HER2陽性結(jié)直腸癌研究進(jìn)展

祁雅麗，茍亞妮，達(dá)麗雋，李恩喜，劉雅婷，裴霞霞，宋飛雪

0 引言

人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2,EGFR2/HER2）是腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的癌基因[1]，其在結(jié)直腸癌（colorectal cancer,CRC）中的異常改變是繼乳腺癌、胃癌之后的重要研究方向[2]。研究表明，HER2是CRC潛在的治療靶點(diǎn)[3]，而HER2陽性CRC患者更傾向于對抗EGFR單克隆抗體耐藥[4]，西妥昔單抗治療過程中HER2信號通路的激活可能是其治療失敗的原因之一[5]。因此，對HER2陽性CRC的探索至關(guān)重要。

1 HER2在結(jié)直腸癌中的表達(dá)情況

1.1 HER2基因概述

HER2（又名HER2/neu、C-erbB2或p185）位于人17號染色體q12～21，其編碼的HER2蛋白位于細(xì)胞膜，是具有酪氨酸激酶活性的受體[1]。HER2異常改變包括基因擴(kuò)增、體細(xì)胞突變及蛋白過表達(dá)[6]，HER2蛋白過表達(dá)與HER2基因擴(kuò)增明顯相關(guān)[3,7]。

1.2 CRC中HER2的檢測方法

CRC原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶組織及血液標(biāo)本均可用于HER2檢測。傳統(tǒng)的免疫組織化學(xué)（IHC）及熒光原位雜交技術(shù)（FISH）已較為成熟，是CRC中HER2檢測的常用手段[7]。全基因組測序（CGS）和二代測序（NGS）可以檢測CRC組織及血液中的HER2基因擴(kuò)增，即基因拷貝數(shù)（GCN）及體細(xì)胞突變，而由IHC/FISH評估的HER2陽性與基因檢測中的基因擴(kuò)增具有一致性，與體細(xì)胞突變無明顯相關(guān)[8]。循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）技術(shù)可檢測CRC患者血漿中的HER2 GCN，經(jīng)研究證實(shí)與組織標(biāo)本NGS檢測的HER2 GCN結(jié)果基本一致[9]。此外，Pan等[10]研究顯示可以通過注射125I-曲妥珠單抗獲得CRC患者的SPECT HER2成像，從而評估HER2狀態(tài)。

1.3 CRC中HER2陽性的診斷標(biāo)準(zhǔn)

Valtorta等[11]曾在其研究中提出了基于IHC/FISH檢測方法的HERACLES診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體為：（1）IHC3+的腫瘤細(xì)胞數(shù)超過50%；（2）IHC3+的腫瘤細(xì)胞數(shù)占10%～50%且FISH檢測陽性；（3）IHC2+的腫瘤細(xì)胞數(shù)超過50%且FISH檢測陽性；其中FISH陽性定義為超過50%的腫瘤細(xì)胞HER2/CEP17≥2。近期，一個國際合作項(xiàng)目通過匹配ISH、FISH及NGS檢測結(jié)果重新制定了針對CRC的HER2陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)，即對手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行IHC/FISH檢測，要求超過10%的腫瘤細(xì)胞IHC3+或IHC2+且FISH陽性（HER2: CEP17≥2）。該標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了用手術(shù)切除標(biāo)本進(jìn)行檢測的重要性，避免了因HER2異質(zhì)性表達(dá)導(dǎo)致的假陽性。與之相對應(yīng)的NGS檢測中HER2基因擴(kuò)增的標(biāo)準(zhǔn)是GCN>4[12]。

1.4 CRC中HER2的陽性率

既往研究顯示，經(jīng)CGS或NGS檢出CRC患者的HER2基因擴(kuò)增/突變比例約4.8%～7%，其中58.5%為基因擴(kuò)增，33.3%為基因突變，8.2%的患者同時存在基因擴(kuò)增與突變。常見的HER2基因突變包括V842I、V777L、L755S、L866M及S310F突變[2,6]。Wang等[13]統(tǒng)計(jì)了由IHC/FISH檢測的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastastic colorectal cancer,mCRC）原發(fā)灶中的HER2陽性率，結(jié)果顯示整體人群HER2擴(kuò)增/過表達(dá)比例為2.2%～9.5%，其中RAS/BRAF野生型患者HER2擴(kuò)增/過表達(dá)比例為4%～14%，以RAS及BRAF均野生型患者為主（14%），明顯高于RAS/BRAF突變?nèi)巳海?%～4.8%）。不同研究之間HRE2陽性率的差異可能與研究樣本量大小及診斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)，但可以顯示出在mCRC中，HER2擴(kuò)增/過表達(dá)與RAS/BRAF突變是互斥的。對西妥昔單抗治療失敗的mCRC人群，Siravegna等[14]通過血液ctDNA檢測顯示HER2擴(kuò)增比例達(dá)22%（4/22），其中1例HER2擴(kuò)增的患者在西妥昔單抗治療前無明顯HER2擴(kuò)增，提示HER2擴(kuò)增可以在抗EGFR治療過程中出現(xiàn)。與原發(fā)病灶相比，mCRC轉(zhuǎn)移灶HER2陽性率明顯升高，總HER2陽性率達(dá)31.8%，同時性肝轉(zhuǎn)移灶的HER2陽性率為原發(fā)灶的3倍[15]，腦轉(zhuǎn)移病灶的HER2陽性率可達(dá)20%[16]，證實(shí)HER2的異常改變能在疾病發(fā)展過程中出現(xiàn)，因此，在疾病進(jìn)展時需重新測定轉(zhuǎn)移灶或復(fù)發(fā)病灶的HER2狀態(tài)。Lee等[17]也探討了這種原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶之間HER2的表達(dá)差異，顯示mCRC原發(fā)灶與肝、肺轉(zhuǎn)移灶HER2一致性僅85.2%，但轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的HER2狀態(tài)與原發(fā)灶基本一致[15,17]。此外，HER2在CRC中的陽性率還與原發(fā)腫瘤位置有關(guān)。與右半結(jié)腸癌相比，左半結(jié)腸癌擁有更高的HER2陽性率；相較于左、右半結(jié)腸癌，直腸癌HER2陽性率更高[4,7]。

2 HER2陽性mCRC的治療

在曲妥珠單抗（Herceptin/Trastuzumab,H）問世之后，研究者嘗試通過H聯(lián)合化療治療HER2陽性CRC，但研究都因有效率低或入組患者不足而提前終止[18]。此后，隨著帕妥珠單抗（Pertuzumab,P）等單克隆抗體及各類抗HER2酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的出現(xiàn)，臨床前研究發(fā)現(xiàn)，來那替尼、阿法替尼等TKI能有效抑制HER2陽性的結(jié)腸癌細(xì)胞系的生長；在HER2突變的人源異種移植（PDX）模型中，單克隆抗體或TKI單藥能延緩腫瘤生長，聯(lián)合治療可使腫瘤產(chǎn)生持久的退縮[19]，且對西妥昔單抗治療失敗后的HER2擴(kuò)增mCRC PDX模型也能產(chǎn)生同樣的效果[20]。因此，CRC中抗HER2治療的臨床研究再次啟動，新型抗體-藥物耦聯(lián)物的出現(xiàn)也助力了CRC的抗HER2治療。截止目前，以HER2為靶點(diǎn)的藥物及免疫治療策略總結(jié)，見圖1，已完成的臨床研究充分肯定了抗HER2治療在CRC中的療效。

圖1 HER2陽性結(jié)直腸癌的治療Figure 1 Treatment of HER2 positive colorectal cancer

2.1 HER2靶向治療

2.1.1 基于單克隆抗體的治療

2.1.1.1 曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗 曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗（簡稱HP雙靶）為HER2陽性乳腺癌患者帶來了明顯的生存獲益，因此，MyPathwayⅡ期研究探討了HP雙靶對HER2陽性的mCRC的療效。研究納入57例HER2擴(kuò)增的可評價病灶患者，其中35例有IHC檢測結(jié)果的患者中，27例為HER2蛋白過表達(dá)。研究結(jié)果顯示，1例完全緩解（CR），17例部分緩解（PR），7例疾病穩(wěn)定（SD），客觀緩解率（ORR）為32%，疾病控制率（DCR）為44%，中位無進(jìn)展生存時間（mPFS）為2.9個月，中位總生存時間（mOS）為11.5個月，研究達(dá)到其主要終點(diǎn)。進(jìn)一步行分子特征分析顯示，伴有KRAS突變患者的mPFS及OS都相對較短；僅存在HER2基因擴(kuò)增而無蛋白過表達(dá)的患者對HP雙靶治療均無應(yīng)答；HER2基因拷貝數(shù)低于中位拷貝數(shù)的患者ORR及DCR相對較差[21-22]。另一項(xiàng)TRIUMPH研究也探討了HP雙靶治療RAS野生型、HER2擴(kuò)增的mCRC的療效。研究共納入18例可評價病灶患者，組織及ctDNA證實(shí)HER2擴(kuò)增14例，僅組織HER2擴(kuò)增3例，僅ctDNA擴(kuò)增1例。研究結(jié)果顯示，17例組織HER2擴(kuò)增患者中，1例CR，5例PR，ORR為35.3%，DCR為64.7%；15例ctDNA檢測HER2擴(kuò)增患者中，1例CR，4例PR，ORR為33.3%，DCR為60%；總體人群mPFS和mOS分別為4.0個月和10.1個月，研究達(dá)到預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)[23]。總之，MyPathway及TRIUMPH兩項(xiàng)研究肯定了HP雙靶對HER2擴(kuò)增的mCRC的療效。

2.1.1.2 ZW25 ZW25是靶向HER2 ECD2和HER2 ECD4的雙特異性抗體，其Ⅰ期臨床研究納入了24例非乳腺惡性腫瘤的HER2陽性晚期實(shí)體瘤患者（CRC患者5例），其中71%的患者既往H治療失敗。研究結(jié)果顯示，ORR為41%，DCR為82%，mPFS為6.2個月[24]。研究顯示出ZW25良好的DCR和mPFS，其Ⅱ期臨床研究正在開展。

2.1.2 基于酪氨酸激酶抑制劑的治療

2.1.2.1 拉帕替尼 由Tosi[25]等開展的HERACLES-A研究探討了H與拉帕替尼聯(lián)合治療KRAS野生型、符合HERACLES診斷標(biāo)準(zhǔn)的HER2陽性mCRC的療效。研究共納入32例可評價病灶患者，接受H聯(lián)合拉帕替尼治療后1例CR并持續(xù)7年，8例PR，13例SD，ORR為28%，DCR為69%，mPFS為4.7個月，mOS為10個月。研究過程中6例（19%）患者出現(xiàn)癥狀性腦轉(zhuǎn)移，明顯高于既往報道的CRC患者的腦轉(zhuǎn)移率（4%），可能與HER2陽性患者更易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移及抗HER2治療延長生存導(dǎo)致的罕見部位轉(zhuǎn)移多發(fā)有關(guān)。但其中5例腦轉(zhuǎn)移患者從H聯(lián)合拉帕替尼治療中獲益（2例PR，3例SD），結(jié)合臨床前研究，考慮與拉帕替尼良好的血腦屏障穿透能力有關(guān)[26]。分子特征分析顯示，HER2 GCN高于9.45的患者ORR比GCN低于9.45的患者高33%[27]，結(jié)果與MyPathway研究一致。此外，Marwan等[28]報告了3例HER2擴(kuò)增的mCRC患者，既往標(biāo)準(zhǔn)化療及一線HP雙靶治療失敗，接受H聯(lián)合拉帕替尼治療，1例PR，2例SD，表明HER2仍是一線抗HER2治療后腫瘤生長的驅(qū)動因素，而H聯(lián)合拉帕替尼的治療與HP雙靶沒有交叉耐藥，但結(jié)論需要更多研究結(jié)果證據(jù)支持。

2.1.2.2 圖卡替尼 圖卡替尼對HER2擴(kuò)增的mCRC的療效在其Ⅱ期MOUNTAINEER研究中被證實(shí)。研究最新結(jié)果顯示，23例可評價病灶患者接受H聯(lián)合圖卡替尼的治療，ORR為52%，mPFS為8.1個月，mOS為18.7個月，中位隨訪10.6個月后mDOR仍未達(dá)到[29]。研究的主要終點(diǎn)ORR遠(yuǎn)高于預(yù)設(shè)值（40%），且生存獲益顯著。目前研究仍在進(jìn)行中。

2.1.2.3 吡咯替尼 基于吡咯替尼的研究也在HER2陽性mCRC中被探討。仲茜等[30]給予6例經(jīng)NGS檢測為HER2陽性（5例基因擴(kuò)增，1例錯義突變）的mCRC患者H聯(lián)合吡咯替尼治療，結(jié)果顯示，1例CR、2例PR、2例SD，ORR為50%，DCR為83%，mPFS為8.26個月；分子特征分析顯示，5例應(yīng)答者均為HER2基因擴(kuò)增，1例HER2基因突變患者對治療無應(yīng)答。研究展示出明顯的DCR及mPFS優(yōu)勢，同時也證實(shí)HER2擴(kuò)增對抗HER2治療的正性預(yù)測價值。Li等[31]報道了1例HER2擴(kuò)增的mCRC患者，既往標(biāo)準(zhǔn)化療及一線H聯(lián)合拉帕替尼治療失敗，給予單藥吡咯替尼治療后療效評價PR，PFS為7.8個月，隨后的吡咯替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療亦獲得4個月以上的PFS。以上研究肯定了吡咯替尼及其聯(lián)合治療的療效，值得更多的探討。

2.1.2.4 阿法替尼 阿法替尼在CRC中研究較多，但對HER2陽性mCRC療效尚不明確。Yang等[32]報道了1例既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗、伴有HER2擴(kuò)增并S310F突變的mCRC病例，構(gòu)建PDX模型后藥敏結(jié)果顯示對阿法替尼有效，隨后接受阿法替尼治療后臨床癥狀緩解，PFS為3個月。研究顯示出阿法替尼對HER2基因擴(kuò)增伴突變患者有效，但需更多臨床研究去探索。

2.1.3 基于抗體-藥物耦聯(lián)物的治療

2.1.3.1 TDM-1 基于HERACLES-A良好的研究結(jié)果，Sartore-Bianchi等[33]進(jìn)行了HERACLES-B研究，探索P聯(lián)合TDM-1治療RAS/BRAF野生型、HER2陽性mCRC的療效。研究納入符合HERACLES診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者31例，經(jīng)P聯(lián)合TDM-1治療后3例PR，21例SD，ORR為9.7%，DCR為77.4%，mPFS為4.1個月。雖然研究沒有達(dá)到預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)（ORR>30%），但大部分患者獲得疾病控制，mPFS結(jié)果與HERACLES-A及MyPathway研究相似。Sandhu等[34]報道一例KRAS突變并HER2擴(kuò)增的mCRC患者，既往標(biāo)準(zhǔn)化療及HP雙靶治療失敗，給予TDM-1后線治療，最佳療效SD，PFS為4個月；治療6周期后ctDNA檢測HER2 GCN由治療前的56.1下降至8.6。該病例報道展示了T-DM1對同時性KRAS突變及HER2擴(kuò)增mCRC有效。

2.1.3.2 T-DXd（DS8201）T-DXd在mCRC患者中開展的Ⅱ期DESTINY-CRC01研究中，53例HER2陽性患者接受T-DXd治療，1例CR，23例PR，ORR為45.3%，DCR為83%，mPFS為6.9個月，mOS為15.5個月，研究顯示出T-DXd顯著的療效及明顯的生存獲益[35]，其良好的抗腫瘤活性亦在臨床前研究被證實(shí)，T-DXd對僅HER2蛋白過表達(dá)而無基因擴(kuò)增的CRC細(xì)胞有效，對HER2過表達(dá)細(xì)胞周邊的無HER2過表達(dá)的CRC細(xì)胞也有殺傷作用，這一效應(yīng)有可能克服CRC中HER2表達(dá)異質(zhì)性的問題[36]。

2.2 HER2相關(guān)免疫治療

以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療極大的改變了晚期實(shí)體瘤的治療前景，各種免疫治療方法在HER2陽性CRC中的作用正在積極探索。

2.2.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

已知免疫檢查點(diǎn)抑制劑在CRC中的療效與腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）相關(guān)[37]。在MyPathway研究中，所有已知MSI狀態(tài)的HER2擴(kuò)增患者（28/57）均為MSI-L或MSI-S[22]，其他研究亦證實(shí)高TMB或MSI-H幾乎均發(fā)生在HER2基因突變患者中，僅基因擴(kuò)增無突變患者無高TMB或MSI-H發(fā)生[6,38]，而HER2突變的MSI-H患者接受PD-1治療的mPFS比HER2陰性的患者差[38]。目前，包括阿替利珠單抗、IBI315及KN046在內(nèi)的多項(xiàng)臨床研究正在CRC中開展，包括HER2陽性隊(duì)列。

2.2.2 HER2疫苗

既往研究發(fā)現(xiàn)，在HER2過表達(dá)的癌癥患者體內(nèi)可檢測到由T細(xì)胞介導(dǎo)的對HER2蛋白的免疫應(yīng)答[39]，在HER2陽性CRC中，約14%的患者體內(nèi)可檢測到滴度為1:1000的HER2抗體[40]，因此，過表達(dá)的HER2蛋白是免疫治療的潛在靶點(diǎn)。臨床前研究亦證實(shí)，基于HER2蛋白的疫苗可以激發(fā)相同的免疫反應(yīng)，如嵌合了HER2基因的減毒李斯特菌載體疫苗ADXS31-164[41]、HER2疫苗Pam3CSK4-MFCH401[42]等，亦有研究顯示HER2基因疫苗與PD-L1疫苗聯(lián)合治療對HER2過表達(dá)腫瘤細(xì)胞有顯著的殺傷作用[43]，但在CRC中研究結(jié)果有限。Lynch等[44]給予IIC-IV期CRC患者基于CEA及HER2肽的疫苗，70%的參與者體內(nèi)檢測到免疫應(yīng)答；另一項(xiàng)HER2疫苗的研究中，1例結(jié)腸癌患者接種疫苗后病情穩(wěn)定[45]。但以上臨床研究樣本量小，且針對CRC整體人群，對HER2陽性CRC中的療效尚不明確。

2.2.3 過繼細(xì)胞治療

過繼細(xì)胞治療是免疫治療領(lǐng)域的重要手段，HER2亦是過繼細(xì)胞治療的理想靶抗原。目前自體HER2特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞過繼治療、HER2特異性自然殺傷細(xì)胞過繼治療，以及靶向HER2的嵌合抗原受體T細(xì)胞（HER2 CAR-T）、嵌合抗原受體巨噬細(xì)胞（HER2 CAR-M）及嵌合抗原受體NK細(xì)胞（HER2 CAR-NK）治療已被廣泛探討，證實(shí)能在體外實(shí)驗(yàn)中有效地裂解HER2陽性腫瘤細(xì)胞系，并對多種HER2陽性晚期實(shí)體瘤有效[46-47]?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，多項(xiàng)靶向HER2的過繼細(xì)胞治療正在HER2陽性實(shí)體瘤中開展，期待在HER2陽性CRC中的療效。

2.2.4 溶瘤細(xì)胞的病毒

目前在研的靶向HER2的溶瘤病毒有雙特異性溶瘤麻疹病毒、溶瘤單純皰疹病毒，以及表達(dá)或耦聯(lián)了H的溶瘤腺病毒等，并已在部分HER2陽性實(shí)體瘤中應(yīng)用，但在CRC中的療效尚不明確。有研究顯示溶瘤腺病毒能增加HER2 CAR-T的療效[48]，TT16即是HER2 CAR-T與溶瘤腺病毒的復(fù)合物，其臨床研究正在開展。

3 總結(jié)

目前，針對CRC的精準(zhǔn)治療相對較少，HER2正在成為CRC中除RAS和BRAF之外的重要靶點(diǎn)，將HER2靶向治療的臨床獲益擴(kuò)展到CRC意義重大。傳統(tǒng)的ISH、FISH檢測為HER2陽性CRC患者的篩選提供了支持，CGS、NGS等新興技術(shù)對HER2陽性CRC的輔助診斷、療效預(yù)測具有指導(dǎo)意義。HER2陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一為更好地開展抗HER2研究奠定了基礎(chǔ)。

已完成的多項(xiàng)臨床研究顯示了不同抗HER2治療策略的療效及臨床獲益，見圖2～3。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)分析可見，單克隆抗體與酪氨酸激酶抑制劑的聯(lián)合治療具有明顯優(yōu)勢，如H聯(lián)合圖卡替尼及H聯(lián)合吡咯替尼的治療顯示出較好的ORR（52.2%,50%）及mPFS（8.1個月，8.26個月），其中H聯(lián)合吡咯替尼的治療有著最佳的DCR（83%），而H聯(lián)合圖卡替尼生存獲益最顯著（mOS為18.7個月），因此，H聯(lián)合圖卡替尼或吡咯替尼的治療是目前HER2陽性CRC患者抗HER2治療的首選策略；H聯(lián)合拉帕替尼的治療同樣顯示出良好的疾病控制（DCR為69%）和總生存獲益（mOS為10個月），且證實(shí)對CRC腦轉(zhuǎn)移病灶有效。因此，H聯(lián)合拉帕替尼的治療也是CRC患者抗HER2治療的可選策略。新型抗體-藥物耦聯(lián)物T-Dxd單藥治療即顯示出對HER2陽性CRC極高的疾病控制（DCR為83%）及明顯生存獲益（mOS為15.5個月），是除H聯(lián)合圖卡替尼或吡咯替尼之外最佳的選擇，而P聯(lián)合T-DM1的治療疾病控制顯著（DCR為77.4%），但沒有顯示出明顯的mPFS獲益。HP雙靶聯(lián)合治療在MyPathway及TRIUMPH兩項(xiàng)研究中獲得了10.1～11.5個月的mOS，遠(yuǎn)超目前標(biāo)準(zhǔn)的三、四線治療，且在TRIUMPH研究中表現(xiàn)出良好的DCR（60%～64.7%），故HP雙靶聯(lián)合治療也是可選的治療方案。與傳統(tǒng)HP雙靶治療相比，雙特異性抗體ZW25的Ⅰ期研究展現(xiàn)出明顯的DCR及PFS優(yōu)勢，但需要更多研究結(jié)果來確定最優(yōu)治療策略及最佳用藥順序。此外，針對HER2靶向治療耐藥的研究也將有助于探索更為合理的聯(lián)合治療方案。

圖2 HER2陽性CRC臨床研究的ORR及DCRFigure 2 ORR and DCR in clinical researches of HER2-positive CRC

圖3 HER2陽性CRC臨床研究的PFS及OSFigure 3 PFS and OS in clinical researches of HER2-positive CRC

對HER2陽性CRC的免疫治療相關(guān)研究正在廣泛開展，包括但不限于本文所提及的研究。雖然目前尚無研究顯示出免疫治療對HER2陽性CRC患者的生存獲益，但免疫治療是充滿前景的治療方式，其未來值得期待。

總之，盡管CRC中HER2陽性率相對較低，但在全球范圍內(nèi)CRC的高發(fā)病率使HER2成為一個不可小覷的靶點(diǎn)，更多圍繞HER2陽性CRC的臨床研究正在開展，見表1。HER2陽性CRC將是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的下一個分子選擇性亞組人群，更合理的抗HER2治療策略將為HER2陽性CRC患者帶來更多生存獲益，開啟CRC靶向治療的新篇章。

表1 HER2陽性結(jié)直腸癌患者中正在開展的臨床研究Table 1 Ongoing studies in patients with HER2-positive metastatic CRC