氣虧損,長期的水濕運化失常,致濕濁內(nèi)生,濕從熱化,更易與瘀毒搏結(jié),積聚不散而發(fā)病[8]。

1.2 七情郁結(jié)傷肝,影響全身氣機

朱丹溪言“氣血沖和,萬病不生,一有怫郁,諸病生焉,故人身諸病多生于郁”[9]。肝性急而動,郁滯日久則化火,又肝氣郁結(jié),氣機失常,失于疏泄,影響脾胃升降功能,脾失于運化,水濕內(nèi)生,與肝火相搏,濕熱蘊結(jié)于胰腺,而成瘤。另氣機失常,氣血津液留滯,致痰濁瘀血等病理產(chǎn)物生成,痰瘀膠結(jié)胰腺,發(fā)為胰腺癌[6,10-11]。

2 胰腺癌的病機

2.1 胰腺癌的病位分析

中醫(yī)對于胰腺最早的認知基于解剖,《難經(jīng)》記載“脾重二斤三兩,扁廣三寸,長五寸,有散膏半斤”[12],花永強認為此處所提到的“散膏”指的就是胰腺,作為脾臟的一部分被認知[13-14],至漢代,《華佗玄門脈決內(nèi)照圖》中提到脾位于左上腹,呈類圓狀,明代趙獻可《醫(yī)貫·內(nèi)經(jīng)十二官論》中,描述脾“其色如馬肝赤紫,其形如刀鐮”[15],清代王清任根據(jù)自己親身解剖經(jīng)歷,《醫(yī)林改錯》中述“脾中有一管,體象玲瓏,易于出水,故名瓏管”[16],繪脾圖,所述所繪極似西醫(yī)的胰腺,至此,中醫(yī)對于胰腺和脾臟的認知仍是混雜的。直至清朝末期,受到近現(xiàn)代解剖學(xué)的影響,才逐漸將胰腺和脾臟分開,意識到甜肉、膵應(yīng)作為單獨臟器認知,并命門為胰腺,但后面在翻譯過程中,卻將中醫(yī)脾直接翻譯成了西醫(yī)學(xué)的脾臟“spleen”,徹底忽視了中醫(yī)脾中還包含的散膏、甜肉、膵。久之,對于中醫(yī)脾的理解,西醫(yī)胰腺的理解,學(xué)習(xí)過程中不難發(fā)現(xiàn)無法對應(yīng),但能認識到中醫(yī)脾的生理特性、生理功能、系統(tǒng)聯(lián)系等方面都與西醫(yī)胰腺的生理功能相關(guān),在臨床胰腺的相關(guān)治療中,也發(fā)現(xiàn)癥狀與脾病相似,且往往以脾論治能事半功倍。故不難理解,胰腺癌的病位“雖在胰,但實屬脾”[5,17-18]。對數(shù)據(jù)庫進行胰腺癌相關(guān)文獻檢索,并進行數(shù)據(jù)挖掘后,發(fā)現(xiàn)胰腺癌病位證素以脾多見[19],使用的中藥中歸經(jīng)最多見的也是脾經(jīng)[17]。

2.2 胰腺癌的病性

2.2.1 本虛-氣虛 胰腺癌發(fā)病最根本的內(nèi)因是脾氣虛[20],臨床也多見脾氣虛的表現(xiàn),如乏力、納差、腹脹等[21-22]。對胰腺癌患者進行分析,發(fā)現(xiàn)占比最多的證型是氣虛證,達78%[23],針對病例的回顧性分析也發(fā)現(xiàn)胰腺癌的正虛主要以氣虛為主[24],進一步研究發(fā)現(xiàn),氣虛證中,又以脾氣虛證最為多見[25]。針對腫瘤部位和分期發(fā)現(xiàn),胰頭癌和Ⅱ期胰腺癌患者中氣虛證占比呈優(yōu)勢,而在胰體尾癌,Ⅳ期胰腺癌患者中氣滯證較之稍多見[23],中醫(yī)對于氣虛證候有明顯的改善作用[23]。針對胰腺癌的治法和用藥進行數(shù)據(jù)挖掘,發(fā)現(xiàn)治法以益氣扶正固本為主,代表方劑為六君子湯,核心的藥對為白術(shù)-茯苓、黨參-茯苓,核心的藥組有黨參-白術(shù)-茯苓、黃芪-茯苓-白術(shù),也皆是以益氣為主[17]。

2.2.2 標實

2.2.2.1 濕 胰腺癌患者有濕阻的表現(xiàn),且常伴脾虛,脾虛運化失常而內(nèi)生濕邪[21-22],胰腺癌中醫(yī)相關(guān)文獻分析結(jié)果顯示,病理因素中以濕最為多見[19],中虛濕阻尤其多見于晚期胰腺癌患者[18]。濕也可從熱化,或與肝火相互搏結(jié),而致濕熱,蘊結(jié)胰腺發(fā)病[26]。

2.2.2.2 熱

早中期胰腺癌多有熱毒的表現(xiàn)[18,21],且常與濕膠著發(fā)病,在小鼠胰腺原位移植瘤模型中,發(fā)現(xiàn)清熱化濕的中藥能明顯減輕腫瘤的重量[27],說明在早期胰腺癌中,濕熱互結(jié)之邪多見[27]。

2.2.2.3 氣滯

胰腺癌患者的臨床表現(xiàn)有氣機阻滯的癥狀[22],在證候分析中,同樣發(fā)現(xiàn)氣滯證多見,且僅次于氣虛證,在胰體尾癌[28]、Ⅳ期胰腺癌患者中,氣滯證是最多見的證型[23],胰腺癌患者早期辨證多辨為肝氣郁滯型[18]。研究發(fā)現(xiàn),中藥治療前后,肝氣郁滯兼脾虛的證候積分差異具有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義[20]。

2.2.2.4 痰

胰腺癌患者多見痰瘀等病理表現(xiàn)[20],一項病例回顧性分析中,對病性進行聚類分析后發(fā)現(xiàn),最多見的是痰、瘀[24]。

2.2.2.5 瘀血

一項胰腺癌文獻檢索分析發(fā)現(xiàn)病性證素中最多見的是瘀血[17],對胰腺癌中醫(yī)證候進行分層診斷回顧性分析,發(fā)現(xiàn)血瘀證中以脾血瘀證最為多見,占84.3%[25]。郁仁存教授在辯證過程中,則認為血瘀證多見于中晚期胰腺癌患者[18]。

2.2.2.6 癌毒

類比吳有性所提出的外源性致病因素“天地間別有一種異氣,雜氣”,韓盡斌教授提出了內(nèi)源性致病因素,例如突變的基因等,中醫(yī)病名為“癌氣”,即人體內(nèi)生之雜氣[29]。平素,雜氣受人體內(nèi)正氣制約,一旦正氣虛弱,或其他誘因影響,正氣無法制約癌氣,癌氣變逆則生為癌毒[29]。胰腺癌,被認為是脾胃本虛,又受癌毒侵犯而發(fā)病[30]。

2.3 胰腺癌病因病機總結(jié)

總之,氣郁傷肝,氣機阻滯影響脾的輸布,肝脾失調(diào),氣血津液運行失常,飲食失調(diào)、慢性炎癥損傷等又可傷脾,影響水谷運化,水濕痰濁瘀血一系列病理產(chǎn)物生成,又氣郁濕濁日久化火,相互膠結(jié),終致濕熱痰瘀互結(jié)于中醫(yī)脾,即胰腺,發(fā)為瘤。脾胃為后天之本,受損后氣血生化乏源,正氣虧損,無法制約癌氣,變逆為癌毒,侵犯本就虛損的胰腺,進一步發(fā)展為胰腺癌。

胰腺癌病位在脾,與肝相關(guān),病機概括為本虛標實,虛實夾雜[25],以脾虛為本,又兼氣滯,內(nèi)生濕、熱、痰、瘀血[19,21-22],復(fù)受癌毒侵犯為標[30]。

3 胰腺癌的治則治法

精氣為實,水谷為滿。胰腺分泌的胰液,是幫助消化水谷的物質(zhì),更偏向于精氣,而非水谷,故胰腺本身的生理功能更符合五臟“滿而不能實”的特點,重在強調(diào)精氣的充沛,從“臟病多虛”“五臟宜補”的角度,進一步佐證了針對胰腺的疾病,應(yīng)以補虛健脾為本。

除此之外,在胰腺癌的治療過程中應(yīng)注重疾病本身的病理特點,胰腺的占位容易阻塞胰液的排泄,故以通為主[31],胰腺的功能需建立在胰管通暢的基礎(chǔ)上[30]。胰液疏泄的出路與膽總管同開口于十二指腸壺腹部,有賴于肝主疏泄的功能,肝氣郁結(jié)本身又可影響胰腺癌的發(fā)生,故治胰與調(diào)肝并行,胡淑全教授依此提出了“胰腺暢通則生,不通則死,通胰必調(diào)肝”的治療觀點[31]?；谥嗅t(yī)傳承計算平臺數(shù)據(jù)分析顯示,治療胰腺癌的常用中藥主歸脾、肝經(jīng)[32],佐證了肝脾同調(diào)的治療原則。

結(jié)合病因病機分析,胰腺癌的基本治則應(yīng)以補虛健脾為本,酌情輔以理氣、祛濕、清熱、化痰、散瘀、外祛癌毒,同時不忘與調(diào)肝并行。

4 胰腺癌相關(guān)治療

4.1 中醫(yī)方劑內(nèi)服法

4.1.1 大柴胡湯 國醫(yī)大師徐經(jīng)世擬定治療胰腺癌的基本方藥為大柴胡湯加減,其中熟大黃苦寒瀉熱,不但能活血化瘀、清熱解毒,還具有苦降通泄之功,與胰腺癌“以通為主”的病理特性相呼應(yīng),為本病用藥之關(guān)鍵[10]。

4.1.2 小柴胡湯 胡淑全教授認為胰腺作為內(nèi)分泌臟器,具有內(nèi)外分泌的特殊性,外分泌疏泄胰液(胰蛋白酶等)通于腑為表,內(nèi)分泌產(chǎn)生胰液(胰島素等)通于臟為里,胰腺癌病變既非全在表,也未全入里,介乎胰腺內(nèi)外、表里之間,與中醫(yī)的柴胡湯證有相似之處,故提出胰腺癌病變應(yīng)首選小柴胡湯[31]。

4.1.3 清胰化積方 劉魯明教授認為胰腺癌的基本病機為“濕熱蘊結(jié)”,并以此創(chuàng)立清胰化積方作為胰腺癌的基本方,該方主要由白花蛇舌草、半枝蓮、蛇六谷、絞股藍、白豆蔻組成[6]。清胰化積方可延長中位生存期,增加一年、三年生存率[33]。在胰腺癌術(shù)后人群中,發(fā)現(xiàn)服中藥≥3個月對長期生存具有重要價值[26]。與放化療具有協(xié)同作用,可延長患者生存期,改善臨床受益率,且不增加放化療的不良反應(yīng)[26]。體內(nèi)實驗證明清胰化積方可抑制胰腺癌細胞的增殖和胰腺癌干細胞的自我更新,抑制Ski/TGF/Smads和Sonic Hedgehog信號通路,抑制Ski mRNA表達,對Ski高表達的人群治療效果更好[26]。

4.1.4 柴芍六君子湯 柴芍六君子湯聯(lián)合化療可改善肝郁脾虛型中晚期胰腺癌患者的臨床癥狀,減輕化療的毒副反應(yīng),并降低CA199的表達水平[34]。

4.1.5 趙氏微調(diào)3號方 趙氏微調(diào)3號方由江蘇省著名中醫(yī)腫瘤專家趙景芳主任醫(yī)師所創(chuàng)所創(chuàng),主要由黨參、白術(shù)、茯苓、山藥、薏苡仁、半夏、蘇梗等理氣消積、清熱化濕的藥物組成,單用此方治療胰腺癌患者21例,癥狀改善率57%,RECIST評估為SD占81%,中位生存時間8個月[35]。

4.2 中醫(yī)選穴外治法

4.2.1 穴位敷貼

4.2.1.1 改善癌痛 疼痛散外敷可以減少爆發(fā)痛時使用的止痛藥物劑量[36],由小茴香、川烏、白芷、膽南星、金銀花組成,以溫陽行氣,清熱化痰為主,選取神闕、陽陵泉、涌泉、阿是穴補益元氣,疏肝行氣以止痛。

安痛方超微顆粒[37]、癌痛靈貼膏[38],能延長止痛藥物的止痛時間,兩方同樣含有乳香、沒藥、血竭、冰片等行氣活血藥物,但安痛方超微顆粒中含有附子、小茴香、干姜等溫中散寒藥物,選取阿是穴敷貼[37];癌痛靈貼膏則含有山慈菇、土鱉蟲、黃藥子、重樓以清熱消腫散結(jié),延胡索行肝氣活血以止痛[38],重視肝、脾經(jīng),選取脾俞、章門、胰腺穴、阿是穴敷貼[38]。消癥膏可緩解晚期胰腺癌患者的疼痛程度[39],聯(lián)合中藥微調(diào)3號方口服可延長生存期[40]。

4.2.1.2 預(yù)防術(shù)后胃癱

腹部局部為“寒證”的患者,術(shù)后早期應(yīng)用“胃癱外敷方”可以有效減少術(shù)后胃癱的發(fā)生[41]。由木香、丁香、枳殼、厚樸、干姜、肉桂等溫陽行氣藥物組成,配以黃酒、生姜等,制成藥餅,貼于中脘和神闕,溫補中陽。

4.2.2 針刺 針刺三焦俞、陽陵泉、足三里、神門、胰俞可改善胰腺癌患者疼痛,失眠[42]。

4.2.3 電針 在晚期胰腺癌患者中,電針足三里、內(nèi)關(guān)、三陰交、合谷、脾俞、腎俞治療癌性疼痛,具有增效減量的效果[43]。隨機對照實驗發(fā)現(xiàn),電針兩側(cè)T8～12夾脊穴可以有效改善胰腺癌患者的疼痛,且這種改善呈持續(xù)性[44-45]。

4.2.4 經(jīng)皮神經(jīng)電刺激 經(jīng)皮神經(jīng)電刺激可改善胰腺癌患者疼痛,減少止痛藥的用量[46],穴位選取胰俞、肝俞、膽俞、脾俞、胃俞、中脘、期門、阿是穴。

4.2.5 耳穴壓丸 局部取穴,耳中(膈)、神門,耳穴壓丸治療晚期胰腺癌患者的呃逆,有效率達88.5%[47]。

4.2.6 灸法 動物實驗發(fā)現(xiàn),灸大椎穴可以抑制胰腺癌裸鼠的腫瘤生長,并抑制ki67的表達,促進DPC4表達[48]。胰腺癌患者中,麝香灸可以促進外周血中NK、干擾素(Interferon, IFN)γ、CD3+T、CD4+T、CD8+T水平,抑制前列腺素E2、5-羥色胺,緩解患者疼痛及抑郁情緒[49-50]。

4.3 中醫(yī)靜脈注射制劑的應(yīng)用研究

4.3.1 康萊特注射液 康萊特注射液是從薏苡仁中提取的薏苡仁油,可顯著延長晚期胰腺癌患者的中位生存期,改善癌痛,有助于體重增加[51-52],促進外周血中CD3、CD4、CD4/CD8、NK的升高,調(diào)節(jié)免疫力[53]。脾虛氣滯型胰腺癌患者,無進展生存時間(progression-free survival, PFS)顯著延長[54]。

體外實驗發(fā)現(xiàn),康萊特注射液可以抑制人胰腺癌細胞的生長,促進細胞凋亡,具有明顯的時間劑量依賴性[55],可抑制血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子[56]、B淋巴細胞瘤(B-cell lymphoma, Bcl)-2[57-58]蛋白的表達,促進P53[58]、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase)-3[57]蛋白的表達。

動物實驗表明,康萊特注射液可促進人胰腺癌細胞的凋亡,抑制VEGF、BCL-2表達[59]。

4.3.2 復(fù)方苦參注射液 復(fù)方苦參注射液可有效延長局部晚期胰腺癌患者的中位生存期[60],抑制腫瘤生長[61],減輕放化療的不良反應(yīng)[62-64],降低癌胚抗原(carcinogenic embryonic antigen, CEA)、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199, CA199)[65],緩解胰腺癌患者的癌性疼痛[66]。

4.3.3 參芪扶正注射液 參芪扶正注射液對于晚期胰腺癌患者的中性粒減少和惡心嘔吐等胃腸反應(yīng)具有預(yù)防作用[67],在老年(年齡≥60歲)胰腺癌患者中,參芪扶正注射液在一定程度上具有改善癌痛的效果[68]。

體外實驗發(fā)現(xiàn),參芪扶正注射液對胰腺癌細胞具有抑制增殖、抑制遷移、促進凋亡的作用,在蛋白表達方面,促進caspase-9蛋白的表達,抑制Bcl-2蛋白的表達[69]。

體外實驗發(fā)現(xiàn),參芪扶正注射液可以抑制胰腺癌細胞增殖[70],在一定程度上逆轉(zhuǎn)人胰腺癌5-氟尿嘧啶耐藥細胞株P(guān)atu8988/5-Fu的耐藥性[71],促進miR-29b mRNA[70]、Bax[71]表達,抑制多藥耐藥蛋白P糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)[71]、Bcl-2[70]的表達。

4.3.4 欖香烯注射液 欖香烯注射液可以延長晚期胰腺癌患者的生存期,改善化療不良反應(yīng),外周血中CD8+T細胞升高,CD4+/CD8+比值下降[72]。

體外實驗發(fā)現(xiàn),欖香烯注射液抑制胰腺癌細胞增殖,促進細胞凋亡[73],促進caspase-3、caspase-8、caspase-9、Fas、FasL、細胞色素(cytochrome, Cyt)C、細胞凋亡誘導(dǎo)因子(apoptosis inducing factor, AIF)的表達[73],抑制Bcl-2表達[74]。

動物實驗發(fā)現(xiàn),欖香烯注射液促進P53的表達,抑制Bcl-2的表達[75],協(xié)同樹突狀細胞(dendritic cells, DC)疫苗時,可抑制腫瘤的生長,并顯著延長小鼠的生存期[76]。

4.3.5 其他 HIFU聯(lián)合鴉膽子油乳注射液可以有效延長晚期胰腺癌患者的生存期[77]。

在晚期胰腺癌患者中,康艾注射液聯(lián)合化療,可以起到增效減毒的作用,抑制腫瘤生長,改善患者卡氏評分,改善化療引起的三系減少的副反應(yīng)[78-80]。艾迪注射液可抑制中晚期胰腺癌患者的腫瘤生長[81]。接受參麥注射液治療的晚期胰腺癌患者外周血中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均升高,白介素(interleukin, IL)-10、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α、TNF-γ均升高[82]。

4.4 其他療法

三氧化二砷被證明能夠抑制胰腺癌干細胞的活性,可能靶點為Sonic Hedgehog信號通路中的Gli蛋白,但體內(nèi)實驗證明單藥并不能抑制增殖,且毒副作用較大[29]。根據(jù)《神農(nóng)本草經(jīng)》關(guān)于含銅礦物藥的記載,韓盡斌教授合成了一價銅配合物DDTC-Cu(I),是一種蛋白酶體活性抑制劑,體內(nèi)外實驗均證實其可以有效抑制胰腺癌細胞的增殖[29]。

5 問題與展望

中醫(yī)方劑內(nèi)服,中醫(yī)選穴外治,中醫(yī)靜脈注射制劑,在藥物、穴位的選取上,與胰腺癌的基本治則相符。臨床應(yīng)用選方時,需因人因時因地,隨病辨證,隨證治之,用藥選穴往往不同,且不同產(chǎn)地的藥物藥效具有一定的差異性,故中藥方劑口服、中醫(yī)選穴外治法較難進行嚴格的臨床研究,缺乏大樣本、多中心的隨機對照研究,致循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足,較難進一步推廣。體內(nèi)外實驗所研究的靶點大多具有孤立性,沒有針對機制通路進行進一步探索,研究方向大多僅著眼于細胞凋亡、血管生成的方面。

目前臨床及基礎(chǔ)研究中仍存在部分不足,因此提出一些建議,臨床研究中千人千方,可以將經(jīng)驗性用藥,轉(zhuǎn)變?yōu)橐曰痉郊訙p為代表方進行臨床研究?；局蝿t若理解為“道”,經(jīng)驗用方是“道”的各家理解及臨床應(yīng)用,建立一基本方作為“道”的具象化闡釋的代表,研究基本方的臨床有效性,即提供“道”的準確性的臨床驗證證據(jù)?？紤]到個體差異及疾病作用于個體的差異,也可以基本方加減給藥。同種藥物之間因產(chǎn)地等產(chǎn)生的藥效差異性,可以以不同溶劑將藥物有效成分溶解出,將基本方制備成中成藥,具有推廣性、便捷性,并進一步擴大臨床研究的樣本量,提供大樣本。多中心的高等級臨床應(yīng)用證據(jù)。在基礎(chǔ)研究方面,一是拓深研究對象,將孤立的靶點研究,串連出機制通路;二是拓寬研究方向,如基因組學(xué)方面,檢測非編碼RNA表達水平、抑癌基因甲基化水平等,腫瘤代謝及微環(huán)境方面,研究瓦博格效應(yīng)、腫瘤相關(guān)成纖維細胞等;三是將相似功效的有效藥物從分子角度闡明共通性,一定程度上解釋符合治則的中藥具有共同療效的原因;以期為中醫(yī)治療胰腺癌提供更多的理論基礎(chǔ),以促進中醫(yī)治療胰腺癌的進一步臨床應(yīng)用。