中醫(yī)藥治療胃黏膜腸上皮化生的研究進展?

盧雪鳳,黃紅俠,周 權(quán),劉紅寧,孫有智,趙 益△

(1.江西省中醫(yī)病因生物學重點實驗室/江西中醫(yī)藥大學中醫(yī)基礎(chǔ)理論分化發(fā)展研究中心,南昌 330004;2.江西中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院,南昌 330004)

據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的GLOBOCAN 2020全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)[1],胃癌(gastric cancer,GC)在各類癌癥的發(fā)病率中排名第五,占比5.6%,死亡率則位居第四,占比7.7%。而在2022年我國估計的全人群新發(fā)癌癥病例數(shù)與死亡數(shù)中,GC均位居第三,分別占中國癌癥病例數(shù)與死亡數(shù)的10.6%與12.5%[2],均高于美國的同期數(shù)據(jù)[3]。同時,GC早期發(fā)病較為隱匿,我國早期GC的診斷率低于10%[4],多數(shù)患者診斷為GC時已為中晚期,往往預后不良[5]。雖然目前GC的治療水平有所提高,但主要治療方式仍為外科手術(shù),而術(shù)后五年生存率不容樂觀[6],因此GC的預防至關(guān)重要。GC的形成是一個階梯式進展的過程,Correa[7]認為正常胃黏膜發(fā)展到腸型胃腺癌的組織學途徑如下:正常胃黏膜→慢性淺表性胃炎→慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)→腸上皮化生(intestinal metaplasia,IM)→異型增生(dysplasia,Dys)→腸型胃腺癌。其中,包括CAG、IM在內(nèi)的胃癌前病變(precancerous lesions of gastric cancer,PLGC)是在上述過程中容易發(fā)生癌變的一類胃黏膜病理改變,被認為是由炎向癌轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)折點,是預防GC的關(guān)鍵階段[8]。而IM作為一種常見的PLGC,自然也是預防GC的關(guān)鍵。因此,積極有效地防治IM是預防GC的重要途徑。近年來的研究顯示中醫(yī)在逆轉(zhuǎn)IM上有較好的療效,這對今后臨床治療IM、防治GC具有重要的現(xiàn)實意義,故將近5年的相關(guān)臨床研究綜述成文。

1 中西醫(yī)對IM的認識

1.1 IM的中醫(yī)病因病機研究

根據(jù)臨床癥狀,IM可歸于中醫(yī)學“胃痞”“胃痛”“嘈雜”“吐酸”等范疇。中醫(yī)認為,脾胃為后天之本,氣血生化之源,可以滋養(yǎng)人體五臟六腑,正如《靈樞·五味》言,“胃者,五臟六腑之海也,水谷皆入于胃,五臟六腑,皆稟氣于胃”?！镀⑽刚摗て⑽甘⑺フ摗酚盅浴鞍俨〗杂善⑽杆ザ?。這表明一旦脾胃之氣虛弱,脾胃功能損傷,則脾胃升降失司,人體氣機運行不利,常易引發(fā)疾病。IM的病位主要在胃,與肝、脾密切相關(guān)。病性屬本虛標實,虛實夾雜,且以本虛為主。本虛以脾胃氣虛、陰虛多見,可因先天稟賦不足,脾胃虛弱,或病后纏綿難愈,久病傷氣、傷陰所致。標實則以氣滯、濕熱、瘀血、濁毒等多見,可由感受外邪、飲食不節(jié)、情志不調(diào)等因素損傷脾胃,久病入絡(luò)則損傷他臟,最終演變?yōu)镚C。

1.2 IM的現(xiàn)代分子機制

IM常發(fā)生在胃黏膜受到異常刺激時。為了抵御這些異常刺激,細胞會在形態(tài)、機能等方面逐漸發(fā)生適應性的改變,導致?lián)p傷的胃黏膜上皮中腸型上皮取代了原有的腺體結(jié)構(gòu),出現(xiàn)吸收細胞、杯狀細胞、潘氏細胞等正常胃黏膜中不存在的腸道特異性細胞[9]。其分子特征為尾型同源盒轉(zhuǎn)錄因子(caudal-related homeobox transcription factor,CDX)1和CDX2的異位表達,它們與IM的發(fā)展密切相關(guān)[10]。CDX2是腸道特異性轉(zhuǎn)錄因子,有研究發(fā)現(xiàn)IM組織中CDX2、胃黏蛋白(gastric mucin,MUC)2的陽性表達率較其他性質(zhì)的胃黏膜組織高[11],CDX2高表達可能提示胃黏膜組織向腸化方向發(fā)展[12-13]。

IM的形成與幽門螺桿菌(helicobacter pylori,Hp)感染密切相關(guān)。Hp體內(nèi)存在的細胞毒素相關(guān)基因 (cytotoxin-associated gene,Cag)A涉及GC形成過程中癌蛋白的編碼,可能是IM發(fā)生的始動因素[14]。有學者認為Hp感染可能通過誘導CDX2的表達而引起IM的發(fā)生[13]。此外,Hp感染可使白細胞介素(interleukin,IL)-6表達升高,而IL-6又可促使信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription ,STAT)3的活化,STAT3在大多數(shù)上皮起源的癌癥中被異常激活[15],可能抑制抗腫瘤活性和促進腫瘤促炎微環(huán)境,可通過IL6-STAT3-CDX2途徑誘導胃上皮細胞發(fā)生IM[16]。另外,表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)與其配體結(jié)合后會使信號下傳,激活其下游的Ras蛋白/絲裂原活化蛋白激酶(rat sarcoma protein/mitogen activated protein kinase,Ras/MAPK)信號通路、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B (phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)信號通路以及Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription,JAK/STAT)信號通路,最終介導包括細胞分化在內(nèi)的一系列過程[17],也可促使IM的發(fā)生。

IM通?？煞譃橥耆秃筒煌耆?見表1。在組織學特征上,完全型IM類似于MUC1、MUC5AC、MUC6缺失的小腸腺,又稱為小腸型IM,表現(xiàn)為充分發(fā)育的杯狀細胞及具有刷狀緣的腸細胞,黏膜的輪廓亦發(fā)生改變,形成絨毛和隱窩,隱窩的底部偶可見潘氏細胞;不完全型IM則類似于結(jié)腸腺體,出現(xiàn)大小不一的杯狀細胞、無刷狀緣的吸收細胞,且微絨毛發(fā)育不全[18-20]。在代表性標志物上,完全型IM的杯狀細胞會分泌涎黏蛋白使得PAS染色與阿利新藍(pH 2.5)染色呈陽性;而不完全型IM的杯狀細胞分泌涎黏蛋白或硫黏蛋白,后者使高鐵二胺(high iron diamine,HID)染色呈陽性[20]。有研究指出完全型IM只是GC的弱危險因素,甚至可能抑制腫瘤的發(fā)展[21],而不完全型IM比完全型IM增殖更強[22]且發(fā)生癌變的可能性更高[23],可能是IM多階段癌變中的一個較晚期階段,然而完全型IM是直接發(fā)展為不完全型IM,還是兩種類型的腸上皮細胞獨立出現(xiàn),目前尚不清楚[18]。

表1 完全型IM與不完全型IM的比較

2 中醫(yī)藥治療IM的作用與機制

2.1 中藥內(nèi)服

2.1.1 古方化裁 古方是中國古代醫(yī)家的經(jīng)驗結(jié)晶,配伍精簡,療效可靠?，F(xiàn)代醫(yī)家通過對古方的理解和把握,對其加減化裁,可以達到治療IM的目的,臨床效果較好,見表2。

表2 臨床治療IM有代表性的古方

2.1.1.1 資生湯 資生湯最早記載于張錫純的《醫(yī)學衷中參西錄》,具有補脾健胃的功效。吳秀霞等[24]發(fā)現(xiàn)資生湯加減聯(lián)合法莫替丁治療CAG伴IM,可改善血清胃蛋白酶原(pepsinogen,PG)Ⅰ、PGⅡ、胃泌素(gastrin,G)-17和內(nèi)皮素(endothelin,ET)-1等指標,在一定程度上逆轉(zhuǎn)胃黏膜的病理改變,同時降低了法莫替丁的毒副作用。

2.1.1.2 柴胡疏肝散 柴胡疏肝散最早記載于《醫(yī)學統(tǒng)旨》,可疏肝理氣、和胃降逆,被推薦用于肝胃氣滯證CAG的治療[25]。楊楚琪等[26]用柴胡疏肝散加味治療肝郁氣滯證PLGC,延緩和逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮、IM、Dys的療效確切。涂文玲等[27]發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散可能通過調(diào)節(jié)EGFR和STAT1表達調(diào)控胃黏膜細胞增殖與凋亡,發(fā)揮治療作用。另有報道,柴胡疏肝散合四君子湯加減治療CAG短期療效優(yōu)于西醫(yī)[28]。

2.1.1.3 六君子湯 六君子湯出自《醫(yī)學正傳》,可益氣健脾、燥濕化痰。鄧鑫等[29]在原方基礎(chǔ)上加入黃芪、香附、三七,治療CAG伴IM脾胃虛弱證患者,療效較胃黏膜保護劑硒酵母和惠加強-G片明顯。湯秋芳等[30]在原方基礎(chǔ)上加用雞內(nèi)金、九香蟲、刺猬皮等理氣化瘀之品,亦可明顯改善IM。

2.1.1.4 黃芪建中湯 黃芪建中湯是治療脾胃虛寒型胃腸道疾病的經(jīng)典方劑,最早見于《金匱要略》,可溫中補虛、緩急止痛,被推薦用于脾胃虛寒證CAG的治療[25]。路偉偉[31]在原方基礎(chǔ)上化裁為加味黃芪建中湯治療CAG伴IM患者,臨床總有效率高,IM程度改善明顯,可降低血清中IL-23、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α水平,提高PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ比值(pepsinogen ratio,PGR)水平。另一研究也證明黃芪建中湯可明顯改善血清炎癥指標及調(diào)節(jié)免疫功能,IL-6、IL-8、TNF-α均較治療前明顯下降,白細胞分化抗原(cluster of differentiation,CD)3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯提高,CD8+水平明顯降低,胃黏膜萎縮、IM逆轉(zhuǎn)明顯[32]。周亮等[33]以黃芪建中湯合四君子湯為基礎(chǔ)方,擬健胃消痞湯治療脾胃虛寒證PLGC,可一定程度上阻斷或逆轉(zhuǎn)IM及Dys,并能提高血清G-17、PGⅠ、PGR的水平,抑制環(huán)氧合酶(cyclooxyganese,COX)-2蛋白表達,降低IL-1β、TNF-α水平,提高干擾素(interferon,IFN)-γ水平。

2.1.1.5 附子理中湯 附子理中湯來源于《三因極-病證方論》,具有溫中散寒、回陽補虛的功效。據(jù)報道,附子理中湯加味(附子、干姜、紅參、白術(shù)、炙甘草、木香、白芍、三七、黃連)可一定程度逆轉(zhuǎn)IM,機制可能與上調(diào)病變胃黏膜中音猬因子(sonic hedgehog,Shh)表達[34],下調(diào)Wnt3A表達相關(guān)[35]。

2.1.1.6 半夏瀉心湯 有研究認為PLGC的核心病機為寒熱錯雜,核心方藥為半夏瀉心湯[36]。另有研究提出治療胃腸道癌前病變應啟陽化濁,常用方劑包括半夏瀉心湯[37]。半夏瀉心湯源于《傷寒論》,可寒熱平調(diào)、消痞散結(jié),具有保護胃黏膜、縮小潰瘍面積、提高機體免疫力的作用[38-39],相關(guān)的動物實驗也發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可以影響大鼠胃黏膜微環(huán)境,通過PI3k/Akt/哺乳動物類雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號通路降低缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor,HIF)-1α的表達,由此提高P53水平,降低B細胞淋巴瘤因子(B-cell lymphoma,Bcl)-2的表達,達到逆轉(zhuǎn)PLGC的效果[40]。此外,基于MAPK/ERK信號通路抑制胃黏膜細胞增殖、加速凋亡,也可能是其治療PLGC,改善腸化的機制之一[41]。

2.1.2 自擬驗方 驗方來源于各醫(yī)家的臨床經(jīng)驗,是由臨床實踐總結(jié)而來的有效的中藥方子。臨床上對于IM的治療,各醫(yī)家的著眼點與治法不同,但都可在減輕臨床癥狀的同時對胃黏膜有一定的修復作用,見表3。如石維娜等[42]自擬芪參益胃湯可有效緩解臨床癥狀和胃黏膜炎癥,阻斷和逆轉(zhuǎn)IM、Dys,可明顯提高血清IL-2、INF-γ水平,降低IL-4、IL-6水平,其機制可能與調(diào)節(jié)患者的輔助性T細胞(helper T cells,Th)1/Th2免疫失衡有關(guān)。覃凌娜等[43]自擬溫胃陽湯治療脾胃虛寒證型慢性胃炎伴IM患者,臨床療效與胃鏡療效均優(yōu)于對照組,且通過紅外皮溫技術(shù)呈現(xiàn)發(fā)現(xiàn)脾俞、胃俞、任督二脈均溫較治療前升高,表明溫胃陽湯可有效調(diào)節(jié)該類型IM患者的臟腑功能。郭越等[44]認為血瘀、濁毒是IM最重要的病理因素,自擬石斛養(yǎng)胃祛萎合劑益氣養(yǎng)陰、化瘀解毒,結(jié)果可明顯改善IM及腺體萎縮等,并可調(diào)節(jié)PG分泌量,抑制TNF-α、IL-32、可溶性白介素2受體(serum soluble interleukin-2 receptor,SIL-2R)等炎癥相關(guān)因子表達。默雪梅等[45]主張治療IM重在祛濕化濁,活血解毒,自擬化濁解毒湯連續(xù)治療Hp相關(guān)CAG伴IM,療效明顯,可除殺Hp,且Hp復發(fā)率低。

表3 臨床治療IM有代表性的自擬驗方

2.1.3 中成藥 中成藥是中藥材經(jīng)過加工之后制成的各種劑型的中藥制品,具有比中藥湯劑更方便服用的特點。李紫昕等[46]將猴菇和胃顆粒用于治療3種類型的IM(完全型、不完全小腸型、不完全結(jié)腸型),結(jié)果發(fā)現(xiàn)猴菇和胃顆?？梢砸种蒲装Y反應、促進黏膜修復,其中對完全型IM效果最好,不完全結(jié)腸型未見明顯效果。姚鵬等[47]使用蓽鈴胃痛顆粒聯(lián)合標準四聯(lián)療法干預CAG伴輕中度IM,也可使炎性因子水平得到抑制,PGⅠ、PGⅡ、G-17等指標較前升高。李燕君[48]使用楓蓼腸胃康膠囊聯(lián)合常規(guī)三聯(lián)治療CAG伴IM,可抑制炎癥因子水平,且具有不良反應少,能有效殺滅Hp等優(yōu)點。楊姍瑩等[49]使用莪連顆粒治療脾虛瘀熱型CAG,發(fā)現(xiàn)IM、Dys等病理變化均得到明顯改善,患者的免疫力也有所提高。孟令凱等[50]使用胃轉(zhuǎn)安顆粒治療氣虛血瘀型PLGC,發(fā)現(xiàn)病理評分較前明顯改善,可逆轉(zhuǎn)IM與Dys,使血清 PGⅠ、PGR水平升高,人胃癌MG7抗原(MG7 antigen,MG7-Ag)水平顯著降低。劉先勇等[51]發(fā)現(xiàn)胃復春可能通過調(diào)控Hh-Wnt基因信號通路環(huán)來緩解IM患者的中醫(yī)癥狀,并改善其病理分級。王丹[52]發(fā)現(xiàn)溫脾健胃沖劑對IM具有一定療效,且隨訪滿意率高。

2.2 中醫(yī)外治

中醫(yī)外治是中醫(yī)獨特的治療方式,在治療IM上發(fā)揮了積極作用。高志華等[53]以“益氣升陽活血法”用中藥配合針灸(取穴:足三里、手三里、天樞、中脘、下脘、關(guān)元、氣海、血海、三陰交、脾俞、大腸俞)、穴位埋線(取穴:天樞、關(guān)元、下脘、肓俞)治療CAG,可緩解臨床癥狀,一定程度上逆轉(zhuǎn)和阻斷萎縮、IM及Dys進展。稅典奎等[54]用理中通絡(luò)化濁湯聯(lián)合穴位埋線(取穴:氣海、關(guān)元、中脘、肝俞、脾俞、胃俞、膈俞、腎俞、三陰交、足三里)治療脾虛濕蘊型CAG伴IM,可緩解臨床癥狀及改善胃黏膜病理狀態(tài)。魏博旸等[55]在康復新液口服治療基礎(chǔ)上予胃康合劑聯(lián)合足三里穴位壓豆治療慢性胃炎伴IM,可有效逆轉(zhuǎn)IM,緩解炎癥程度及主要臨床表現(xiàn)。顧沐恩等[56]發(fā)現(xiàn),隔藥餅灸和隔姜灸(取穴:中脘、氣海、足三里、內(nèi)關(guān))均可緩解CAG臨床癥狀,減輕萎縮、IM等胃黏膜病理狀態(tài)。

2.3 中醫(yī)藥膳

藥膳是中醫(yī)藥的重要組成部分。沈超群等[57]在常規(guī)用藥及護理的基礎(chǔ)上將藥膳益氣舒絡(luò)方煮成稀粥,應用于治療IM,創(chuàng)新了IM的治療方式。研究發(fā)現(xiàn),在藥膳干預的基礎(chǔ)上進行個體化情志護理對改善IM的臨床癥狀以及胃黏膜病理狀態(tài)有確切療效。

3 結(jié)語

本研究總結(jié)了近年來中醫(yī)藥治療IM的代表性文獻,發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥已廣泛應用于治療IM的臨床實踐之中,且方法多樣、方式多元,療效和安全性都有保障,同時,還具有許多自身的獨特優(yōu)勢,如個體化治療、內(nèi)外同治、可長期治療等。這意味著中醫(yī)藥可成為未來治療IM的重要手段之一。但縱觀已發(fā)表的文獻,仍存在一些問題與不足:(1)從分型治療上看,目前只從中醫(yī)的辨證分型來給藥,還未關(guān)注到現(xiàn)代醫(yī)學對IM的分型;(2)尚未制定出規(guī)范的辨證分型標準,多數(shù)醫(yī)者只根據(jù)自己的辨證經(jīng)驗來確定分型,未達成統(tǒng)一的共識;(3)從研究的樣本量上看,缺乏大樣本、大范圍、多中心、雙盲的研究,現(xiàn)有的研究數(shù)量雖然很多,但是多數(shù)研究樣本量較小,對臨床的參考意義有限;(4)從研究的方式上看,現(xiàn)有關(guān)于IM的中醫(yī)臨床研究多關(guān)注患者臨床表現(xiàn)的改善情況,而一些有效方劑的藥理作用機制與靶點仍未完全明確,這可能也是今后的研究方向之一。隨著對中醫(yī)藥治療IM更多的研究探索,相信將來中醫(yī)藥能在治療IM、預防GC上發(fā)揮更大的作用。