胸腔鏡肺葉切除術(shù)中肺動(dòng)、靜脈切斷順序?qū)Ψ切〖?xì)胞肺癌患者手術(shù)療效與安全性影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

白向豆，洪子強(qiáng)，崔百?gòu)?qiáng)，楊寧，賀曉陽(yáng)，金大成，茍?jiān)凭?

0 引言

肺癌是全球癌癥死亡的主要原因之一，其中85%以上的肺癌是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）[1]。手術(shù)切除仍是NSCLC患者的主要治療方法，肺葉切除加區(qū)域淋巴結(jié)清掃是目前公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式[2-3]。胸腔鏡下肺葉切除術(shù)中需要切斷的結(jié)構(gòu)，主要包括肺動(dòng)脈、肺靜脈和支氣管的分支[4]。而在術(shù)中對(duì)于肺動(dòng)、靜脈的離斷順序目前并無(wú)嚴(yán)格要求。部分研究認(rèn)為[5-6]，為了防止腫瘤細(xì)胞通過(guò)肺靜脈進(jìn)入血液循環(huán)而導(dǎo)致擴(kuò)散，應(yīng)優(yōu)先結(jié)扎離斷肺靜脈，以此來(lái)獲得更高的生存獲益；但是部分醫(yī)生在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中認(rèn)為[7-9]，優(yōu)先阻斷肺動(dòng)脈血供，可以明顯減少術(shù)中出血，在術(shù)中視野暴露中具有顯著優(yōu)勢(shì)。目前對(duì)于二者的離斷順序仍具有爭(zhēng)議，本研究采用循證醫(yī)學(xué)的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)胸腔鏡下肺葉切除術(shù)中肺動(dòng)、靜脈離斷順序?qū)Ψ切〖?xì)胞肺癌患者手術(shù)的療效與安全性，為確保NSCLC患者術(shù)后獲得更好的療效提供更為優(yōu)質(zhì)的臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、維普、Wan Fang Data、CBM等八個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間從建庫(kù)到2022年5月。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的形式進(jìn)行。英文檢索詞：Non-small cell lung cancer;Lobectomy;Pulmonary artery;Pulmonary vein;Detachment sequence;Comparison of curative effects；中文檢索詞：非小細(xì)胞肺癌；肺葉切除術(shù)；肺動(dòng)脈；肺靜脈；離斷順序；療效對(duì)比。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者：納入的所有研究對(duì)象均為胸腔鏡下肺葉切除手術(shù)患者，且病理結(jié)果診斷為非小細(xì)胞肺癌；（2）干預(yù)與比較：術(shù)中肺動(dòng)脈、肺靜脈離斷順序不同，且做出明確區(qū)分；（3）研究類(lèi)型：優(yōu)先納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或前瞻性隊(duì)列研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；（2）綜述、會(huì)議論文、個(gè)案報(bào)道、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)或單臂療效觀察等非臨床對(duì)照性的研究；（3）無(wú)法提取OS、DFS等生存指標(biāo)的研究；（4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

結(jié)局指標(biāo)包括：手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量；術(shù)后療效主要關(guān)注：總生存期（OS）、無(wú)病生存期（DFS）。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要，根據(jù)上述納排標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。然后仔細(xì)閱讀所選研究全文，由兩名研究人員單獨(dú)提取數(shù)據(jù)，如果對(duì)個(gè)別文獻(xiàn)有爭(zhēng)議，經(jīng)第三方共同討論商議。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

RCT研究依據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)分析，病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究則采用NOS質(zhì)量評(píng)價(jià)表進(jìn)行評(píng)價(jià)。質(zhì)量評(píng)價(jià)依然分別由兩位研究員進(jìn)行，然后交叉核對(duì)，如果產(chǎn)生不同意見(jiàn)則通過(guò)討論或者經(jīng)過(guò)第三方討論解決。

1.6 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（The Newcastle-Ottawa scale,NOS）對(duì)納入的隊(duì)列研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[10]；采用Cochrane risk of bias tool評(píng)估RCT研究的方法學(xué)質(zhì)量[11]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

Meta分析使用RevMan 5.4軟件進(jìn)行分析。對(duì)于文中已給出HR及其95%置信區(qū)間的文獻(xiàn)[12]，直接使用RevMan 5.4軟件自帶計(jì)算器進(jìn)行LogHR及SE的計(jì)算；對(duì)于文中僅繪制了生存曲線(xiàn)的文獻(xiàn)[13-16]，使用Engauge Digitizer 11.1軟件提取其生存數(shù)據(jù)，Tierney計(jì)算表格[17]計(jì)算其HR及其95%置信區(qū)間，RevMan 5.4軟件計(jì)算其LogHR及SE。I2用于檢測(cè)異質(zhì)性，當(dāng)異質(zhì)性明顯（I2>50%）時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；否則采用固定效應(yīng)模型。敏感度分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性，根據(jù)漏斗圖來(lái)判斷發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究及其基本特征

最終納入8篇文獻(xiàn)，其中包括3篇隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）、5篇隊(duì)列研究，總共包含1 810例病例，納入研究的基本信息及隊(duì)列研究質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1，RCT研究質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2，文獻(xiàn)篩查流程，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow diagram of literature search and selection

表1 納入文獻(xiàn)一般資料Table 1 General information of the included literature

表2 RCT研究質(zhì)量評(píng)價(jià)表Table 2 RCT study quality evaluation table

2.2 Meta分析結(jié)果

Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)中優(yōu)先離斷肺靜脈組在手術(shù)時(shí)間（MD=13.34,95%CI（7.36,19.32），P<0.0001）、術(shù)中出血量（MD=45.29,95%CI（40.24,50.35）,P<0.0001）方面均顯著高于優(yōu)先離斷肺動(dòng)脈組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

但是優(yōu)先離斷肺靜脈組患者的OS（HR=1.34,95%CI（1.12,1.60）,P=0.001）和DFS（HR=1.44,95%CI（1.18,1.76）,P=0.0003）均顯著優(yōu)于肺動(dòng)脈組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3、圖2～3。

表3 胸腔鏡下肺葉切除術(shù)中不同肺動(dòng)、靜脈離斷順序?qū)Ψ切〖?xì)胞肺癌患者術(shù)后療效的Meta分析結(jié)果Table 3 Results of Meta-analysis about the effect of sequence of the pulmonary artery and vein transection in thoracoscopic lobectomy on efficacy of patients with NSCLC

圖2 胸腔鏡下肺葉切除術(shù)中肺動(dòng)、靜離斷順序?qū)Ψ切〖?xì)胞肺癌患者OS的影響Meta分析結(jié)果Figure 2 Meta-analysis of effect of the sequence of pulmonary artery and vein transection in thoracoscopic lobectomy on OS of patients with NSCLC

圖3 胸腔鏡下肺葉切除術(shù)中肺動(dòng)、靜離斷順序?qū)Ψ切〖?xì)胞肺癌患者DFS的影響Meta分析結(jié)果Figure 3 Meta-analysis of effect of the sequence of pulmonary artery and vein transection in thoracoscopic lobectomy on DFS of patients with NSCLC

2.3 敏感度分析

對(duì)各指標(biāo)進(jìn)行分析時(shí)，將納入的各個(gè)研究在RevMan軟件中逐一剔除后再進(jìn)行合并分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)果變化不明顯，說(shuō)明納入研究的文章異質(zhì)性較低，研究結(jié)論可靠。

2.4 發(fā)表偏倚

我們以O(shè)S獲益分析為例繪制了漏斗圖，發(fā)現(xiàn)各項(xiàng)研究均勻分布在漏斗圖的兩側(cè)，并且沒(méi)有一項(xiàng)研究分布在漏斗圖外面，說(shuō)明本研究的發(fā)表偏倚較小，見(jiàn)圖4。

圖4 優(yōu)先離斷肺動(dòng)脈和優(yōu)先離斷肺靜脈組在OS獲益分析中對(duì)比的漏斗圖Figure 4 Funnel plot of comparison between the priority pulmonary vein and artery transection groups in OS benefit analysis

3 討論

肺葉切除術(shù)作為Ⅰ～ⅢA期非小細(xì)胞肺癌的經(jīng)典外科手術(shù)已在臨床實(shí)踐中使用了數(shù)十年[21]。相比于傳統(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)，胸腔鏡手術(shù)以其創(chuàng)傷小、出血少、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)已被廣泛應(yīng)用于臨床[22-23]。受限于有限的操作空間，胸腔鏡下肺葉切除術(shù)中每一個(gè)手術(shù)動(dòng)作都力求簡(jiǎn)潔有效，隨著NSCLC患者的增加，為改善患者預(yù)后，降低手術(shù)難度，標(biāo)準(zhǔn)化手術(shù)程序的制定已成為熱門(mén)研究課題[24]。尤其以肺葉切除術(shù)中肺動(dòng)、靜脈不同的離斷順序?qū)颊咝g(shù)后療效的爭(zhēng)論，至今仍未有較高質(zhì)量的臨床證據(jù)予以定論。

目前，較多的研究[25-27]顯示，術(shù)中優(yōu)先結(jié)扎肺動(dòng)脈可顯著減少術(shù)中出血，有效減少術(shù)區(qū)滲血，在術(shù)區(qū)視野暴露等方面有其無(wú)法替代的優(yōu)勢(shì)。正因?yàn)榇朔N優(yōu)勢(shì)，大多數(shù)臨床醫(yī)生在術(shù)中會(huì)優(yōu)先選擇離斷肺動(dòng)脈，從而降低手術(shù)難度，同時(shí)減少出血也有利于患者術(shù)后恢復(fù)。但是近年來(lái)，部分研究[28-29]提示，在術(shù)后對(duì)患者血清癌胚抗原的檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，術(shù)中優(yōu)先離斷肺動(dòng)脈的患者術(shù)后血清癌胚抗原的含量顯著升高，同時(shí)外周腫瘤細(xì)胞的檢出率也大幅升高。部分學(xué)者[30]認(rèn)為術(shù)中首先結(jié)扎肺靜脈或許可有效阻止腫瘤細(xì)胞經(jīng)肺靜脈外溢，從而使患者獲得更高的生存獲益。

本Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)中優(yōu)先離斷肺靜脈組的術(shù)中出血量顯著高于肺動(dòng)脈組，同時(shí)肺靜脈組的手術(shù)時(shí)間也長(zhǎng)于肺動(dòng)脈組。這與白和平[20]等的結(jié)論一致。筆者認(rèn)為造成這種差異的原因主要是由于早期阻斷肺動(dòng)脈血供，減少血液向殘肺中積聚，顯著降低了術(shù)中出血量，可以有效阻止術(shù)區(qū)滲血，從而可以提供一個(gè)較為清晰的手術(shù)視野，加快了手術(shù)進(jìn)程。同時(shí)由于較早的結(jié)扎離斷了肺靜脈，引起殘肺內(nèi)淤血，導(dǎo)致殘肺體積增大，殘肺質(zhì)地變硬，難以壓縮牽拉。在胸腔鏡下有限的操作空間內(nèi)，后續(xù)對(duì)處理支氣管、肺動(dòng)脈時(shí)的視野暴露極為不便，而且由于肺動(dòng)脈的解剖游離本身難度較大，這更加增大了手術(shù)難度，進(jìn)而延長(zhǎng)了手術(shù)時(shí)間。同時(shí)反復(fù)牽拉也會(huì)再次增加術(shù)中出血的風(fēng)險(xiǎn)。但是焦敏[16]等卻認(rèn)為二者在術(shù)中出血量及手術(shù)時(shí)間中的對(duì)比沒(méi)有顯著差異，筆者反復(fù)閱讀納入的研究后認(rèn)為，造成這種差異的原因主要是由于未將腫瘤位置及大小納入亞組分析，由于各肺葉切除手術(shù)難度不同，可能會(huì)對(duì)手術(shù)時(shí)間的分析帶來(lái)偏倚。

本研究發(fā)現(xiàn)，相比于肺動(dòng)脈組，優(yōu)先離斷肺靜脈組患者的OS、DFS更高。這與Wei等[18]的研究結(jié)論一致，孔祥楠[30]等學(xué)者在其研究中也指出，術(shù)中優(yōu)先結(jié)扎肺靜脈患者術(shù)后外周血腫瘤相關(guān)指標(biāo)較動(dòng)脈組顯著降低。同時(shí)部分研究[31]認(rèn)為，肺靜脈作為腫瘤細(xì)胞脫落外溢轉(zhuǎn)移的流出道，應(yīng)該優(yōu)先結(jié)扎處理。筆者認(rèn)為，術(shù)中切割、擠壓、牽拉、灼燒等操作帶瘤組織時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫落進(jìn)入血液循環(huán)并導(dǎo)致轉(zhuǎn)移。而胸腔鏡下肺葉切除術(shù)中需要反復(fù)抓握和操作帶瘤肺葉，如果可以?xún)?yōu)先結(jié)扎肺靜脈，使其靜脈流出道阻塞，則可以有效阻止腫瘤細(xì)胞從肺癌組織中脫落后外溢，從而降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，以此來(lái)使患者獲得更高的OS與DFS。

本研究的局限性包括：（1）納入Meta分析的研究較少，且納入研究的患者總數(shù)較少，可能會(huì)降低本研究結(jié)果的可信度；（2）僅納入3篇RCT研究，同時(shí)納入的中文研究較多，文獻(xiàn)質(zhì)量較低，對(duì)最終的結(jié)果或許會(huì)有所影響；（3）部分研究分組人數(shù)不均，甚至相差較大，對(duì)納入該組的分析結(jié)果或許有所影響；（4）由于納入的部分研究對(duì)TNM分期描述模糊，筆者無(wú)法得知所納入的患者術(shù)前是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無(wú)法進(jìn)行亞組分析。因此對(duì)于患者預(yù)后指標(biāo)的分析或許存在偏倚；（5）由于納入研究中未嚴(yán)格規(guī)定患者術(shù)后是否進(jìn)行了化療、靶向治療、免疫治療及其劑量，故而對(duì)其生存數(shù)據(jù)的分析可能會(huì)帶來(lái)偏倚；（6）由于涉及生存數(shù)據(jù)的提取，對(duì)于已經(jīng)明確給出兩組患者HR及其95%置信區(qū)間的文獻(xiàn)，筆者所計(jì)算的LogHR及SE誤差較小，但對(duì)于僅繪制了生存曲線(xiàn)的文獻(xiàn)，筆者使用Engauge Digitizer 11.1軟件和Tierney計(jì)算表格計(jì)算其HR時(shí)，所得結(jié)果或許誤差較大，或許對(duì)OS、DFS的分析有所影響。因此對(duì)于這兩組血管離斷順序的有效性及安全性，仍需要更多高質(zhì)量的RCT研究來(lái)得出更加精確的結(jié)果以便對(duì)臨床應(yīng)用進(jìn)行指導(dǎo)。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，胸腔鏡下肺葉切除術(shù)中優(yōu)先離斷肺靜脈可以有效提高患者的OS與DFS，雖然術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)升高，但可使非小細(xì)胞肺癌患者獲得更高的生存獲益，在臨床工作中值得推薦。由于納入研究較少，對(duì)于遠(yuǎn)期療效仍需要更多大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)及長(zhǎng)期隨訪來(lái)證實(shí)，從而更精確的指導(dǎo)臨床應(yīng)用。